Инсулин

1. Природа гормона: белково-пептидная.

2. Место синтеза: β -клетки поджелудочной железы.

Инсулин состоит из 2-х полипептидных цепей (α-цепь состоит из 21 а.к. и β цепь содержит 30 а.к.). Обе цепи связаны друг с другом дисульфидными мостиками.

обладает гормональной активностью. Предшественником проинсулина является препроинсулин.

Процесс синтеза:

1. На рибосомах шероховатого эндоплазматического ретикулума (ШЭР) синтезируется препроинсулин. Префрагмент направляет молекулу препроинсулина в цистерны ШЭР и там осуществляется частичный протеолиз с образованием проинсулина: β-цепь-С пептид-α-цепь.

2. Между α и β цепями образуются дисульфидные связи. Молекула проинсулина транспортируется в аппарат Гольджи, где начинается протеолиз проинсулина: отщепляется С-пептид и образуется инсулин.

3. Затем, двухцепочечный инсулин соединяется с Zn²⁺ и накапливается в секреторных гранулах вместе с амилином и С-пептидом.

Амилин-это пептид, состоящий из 37 а.к. Он вырабатывается β -клетками поджелудочной железы, упаковывается и секретируется в небольшом количестве в кровь, вместе с инсулином и С-пептидом.

!Содержание инсулина и С-пептида в секреторных гранулах эквимолярно

(т.е. в равном количестве)

Значение амилина: является фактором, при помощи которого осуществляется понижение чувствительности В-клеток к глюкозе.

4.Механизм действия

Инсулин действует на клетку по всем 3-м механизмам:

• Мембранный механизм

• Мембранно-внутриклеточный механизм

• Внутриклеточный механизм

Причем все 3 механизма связаны между собой.

Инсулин выделяется из β -клеток поджелудочной железы и связывается с рецепторами, расположенными на плазматической мембране. Гормон циркулирует в крови около 10 минут, после чего подвергается распаду в печени и почках при помощи фермента инсулиназы (цинкосодержащий фермент, который гидролизует глюкагон и другие пептидные гормоны). Рецепторы к инсулину находятся почти во всех тканях, кроме нервной.

В состоянии покоя рецептор состоит из 2-х отдельных димерных комплексов, состоящих из α и β -субъединиц. Присоединение инсулина к одной из αсубъединиц приводит к объединению двух димеров в единый тетрамерный комплекс. β -субъединицы, этого комплекса, приобретают тирозинкиназную активность и происходит процесс аутофосфорилирования, т.е. βсубъединицы фосфорилирируют друг друга. Фосфорилированная βсубъединица способна присоединять к себе цитоплазматические белкиадаптеры и фосфорилировать их.

Белок Фосфорилированный белок

Субстратами инсулинового рецептора являются различные внутриклеточные белки к числу которых относится IRS-1, RAS-белок, белок-Shс и другие, а также фермент фосфолипаза-С, которая активируется при связывании с инсулиновыми рецепторами. Это является одной из причин повышения внутриклеточного уровня кальция под влиянием инсулина. В зависимости от белка, который подвергается фосфорилированию инсулиновым рецептором, формируются два различных сигнальных пути.

1. путь. Связан с активацией белка-RAS, который сопряжен с регуляцией экспрессии генов и, как следствие, с контролем роста и пролиферации клеток. RAS-белок связан с ГДФ. В результате фосфорилирования, в RAS-белке ГДФ переходит в ГТФ и RAS-белок становится активным. Активный RAS-белок активирует протеинкиназу, которая фосфорилирует митоген-активируемые протеинкиназы (MAPK). В результате, активируются факторы транскрипции и происходит синтез т-РНК, затем усиливается трансляция и происходит синтез внутриклеточных белков. !С этим связанно появление медленных и очень медленных эффектов инсулина!

2. путь. Связан с активацией фермента фосфоинозитол-3-киназы, сопряженной с проницаемостью клеточных мембран для глюкозы и активацией процесса поступления глюкозы в клетку и ее катаболизм.

Этот путь обеспечивает быстрые и очень быстрые эффекты инсулина. Этот сигнальный путь начинается с фосфорилирования белка IRS-1 инсулиновым рецептором. Фосфорилированный IRS-1 активирует фермент фосфоинозитол-3-киназу, путем присоединения к ней. Активированный фермент катализирует реакцию синтеза фосфоинозитол-три-фосфата из мембранного фосфолипида фосфоинозитол-4,5-бифосфата.

^{Фосфоинозитол-3-киназа} -3,4,5-трифосфат Фосфоинозитол-4,5-бифосфат Фосфоинозитол

АТФ АДФ

Фосфоинозитол-три-фосфат присоединяется к мембранно-связанной протеинкиназе, делая ее активной и та, фосфорилирует

внутриклеточные белки, которые находятся в цитоплазме, переводя их в активную форму: GluT-4-переносчик глюкозы, фосфодиэстераза, протеинфосфотазу. В инсулинзависимых тканях фосфорилированные GluT-4 встраиваются в клеточную мембрану и ускоряют поступление глюкозы в клетку, обуславливая очень быстрый эффект инсулина. Активная фосфодиэстераза разрушает ц АМФ, препятствуя фосфорилированию белков и ферментов. Активная протеинфосфатаза дефосфорилирует белки, т.е. активирует ключевые ферменты синтеза гликогена и гликолиза, обуславливая быстрые эффекты инсулина.

МАРК

Активация

факторов

транскрипции

Экспрессия генов Изменение метаболизма

Трансляция