Биохимия нервной ткани

миелинизации указывает на функциональную зрелость той или ионной системы мозга.

Нейрон

аксон

перехват Ранвье

миелиновая

оболочка

Наружный белок

Роль простагландинов

В нервной ткани обнаружены практически все виды простагландинов. Синтез ПГ тесно связан с хемовозбудимыми мембранами нервных клеток. ПГ выделяются из постсинаптических мембран нервных клеток при их синаптической стимуляции, изменяя секрецию медиаторов из пресинаптических окончаний. Например, ПГЕ2 тормозят секрецию норадреналина и дофамина. ПГF2 усиливает их секрецию.

Таким образом, ПГ и ингибиторы их синтеза влияют на разрядную активность нервных клеток. ПГ в нервных клетках взаимодействуют с циклическими пуриновыми нуклеотидами. ПГЕ – с цАМФ, ПГF – с цГМФ.

ПГ изменяют энергетический метаболизм нервных клеток. Обязательным условием действия ПГ и циклических нуклеотидов является наличие ионов Са2+. Связывание Са2+ осуществляется специальными белками (белок S-100, тропонин и др).

11

НЕЙРОМЕДИАТОРЫ.

Медиаторы – химические вещества, являющиеся передатчиками нервных импульсов. Доказано, что одна нервная клетка может синтезировать только один тип медиаторного вещества (принцип Дейла).

Критерии принадлежности к нейромедиаторам:

1)синтез в нейроне и содержание в пресинаптических окончаниях;

2)высвобождение в синаптическую щель в ответ на нервный импульс;

3)действие на специализированные рецепторные участки постсинаптической клетки, вызывая изменение мембранного потенциала и/или метаболизма клетки.

Характеристика медиаторов

1.Ацетилхолин является преимущественно возбуждающим нейромедиатором, реже – тормозным (в синапсах блуждающего нерва на волокнах миокарда).

2.Катехоламины: норадреналин – тормозной медиатор в коре больших полушарий; дофамин (синтезируется в среднем мозге) – нейромедиатор клеток сетчатки, а также медиатор ингибирующего типа нейронов ствола мозга.

3.Аминокислоты: ГАМК – тормозной медиатор ЦНС. Используется в клинике для лечения заболеваний, связанных с резким возбуждением коры головного мозга (при эпилепсии). Снижение уровня ГАМК приводит к судорогам. Глутаминовая кислота – основной возбуждающий медиатор мозга. Аспарагиновая кислота – возбуждающий медиатор спинномозговых рефлексов. Глицин – тормозной медиатор. Таурин – тормозной медиатор головного и спинного мозга.

4.Пурины: аденозин – седативный противосудорожный, гипотензивный медиатор. Ингибитором аденозина является психостимулятор кофеин. Аденозин оказывает тормозное модулирующее действие на ряд возбуждающих синапсов.

5.Пептидные медиаторы: вещество Р – Са2+-завсисимое, вызывает мощное возбуждение сенсорных нейронов второго порядка. Нейропептид Y – тормозной медиатор. Вазоактивный интестинальный пептид (ВИП) – расслабляет гладкую мускулатуру кровеносных сосудов, дыхательных путей, кишечника. Соматостатин – вызывает тормозной эффект.

НЕЙРОМОДУЛЯТОРЫ

Нейромодуляторы – вещества, не обладающие самостоятельным физиологическим действием, а модифицирующие эффект нейромедиаторов. Они не всегда имеют синаптическое и даже нейрональное происхождение. Могут высвобождаться, например, из глии. Действие нейромодуляторов не

12

сопряжено по времени с эффектом нейромедиатора и не обязательно инициируется нервными импульсами. Мишенью нейромодуляторов может быть не только постсинаптическая мембрана и мембранные рецепторы; нейромодуляторы действуют на разные участки нейрона, причѐм их действие может быть и внутриклеточным. Различают два вида нейромодуляции – пресинаптическая и постсинаптическая.

К пресинаптическим модуляторам относятся: глутаминовая кислота, серотонин, дофамин, ГАМК, гистамин, адреналин, мускарин, холин.

Различают пресинаптическое торможение и пресинаптическое возбуждение. Пресинаптические рецепторы сопряжены с системой аденилатциклазы.

Постсинаптическая модуляция может иметь характер ауторегуляции (положительной или отрицательной), когда изменяется активность рецепторов за счѐт их модификации или их количества, а также вследствие изменений сопряженных с рецепторами систем внутриклеточных и внутримембранных посредников.

Сопутствующие медиаторы

Сопутствующие медиаторы – это синаптические посредники, которые характеризуются совместной локализацией и совместным высвобождением.

Под совместной локализацией понимают синтез и депонирование медиаторов в одном и том же нейроне, их присутствие в одних и тех же пресинаптических окончаниях, но чаще в разных синаптических пузырьках. Например, низкомолекулярные медиаторы депонируются в мелких пузырьках, а пептидные медиаторы – в крупных. Различие в системах депонирования обусловлено различиями их мест синтеза:

Классические нейромедиаторы синтезируются в цитоплазме пресинаптических окончаний и затем поступают в синаптические пузырьки, а пептидные медиаторы синтезируются в аппарате Гольджи, то есть в соме нейрона и доставляются в нервные окончания уже упакованными в пузырьки.

Под совместным высвобождением понимают экзоцитоз двух (или более)

медиаторов в результате одного и того же процесса активации пресинаптического окончания. Ещѐ один признак сопутствующих медиаторов состоит в том, что они вызывают функциональные изменения в одной и той же клеткемишени. Существуют разнообразные виды сочетаний представителей медиаторных групп:

1)несколько классических медиаторов, например, АХ + серотонин;

2)классические медиаторы + нейропептиды (нейропептид Y + норадреналин);

3)несколько нейропептидов (соматоститин + нейропептид Y); 4) пурины + нейромедиаторы (АХ + АТФ).

13

НЕЙРОПЕПТИДЫ

Нейропептиды (НП) – это малые и средние по размеру пептиды, содержащие от 2 до 50-60 аминокислотных остатков. Более крупные пептиды, содержащие свыше 100 аминокислотных остатков, относятся к группе регуляторных белков.

НП образуются путѐм протеолиза больших пептидов-предшествен-ников в нейронах и сосредотачиваются в везикулах нервных окончаний. Функция НП

– межклеточная передача информации. НП, как правило, сосуществуют и совместно функционируют с мономолекулярными нейромедиаторами.

Механизм действия НП реализуется через систему рецепторов:

1)содержащих G-белки (с образованием цАМФ и цГМФ);

2)осуществляющих гидролиз фосфоинозитидов с образованием

диацилглицерола и инозитолфосфатов с последующей мобилизацией ионов Са2+.

Срок полураспада нейромедиаторов в жидкостях организма варьирует от минут (для олигопептидов) до часов (для пептидов среднего размера). Существует иерархическая система, в которой одни нейропептиды индуцируют или подавляют выход других нейропептидов. При этом сами нейропептиды – индукторы обладают способностью непосредственно вызывать ряд биохимических и физиологических эффектов.

Место синтеза НП – мозг и периферическая нервная система, эндокринные железы, кардиомиоциты, клетки ЖКТ и иммунная система. Причѐм, НП, синтезируемые не нервными клетками способны прямо влиять на деятельность периферической и центральной нервной системы.

НП могут выполнять функции нейромедиаторов, передающих сигнал в пределах синапса, а также функции гормонов и нейромодуляторов (облегчают или тормозят передачу импульса).

Биохимические особенности НП, отличающие их от нейромедиаторов

1.Большая продолжительность существования НП в жидких средах организма, в особенности НП среднего и большого размера с числом аминокислотных остатков, превышающим 14-20. Это обуславливает длительность внутрисинаптической модуляции и возможность дистантного действия на отдаленные синаптические системы.

2.Наличие определенной, нередко высокой и специфической активности у продуктов неполного протеиолиза НП. Протеолиз НП является часто не простым актом уничтожения регулятора, а реакцией образования нового биоактивного соединения. Например:

14

частичный протеолиз β-эндорфин α-эндорфин + γ-эндорфин

частичный протеолиз окситоцин меланостатин

частичный протеолиз каллидин

брадикинин

3.Число различных НП, намного превосходит (в 10-30 и более раз) численность нейромедиаторов. Это создает количественные и качественные возможности "сотрудничества" разнообразных НП и нейромедиаторов в пределах одного нейрона, одной терминали.

КЛАССИФИКАЦИЯ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ НП

Современная классификация НП основана на сочетании трех принципов: функционального, структурного и топологического (по месту синтеза).

НП первого семейства – либерины и статины гипоталямуса. Их общая функция – регуляция выхода гормонов гипофиза. Либерины

Тиреолиберин – мощный стимулятор эмоционального поведения, двигательной активности и дыхательного центра.

Кортиколиберин – индуктор выхода АКТГ, подавляет половое поведение и потребление пищи, антидепрессант, стимулятор эмоционального поведения.

Люлиберин – усиливает половое поведение и секрецию гонадотропина и лютропина.

Соматолиберин – действует на аденогипофиз, усиливает выход гормона роста, индуцирует секрецию соматотропина.

Статины

Соматостатин – подавляет выход гормона роста, моторику и секрецию ЖКТ, рост опухолевых клеток.

Используется для лечения тяжелых форм язвенной болезни и некоторых форм рака (например, рака предстательной железы).

Меланостатин – активирует эмоциональное поведение и двигательную активность, антидепрессант, ингибитор секреции меланотропина (синтезируется в гипофизе), он стимулирует внимание и запоминание, является активатором эмоционального поведения.

НП второго семейства – представлены опиоидными пептидами. К ним относят эндорфины и энкефалины.

15

Энкефалины – опиатные эндогенные пентапептиды. К ним относят метэнкефалин и лейэнкефалин.

Метэнкефалин оказывает мощную обезболивающую функцию и обладает слабыми свойствами антагониста морфина (непептидный опиат).

Лейэнкефалин снижает эмоциональное поведение, индуцирует "чувство удовлетворения и вознаграждения", то есть функции внутренних факторов подкрепления, вызывает аналгезию.

Эндорфины – опиатные эндогенные гепта- и октапептиды. К ним относят: α, β, γ-эндорфины, α-неоэндорфин, динорфин А.

А–эндорфин – является стимулятором эмоционального поведения и двигательной активности.

В-эндорфин – самый активный. Вызывает аналгезию, положительное подкрепление, ретроградную амнезию, снижает температуру тела, стимулирует реакции иммунитета (стимулятор клеток-киллеров).

Γ-эндорфин вызывает частичную аналгезию, повышает температуру тела. Α-неоэндорфин – аналгетик, снижает исследовательскую активность. Донорфин А – оказывает седативное действие.

Представитель третьего семейства – адренокортикотропный гормон (АКТГ, кортикотропин). Это – гипофизарный гормон, индуцирущий выделение кортикостероидов из надпочечника. Синтезируется в аркуатных ядрах головного мозге, влияя на уровень внимания к внешним сигналам, запоминание, обучаемость.

Четвѐртое семейство включает вазопрессин и окситоцин. Синтез происходит в гипоталямусе и ряде других отделов головного мозга.

Вазопрессин – гормон – ингибитор диуреза (АДГ), стимулятор эмоционального состояния и избирательного внимания, вазопрессор.

Окситоцин – гормон – стимулятор сокращения матки при родовой деятельности, ингибитор эмоционального состояния и избирательного внимания, формирует долговременную память, является стимулятором лактации.

Пятое семейство – панкреатические пептиды. К ним относятся нейропептид Y. Он синтезируется в органах ЖКТ и в головном мозге. Он вызывает сужение сосудов головного мозга и на периферии, стимулирует поиск пищи, усиливает действие адреналина, умеренный анксиолитик.

Шестое семейство представлено вазоактивным интестинальным пептидом (ВИП) и пептидом δ-сна (ПДС).

ВИП синтезируется в органах ЖКТ и головном мозге. Содержится в высоких концентрациях в коре головного мозга т бронхов. Участвует в формировании полового поведения и функции органов репродукции, участвует в регуляции

16

сна, стимулятор многих регуляторных пептидов (увеличивает сродство ацетилхолиновых рецепторов к ацетилхолину).

ПДС синтезируется в головном мозге. Он усиливает процессы, лежащие в основе сна, индуцирует δ-волновую активность мозга, характерную для ортодоксальной фазы сна. Способен облегчать стрессовые состояния.

Кседьмому семейству относят холнцистокинин-8 и холецистокинин-4 (8

и4 аминокислотных остатка соответственно), а также гастрин-14, -17 и -34. Синтезируется в органах ЖКТ и головного мозга. В коре головного мозга находится в высоких концентрациях.

Холецистокинин-8 – мощный ингибитор пищедобывательного поведения, умеренный нейролептик, стимулятор моторики и секреции некоторых органов ЖТК (особенно желчного пузыря).

Холецистокинин-4 – внутренний фактор, индуцирующий состояние тревожности и страха.

Гастрин-17 – синтезируется обкладочными клетками желудка и головным мозгом. Стимулирует образование НСl. Гастрины-14 и -34 выполняют ту же функцию, но менее активны.

Представителем восьмого семейства является вещество Р, нейрокинин А, кассинин.

Вещество Р является медиатором и модулятором сенссорных импульсов, гипотензивный и противострессорный фактор, индуктор нейрогенного воспаления.

Представителем девятого семейства является мотилин. Мотилин является стимулятором перестальтики желудка и двенадцатиперстной кишки.

К десятому семейству относится нейротензин. Нейротензин сходен с опиоидными НП по обезболивающей активности, но реализует этот эффект не через опиоидные рецепторы. Характерным является сочетание у нейротензина аналгетической активности с гипотермическим и гипотензивным действием.

Представителем одиннадцатого семейства является бомбезин. Бомбезин

– мощный гопотермический фактор, не обладает гипотензивным действием, активатор моторики и секреции ЖКТ, умеренный ингибитор пищевого поведения. Возможно, играет роль при зимней спячке у животных.

К двенадцатому семейству НП относят брадикинин и каллидин, которые являются представителями ККС, играющую роль в организации адаптивных реакций организма и сердечно-сосудистой системы.

Брадикинин (9 аминокислот) – местный вазодилятатор, повышает проницаемость сосудистой стенки, местный модулятор боли. Его синтез не связан с нервными клетками, хотя он содержится в головном мозге. Местом его синтеза является печень.

17

Каллидин (другое название – лизил-брадикинин) содержит 10 аминокислотных остатка. Из каллидина под действием аминопептидазы плазмы образуется брадикинин.

Е – аминопептидаза

аминокислота

Представителем тринадцатого семейства НП является ангиотензин-II. Его синтез не связан с нервными клетками, хотя ряд эффектов реализуется им посредством влияния на симпатическую передачу (например, ангиотезин II – на адренергические синапсы). Ангиотензин II – мощный вазоконстриктор, способен вызывать жажду при центральном введении, вызывает гипертензию.

К четырнадцатому семейству НП относят ко-кальцигенин. Он вызывает длительное расширение артериол, усиление кровотока (особенно с веществом Р), диапедез из сосудов форменных элементов крови. Вместе с ВИП кокальцигенин является мощным вазодилятатором периферических и мозговых сосудов (артериол). Ко-кальцигенин – модулятор болевых импульсов.

Представителем пятнадцатого семейства НП являются атриопептиды. Атриопептиды синтезируют кардиомиоциты предсердия и головной мозг. Представителем атриопептидов является атриопептид-28 (он же предсердный натрийуретический фактор – ПНФ). Его биологическое действие включает:

1)ингибирование выделения ренина;

2)ингибирование секреции альдостерона; 3) ингибирование секреции АДГ в гипофизе; 4) релаксацию сосудов.

Он является мощным диуретиком (особенно Nа-уретик).

Кшестнадцатому семейству НП относят эндозепины. Представителем эндозепинов является эндозепин-6. Эндозепин-6 является негативным регулятором рецепторов ГАМК. Если сама ГАМК является тормозным медиатором, то эндозепин-6 вызывает тревожность и проконфликтное поведение.

Ксемнадцатому семейству относится галанин. Галанин индуцирует секрецию гормона роста, пролактина и глюкагона, подавляет выход ацетилхолина и соматостатина, стимулирует пищедобывательное поведение, усиливает сократимость гладкой мускулатуры кишечника и урогенитального тракта.

Восемнадцатое семейство представлено эндозепинами. К эндозепинам относят эндотелин-I (21 аминокислотных остатка) и две его изоформы – эндотелин-2 (ЕТ-2) и эндотелин-3 (ЕТ-3), отличающиеся друг от друга некоторыми вариациями в аминокислотной последовательности.

18

Эндотелины синтезируются в эндотелии сосудов, лѐгких, сердца, почек, мозга, плаценты, поджелудочной железы и надпочечниках. Эндозепины являются индукторами тревожности и страха. Эндотелин-1 обладает низкой активностью в отношении небольших олигопептидов (лей-энкефалин), однако эффективно расщепляет нейротензин, вещество Р, брадикинин и β-цепь инсулина. Эндотелины являются регуляторами просвета коронарных сосудов. Идентифицированы несколько подтипов рецепторов, специфически связывающих эндотелины – ЕТА, ЕТВ-1, ЕТВ-2.

ЕТА-рецепторы локализованы в гладкой мускулатуре сосудистых клеток и акцептируют на себе ЕТ-1 и ЕТ-2. ЕТВ-1-рецпторы обнаружены в эндотелиальных клетках сосудов и участвуют в эндотелий зависимой вазодилятации. Эти рецепторы тропны к ЕТ-1, ЕТ-2, ЕТ-3. ЕТ-2-рецепторы – имеются на гладкой мускулатуре сосудистых клеток, тропны к ЕТ-1, ЕТ-2, ЕТ- 3. Эти рецепторы опосредуют вазоконстрикторный эффект.

ЕТА-рецепторы – присутствуют в гладких мышцах коронарных артерий и кардиомиоцитах. ЕТВ-1- и 2-рецепторы определяются в дистальной части коронарных сосудов.

Эндотелины оказывают вазоконстрикторное действие. Вначале происходит кратковременная сосудистая релаксация, обусловленная взаимодействием с ЕТ-В-рецепторами, с последующей длительной вазоконстрикцией, связанной с ЕТА-рецепторами.

Эффекты эндотелинов сопряжены с высвобождением из эндотелия вазорелаксантов – NO•, простациклина и предсердного натрийуретического пептида. ЕТ-1, действуя на ЕТА-рецепторы тормозит синтез NO• в сосудах, стимулированных β1-интерлейкином.

Обращает на себя внимание, что очень высокие концентрации ЕТ-1 вызывают гипертензию и брадикардию. Очень низкие концентрации ЕТ-1 вызывают гипотензивный эффект и брадикардию. Малые дозы ЕТ-1 вызывают тахикардию без изменения АД.

Эндотелины влияют на систему крови. Тромбин стимулирует синтез и секрецию ЕТ-1. ЕТ-1 и ЕТ-3 тормозят синтез тканевого активатора плазминогена и повышают активность ингибитора активатора плазминогена.

Клинический аспект.

Стимулятор синтеза нейропептидов, участвующих в формировании памяти, является пирацетам. Молекула пирацетама химически родственна ГАМК, но, в то же время, близка по конформации к некоторым пептидам, участвующим в стимуляции запоминания и сходна по структуре с активными фрагментами вазопрессина.

19

Стимулятором памяти является оротовая кислота, действие которой направлено на синтез уридинмонофосфата и, следовательно, на образование РНК.

20