Биохимия нервной ткани

Биохимия нервной ткани.

1.Особенности метаболизма углевод в нервной ткани.

2.Особенности энергетического обмена в нервной ткани.

3.Особенности метаболизма аминокислот и белков в нервной ткани.

4.Особенности строения миелина.

5.Неромедиаторы.

6.Нейромодуляторы.

7.Нейропептиды.

Основные звенья процесса обмена веществ и энергии в нервных клетках и нервной ткани аналогичны таковым в клетках других систем. Однако, для нервной ткани присущи и специфические особенности в зависимости от типа нервной клетки (глия и нейрон).

I. Особенности метаболизма углеводов в нервной ткани:

Особенностью клеток нервной системы является незначительный запас гликогена. Синтез и распад гликогена идет малоактивно, из-за низкой активности ферментов его обмена. Его запасов хватает на 5-7 минут работы головного мозга. В экстремальных ситуациях при остром нарушении поступления глюкозы, гликоген приобретает значение как энергетический субстрат.

Глюкоза – основной субстрат для получения энергии в клетках нервной системы. Полная зависимость клеток головного мозга от постоянного притока глюкозы из крови, объясняется тем, что собственные запасы данного углевода в мозговой ткани чрезвычайно малы, по сравнению с высокой интенсивностью окисления. Глюкоза попадает в клетки нервной ткани через мембрану только при участии белков транспортѐров GLUT-1 и GLUT-3(вид транспортаоблегченная диффузия (унипорт)), легко преодолевая ГЭБ, по градиенту концентрации.

85-90% глюкозы потребляемой мозгом полностью окисляется до СО2 и Н2О. 5% расходуется в реакциях гликолиза с образованием молочной кислоты и лишь 5-7% используется в других реакциях биосинтеза. Головной мозг обладает ограниченной способностью компенсировать уменьшенное поступление глюкозы за счет других метаболитов. Причиной этого является низкая проницаемость ГЭБ в мозге для других субстратов окисления, например, аминокислот.

Основной метаболический путь в головном мозге, дающий энергию – аэробный гликолиз. И если в течение 5 минут в мозг не поступает достаточное количество О2, в нѐм наступают необратимые изменения. Использование глюкозы зависит от активности гексокиназы. Из 4-х изоформ гексокиназы, имеющихся в организме, в головном мозге встречаются две (I и II). Причем на первую приходится – 90% активности, а на вторую – 10%. Головной мозг – инсулиннезависимая ткань. Однако концентрация гексокиназы и соответственно ее активность напрямую зависит от действия инсулина на нервные клетки. Инсулин стимулирует синтез гексокиназы. Поэтому головной мозг испытывает в определенной степени недостаток глюкозы при сахарном диабете. Особенностью клеток головного мозга является то, что в глиальных клетках активно работает ЛДГ5. Реакция, которую катализирует этот фермент (ПВК↔лактат) сдвинута в сторону молочной кислоты. Фермент находится в цитозоле. В нейронах активна ЛДГ1, но реакция сдвинута в сторону образования ПВК. Фермент находится в митохондриях. В головном мозге активно протекает ПФ-путь. Он генерирует НАДФН2, необходимый для обеспечения активного синтеза липидов.

II.Особенности энергетического обмена нервной ткани:

Головной мозг, составляющий около 2% от массы тела, потребляет до 2025% от всего поступающего в организм О2. 3% от этого количества потребляет периферическая нервная система. Ткань мозга отличает высокая интенсивность энергетического метаболизма. Это объясняется в основном необходимостью обеспечения непрерывной работы систем активного транспорта.

Активность фермента Мg2+-зависимой-К+, Nа+-АТФазы в головном мозге значительно выше, чем в других тканях. Ещѐ одной причиной высокой потребности нервных клеток в энергии является необходимость постоянного синтеза медиаторов нервных импульсов. Этот синтез должен быть достаточно интенсивным, чтобы пополнять запасы медиаторов, расходуемых в ходе их использования для передачи нервного импульса.

67% расходуемого кислорода приходится на нейроны. 30% - на глиальные клетки. В условиях голодания субстратом для получения энергии могут явиться кетоновые тела (ацетон, ацетоацетат, β-гидроксибутират).

2

Свободные жирные кислоты и ряд аминокислот так же могут стать источником энергии. Однако эти пути играют весьма скромную роль.

В головном мозге в больших количествах синтезируются и сразу расходуются такие макроэргические соединения, как АТФ и креатин-фосфат. В то время как трифосфаты гуанина, цитозина, уридина составляют менее 10% от суммы макроэргов.

III. Особенности метаболизма аминокислот и белков в нервной ткани:

1. Обмен аминокислот между тканью мозга и кровью происходит очень интенсивно.

2. Ткань мозга накапливает аминокислоты в небольшом количестве.

3. В отличие от других клеток организма аминокислоты в клетках мозга транспортируются двумя различными системами:

1) для нейтральных аминокислот; 2) для кислых и оснόвных аминокислот.

Незаменимые аминокислоты поступают в нервные клетки путѐм активного транспорта (γ-глутаминовый цикл. см. 1 курс – активное всасывание аминокислот; аналогично всасыванию аминокислот в ЖКТ.

4.Из 100% аминокислот, поступивших в ткань головного мозга, 75% представлены аспарагиновой и глутаминовой.

5.В относительно бόльших концентрациях в мозге содержатся такие вещества как цистатион и таурин.

6.Аминокислоты с ароматическим кольцом в радикале имеют особое значение как предшественники катехоламинов и серотонина.

Преобладающая аминокислота – глутамат (глутаминовая кислота) - занимает центральное положение в обмене аминокислот. Глутамат образуется из α-КГ двумя путями.

1.Восстановительным аминированием из NH3, фермент – глутамат-ДГ, кофермент НАДН+Н+.

2.Трансаминированием, фермент – аспартатаминотрасфераза, кофактор – пиридоксаль-фосфат – производное витамина В6.

Глутамат используется для:

1)биосинтеза белка;

2)для образования глутатиона, глутамина, ГАМК.

Убыль α-КГ восполняется за счѐт превращения аспарагиновой кислоты в ОАА – метаболит ЦТК. Глутаминовая кислота под действием фермента глутаматдекарбоксилазы в присутствии витамина В6 превращается в ГАМК. На образование ГАМК используется 20% глутамата. ГАМК – тормозной медиатор нервной системы. Инактивируется ГАМК путѐм дезаминирования с

3

образованием полуальдегида янтарной кислоты, который превращается в янтарную кислоту, а она включается в ЦТК. Фермент – ДГ, кофермент – НАД+.

Аспарагиновая кислота и Ацетил-SКоА образуют N-ацетиласпартат (только в нервной ткани).

N-ацетиласпартат выполняет следующие функции:

1)источник ацильных групп в нервной ткани, которые используются для синтеза ацетилхолина или синтеза жирных кислот;

2)поддержание устойчивого заряда (отрицательного) цитоплазмы нервных клеток.

Вобратимой реакции образования α-КГ из глутамата, освободившаяся аминогруппа затрачивается на амидирование аспартата в аспарагин (фермент – аспарагинсинтетаза, с затратой 1 молекулы АТФ).

ε- аспарагинсинтетаза

Аспарагин является в свою очередь донором аминогрупп для синтеза пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов.

ОБРАЗОВАНИЕ И ОБЕЗВРЕЖИВАНИЕ NH3 В НЕРВНОЙ ТКАНИ.

Основные источники NH3 в мозге:

1)дезаминирование аминокислот;

2)дезаминирование пуриновых нуклеотидов при участии аденилатдезаминазы;

3)обезвреживание биогенных аминов (Е – моноаминооксидаза, кофермент – ФАД).

Вфизиологических концентрациях ионы аммония стимулируют поглощение

кислорода, дыхание и аэробное образование лактата, ингибируют анаэробный гликолиз. NH+4 активирует ФФК-I и предохраняет гексокиназу от действия

4

ингибиторов, а также ингибируют глутаматдекарбоксилазу (катализирует образование ГАМК), косвенным образом усиливая возбуждение.

Ионы NH+4 ингибируют транспорт аминокислот внутрь клетки (гистидина). Под действием NH+4 освобождается ацетилхолин, однако ингибируется его синтез, но при увеличении концентрации NH3 оказывает негативное действие на клетки нервной системы, например, при увеличении концентрации NH+4 дыхание и окислительные процессы в митохондриях ингибируются.

Освободившийся NН3 идѐт на синтез глутамина (из L-глутамата путѐм восстановительного аминирования, Е – глутаминсинтетаза с затратой 1 молекулы АТФ). Глутамин попадает из мозга с током крови в почки и печень. Небольшая часть L-глутамата идѐт на синтез глутатиона (рис. 1).

Цикл глутаминовой и аспарагиновой кислоты и обезвреживание NH3

5

Схема процеса:

порфиринов, креатина, этаноламина, холина и глутитиона. Глицин функционирует в качестве тормозного медиатора, преимущественно в спинном мозге.

Цистатион – является продуктом конденсации гомоцистеина (синтезируется из метионина и АТФ) и серина, при участии Е – цистатионсинтетаза. Цистатион является промежуточным продуктом в метаболизме таких серосодержащих аминокислот, как метионин, цистеин и таурин. Содержание цистатиона выше в белом веществе, чем в сером веществе

метионин

таурин

7

Дефект синтеза фермента цистатионсинтетазы ведѐт к болезни – гомоцистинурии. Характеристикой болезни является фиброз и утончение кровеносных сосудов. У детей развиваются эпизодические припадки, тяжелое физическое и умственное отставание.

Таурин образуется посредством окисления цистеина. Он подавляет нейрональную возбудимость, вызывая гиперполяризацию. Инактивация таурина в мозговых синапсах осуществляется с помощью обратного захвата. Таурин подавляет захват и освобождение Са2+ синаптосомами мозга.

Таурин является слабым β-адренергическим агонистом. Он активирует К+-стимулированное высвобождение норадреналина рядом клеток коры мозга. Повышает синтез дофамина и норадреналина. Влияет на двигательную активность и регуляцию температуры. Таурин оказывает антиконвульсивное действие при эпилепсии, блокирует агрессивные реакции.

Клинически тауриновый дефицит может выражаться в эпилептических припадках, наследственной атаксии. Содержание таурина сложно корригировать, так как он плохо проникает через ГЭБ.

Белки нейронов очень гетерогенны. Геном нервных клеток непосредственно участвует в обеспечении еѐ специфической деятельности и нервной системы в целом. В клетках нервной ткани транскрибируется более 10% уникальных последовательностей ДНК-генома, тогда как в любых других тканях всего 2-3%. Только в ткани мозга наблюдается постоянное увеличение транскрипции ДНК и еѐ синтеза в нервных клетках, как при обучении, так и нахождении организма в условиях информационно-обогащѐнной среды. Белки нервной ткани бывают специфические и неспецифические.

Неспецифичсекие белки нервной ткани.

I.Нейроальбумины.

II.Нейроглобулины.

III.Катионные (оснόвные, или гистоновые и негистоновые белки) или транспортные белки.

Функции белков нервной ткани:

1)участвуют в процессах транспорта ионов, метаболитов через мембраны;

2)являются компонентами регуляторных механизмов транскрипции.

IV. Склеропротеиды – структурно-опорные белки. У них низкая метаболическая активность. Устойчивы к действию ферментов.

V.Гликопротеиды. Их углеводным компонентом может быть N- ацетилнейраминовая кислота (сиаловые кислоты – еѐ производные) или Nацетилгалактозамин. Гликопротеиды являются участниками межклеточных контактов, обеспечивая взаимное узнавание и адгезию

8

определенных нейронов, участвуют в синаптической передаче, рецепторных реакциях, формировании и хранении памяти. Входят в состав синаптических мембран.

Специфические белки нервной ткани

Являются индикаторами состояния нервной ткани. Обнаружение их в спинномозговой жидкости или сыворотки крови может рассматриваться в

качестве маркера повреждения нервной ткани.

Кспецифическим белкам относятся:

1)нейрофизины – локализованы в гипоталамусе и задней доле гипофиза, находятся в прочном комплексе с окситоцином и вазопрессином, осуществляют транспорт и защиту этих гормонов от разрушения;

2)эпендемины – синтезируются в условиях адаптации организма, участвуют в механизмах формирования долговременной памяти;

3)нейротрофины – факторы, стимулирующие дифференциацию нейронов, индуцирующие рост дендритов и аксонов в направлении клеток-мишений; 4)

белки миелина.

Последние можно разделить на 3 группы:

1)гликопротеидсодержащие протеолипиды с Mr =2,5 × 104;

2)оснόвные белки, называемые энцефалитогенными с Mr =1,8 × 104;

3)белок Вольфграмма – пара белков с Mr 5,4 и 6,2 × 104 соответственно. Эти белки появляются в крови при развитии демиелинизирующих процессов.

5)Белки глии:

1)белок S-100. Это – неспецифический белок. Обладает высоким сродством

кСа2+, регулируя его концентрацию и транспорт и участвуя в формировании памяти;

2)α2-гликопротеид – локализован только в астроцитах;

3)глиальный фибриллярный кислый белок, встречается только ЦНС, в ПНС не обнаружен, в белом веществе его больше, чем в сером.

9

ОБМЕН ЛИПИДОВ В НЕРВНОЙ ТКАНИ

1.Для нервной ткани характерно особенно высокое содержание липидов – до 50% от сухой массы ткани.

2.В сером веществе 70% от суммарного содержания липидов приходится на долю ФЛ. В белом – 40-45%.

3.В мозговой ткани содержится 25% холестерина от суммарного содержания всех липидов (около 9 г).

4.Ткань мозга и нервов содержит очень мало ТАГ и ЭХС.

5.В нервной ткани интенсивно происходит синтез сфингомиелинов, ганглиозидов и цереброзидов.

6.Мозг обладает высокой способностью синтезировать жирные кислоты. Жирные кислоты используются на синтез ФЛ различных классов, но не для резервных жиров. Особенностью липидов мозга является большое содержание длинноцепочечных жирных кислот: 20:4; 22:5; 22:6.

7.В клетках нервной ткани активность ферментов β-окисления очень низка. Поэтому жирные кислоты малоактивно используются нервной тканью как энергосубстраты.

8.В клетках нервной ткани протекает α-окислении жирных кислот, имеющих более 20 углеродных атомов, не связанное с синтезом АТФ.

Особенности строения миелина

Миелин – представляет собой сложную смесь липидов и белков, получающуюся в результате превращения цитоплазматических мембран шванновских клеток. В нем содержится до 78-80% липидов, больше чем в других мембранах нервной ткани. В миелине содержатся большое количество цереброзидов и цериброзидсульфатов.

В составе глицерофосфатидов содержится небольшое количество жирных кислот. В сфинголипидах миелина содержится большое количество длинноцепочечных (19-26 углеродных атомов) жирных кислот. В миелине только 1 из 17 жирных кислот является полиненасыщенной. Такой состав миелина объясняет чрезвычайную стабильность миелиновых оболочек.

Другим компонентом являются белки, преимущественно основного характера.

Функции миелина:

1)изоляция аксона;

2)ускорение проведения нервного импульса (скачкообразная проводимость);

Основные проводящие пути миелизируются в возрасте 1-2 года. Пирамидальный путь миелинизируется в основном после рождения. Заканчивается миелинизация проводящих путей к 7-10 годам. Наиболее поздно миелинизируются волокна ассоциативных путей переднего мозга. Завершение

10