Пути обмена аммиака

Лекция «Пути обмена аммиака. Биосинтез мочевины. Биогенные амины»

Аммиак - токсичное соединение. В норме содержание свободного аммиака в крови представлено следовыми количествами.

10-20 мкг/100 мл или

25-40 мкмоль/л (0,4-0,7 мг/л).

Токсичность аммиака и его резкое воздействие на мозг связано с 3-мя главными факторами:

1.Нейтральные молекулы NH3 в отличие т катионов NH4+ легко приходят через плазматические и митохондриальныемембраны, попадают в клетки (особенно токсичен для нервной ткани)

2.NH3 связывает протоны и т.о. подщелачивает среду.

Диссоц. H20

На изменение pH реагирует в первую очередь ферменты, снижая свою активность в неоптимальных условиях.

3.NH3 в митохондрии взаимодействует с α-КГ, образуя глутаминовую кислоту путем восстановительного аминирования, то есть происходит обратная реакция непрямому окислительному дезаминированию.

E-глутамат ДГ

H20

При [NH3] реакция сдвинута вправо, в сторону образования глутаминовый кислоты.

Врезультате:

1.Происходит отток α-КГ из ЦТК в митохондриях мозга. В следствие происходит угнетение активности ЦТК и значительном снижении скорости окисления глюкозы, главного топлива для клеток мозга. В этих условиях тормозится процесс окислительного фосфорилирования и синтеза АТФ.

2.Угнетается реакция трансаминирования, и как следствие снижается синтез заменяемых аминокислот.

Пути образования NH3 (их всего 6)

1.Основной путь приводящий к образованию NH3 в тканях это непрямое окислительное дезаминирование (т.е. транс дезаминирование).

2.Неокислительное дезаминирование серина, треонина, цистеина и внутри молекулярное гистидина.

H20 H20

серин ПВК

NH3

•1 стадию реакции катализирует фермент серин гидратаза;

•2 стадия протекает спонтанно;

H20 H2S

NH3

Уроканиновая кислота

3. Гидролитическое дезаминирование АМФ (адениловой кислоты) . Этот процесс особенно активен в мышечных тканях

4. Гидролиз глутамина (амид глутаминовой кислоты) Глутамин

ОЕ-глутаминаза

С глутаминовая к-ты(глутамат)

Глутамин используется почками как резерв аммиака, необходимый для нейтрализации кислых продуктов обмена при ацидозе.

5.Обезвреживание биогенных аминов (окислительное дезаминирование аминов)

амин имин альдегид

6.Помимо NH3, образующегося в тканях, значительное количество его образуется кишечными бактериями из пищевого белка. Из толстого кишечника NH3 поступает в кровь воротной венозной системы (для этой крови характерно повышение содержания NH3).

В норме печень быстро извлекает NH3 из крови воротной вены, так, что кровь, выходящая из печени, практически не содержит NH3.

Общий круг

кровообращения

Аммиачное

отравление

Клинический аспект:

При тяжелых (поражениях) нарушениях функции печени, а также при развитии коллатеральных (обходных) путей между воротной веной и общей системой кровообращения (при циррозе печени), кровь из воротной системы может миновать печень.

Следствие: ↑ [свод NH3] в крови, в мозге, развивается аммиачное отравление.

Пути транспорта и обезвреживания NH3

1.Основной транспортной формой NH3 является глутамин. Глутамин синтезируется во всех тканях организма и легко транспортируется через клеточные мембраны путем облегченной диффузии.

! (Для глутамата возможен только активный транспорт (точнее вторичный активный транспорт) из тканей в кровь).

Глутамин синтезируется из глутамата и NH3 ферментом глутаминсинтетазой с затратой 1 молекулы АТФ в присутствии Mg2+(это кофактор) в митохондриях.

НАДФН2 Иминоглутарат

H2O

NH3

α-КГ

Основные ткани поставщики глутамина:

•Мышцы

•Мозг

Основные ткани потребляющие глутамин: Кишечник Почки Печень

В клетках кишечника глутамин под действием Е-глутаминазы путем гидролиза превращается в глутамат.

H2O NH3

Глутамин Глутамат

Аланин

α-КГ

Образовавшийся глутамат подвергается в реакции трансаминирования с ПВК с образованием аланина и α-КГ.

Большое количество аланина из кишечника поступает в кровь и поглощается печенью. Около 5% образовавшегося NH3 удаляется из кишечника с фекалиями.

Вклетках печени глутамин под действием фермента-глутаминазы превращается в глутамат (как в почках), а освободивший NH3 идет на синтез мочевины.

Вклетках почек глутамин превращается в глутамат (аналогично как в кишечнике и в печени), а освободившийся аммиак используется на образование аммонийных солей.

Еще одной реакцией обезвреживания аммиака в тканях можно считать синтез аспарагина под действием Е-аспарагин синтетазы т.е. амидирование аспартата.

NH3

Аспартат аспарагин

Однако, такой путь обезвреживания NH3 используется редко т.к. он требует больших энергетических затрат, чем синтез глутамина.

! Энергетические затраты требуют две макроэргические связи.

2.Восстановительное аминирование α-КГ

Вмозге и некоторых других органах может протекать этот процесс.

Однако этот путь протекает слабо, т.к. фермент глутамат дегидрогеназа катализирует преимущественно реакцию дезаминирования глутамата (т.е. обратную реакцию)

3. Функционирование глюкозо-аланинового цикла (ГАЦ)

Из мышц и кишечника избыток NH3 выводится преимущественно в виде аланина, поскольку активность Е-глутамат ДГ в этих тканях невелика и непрямое окислительное дезаминирование малоэффективно. Поэтому образовавшийся в мышцах аланин поступает в печень и включается в ГАЦ.

ГАЦ выполняет следующие функции:

o Обезвреживание NH3 в мышцах.

o Транспортирует NH3 в форме аланина в печень. o Обеспечивает глюкозой мышцы.

NH3 в мышцах освобождается главным образом при дезаминировании аминокислот, а также при гидролитическом дезаминировании АМФ.

Затем NН3 превращается в NН2 - группу глутаминовой кислоты в результате восстановительного амминирования α-КГ, а далее переходит на ПВК с образованием аланина, который транспортируется по крови в печень.

В печени аланин отдает NН3, вновь образуется ПВК, из нее синтезируется глюкоза, которая возвращается в мышцы, расщепляется до ПВК и все повторяется.

4.Образование аммонийных солей.

NH3 удаляется из организма в виде аммонийных солей.

Образование NH3 в почечных канальцах поддерживает кислотноосновное равновесие и является Na-сберегающим механизмом.

В просвете почечного канальца NH3 переходит в NH4 + и нейтрализует анион кислот, образуя аммонийные соли.

В отсутствии ионов NH4 +, с анионами кислот выводились бы ионы Na+ , что нарушало бы осмотическое равновесие в организме.

3АТФ

70%

5.Синтез мочевины в печени или орнитиновый цикл

Аминный азот выводится из организма человека в виде мочевины, которая синтезируется в орнитиновомцикле, открытомГансом Кребсом1932 г (за 5 лет до открытия ЦТК).

Молекула мочевина имеет 2 NH2 группы

O из H2O

NH2-C- NH2

1-ый источник NH2 гр – аммиак

2-ый источник NH2 – аспартат . Углеродный атом происходит из CO2

О– из H20 (в последней реакции).

Входе синтеза потребления 3 мол АТФ и участвует 5 ферментов.

Вцикле 4 субстрата, которые не теряются и не накапливаются

(орнитин, цитруллин, аргининосукцинат, аргинин) Цикл поглощает: NH3 , CO2 , аспарат и АТФ.

Из цикла выходят: мочевина и фумарат, который связывает между собой орнитиновый цикл и ЦТК. Их вместе называют бициклом Кребса или цикл Кребса-Гензелейта.

Суммарная реакция:

CO2 + NH4+ + 3 АТФ+ аспартат + 2 H2O

Мочевина + фумарат + 2АДФ+2Фн + АМФ+ Ф -Фн

пирофосфат

Из 1 реакции

из 4 реакции