Простагландины и лейкотриены.

Рассматривая биологическую роль перекисных процессов в норме и при патологических состояниях, нельзя не отметить и роль других перекисных продуктов, образующихся ферментативным путем – простагландинов и лейкотриенов.

Краткая историческая справка:

1930-1931 – Kurzorck и Lieb открыли стимулирующее действие семенной жидкости на миометрий.

1933-1935 – Goldblatt и van Euler независимо друг от друга экстрагировали вазоактивный липид из семенной жидкости мужчин. Полагая, что этот липид образуется в предстательной железе. Euler назвал его простагландином.

1960-1962 – Begrstorm с сотрудниками выяснил структуру отдельных простагландинов.

1969 – простагландины впервые применены для стимуляции родовой деятельности.

1971 – Vane сказал, что в основе механизма действия салициловой кислоты и других нестероидных противовоспалительных средств лежит торможение синтеза простогландинов.

1979 – Samuelsson описал синтез лейкотриенов в лейкоцитах.

1982 – Bergstorm, Samuelsson и Vane удостоены Нобелевской премии за исследования простагландинов и лейкотриенов.

Простагландины (ПГ) относят к группе биологических высокоактивных ненасыщенных жирных кислот. Как ПГ, так и лейкотриены (ЛТ) являются производными арахидоновой кислоты (5,8,11,14 эйкозатетраеновой) кислоты (С_20:4). В свободном виде арахидоновая кислота встречается в очень небольших количествах, поэтому главным источником арахидоновой кислоты являются мембранные фосфодипиды, главным образом, инозитрофосфатиды. Отщепление арахидоновой кислоты от фосфолипидов осуществляется фосфолипазой А₂ (С_20:4 находится во втором положении фосфолипидов). В свою очередь, активность фосфолипазы А₂ контролируется множеством факторов, главными из которых являются гормоны, в частности, катехоламины, адреналин, АКТГ и др.

Номенклатура ПГ. ПГ являются производными арахидоновой кислоты с циклопентановым кольцом внутри цепи. В зависимости от типа и числа кислородных заместителей, а также от расположения двойных связей ПГ делят на несколько типов, обозначемых буквами латинского алфавита: A,B,C,D и т.д. Внутри каждого типа имеется несколько серий, различающихся числом двойных связей и обозначаемых цифровыми индексами, например, ПГ Е₂ α. Латинская буква α указывает положение ОН- группы в циклопентановом кольце.

Биосинтез ПГ. ПГ обнаружены во всех тканях и органах, считается, что ПГ могут образовывать все клетки, за исключением эритроцитов.

Лейкотриены

Как уже было отмечено, лейкотриены (ЛТ) в 1971 г. Самуэльсоном. Свое название они получили в связи с тем, что они синтезируются лейкоцитами и содержат три сопряженные двойные связи. Подопбно ПГ, ЛТ синтезируется на основе арахидоновой кислоты. Синтез ЛТ катализируется ферментом 5-липоксигеназой, промежуточные продукты имеют перекисный характер.

Номенклатура ЛТ. Различают 6 типов ЛТ, обозначаемых подобно ПГ буквами латинского алфавита (A₄,B₄,C₄,D₄,T₄,G₄). Подстрочная цифра 4 указывает количество двойных связей. Наиболее активны четыре последние ЛТ (C₄ – G₄), эти ЛТ содержат остаток цистеина или цестил-пептида. Биосинтез ЛТ начинается на основе арахидоновой кислоты. На первом этапе участвует фермент 5-липоксигеназа, превращающий арахидоновую кислоту в гидропеоксид. В дальнейшем глутатион-3-трансфераза присоединяет глутатион, что дает начало активным ДТ.

Биологическая роль ЛТ в настоящее время интенсивно изучается.

Установлено:

1) ЛТ – мощные активаторы сокращения гладких мышц. Особенно чувствительны к действию ЛТ мелкие бронхиолы, что дало основание связать затрудненное дыхание при бронхиальной астме (бронхоспазм) с действием ЛТ.

2) ЛТ активно сокращают и гладкие мышцы кишечного тракта.

3) сокращают коронарные сосуды, вызывая ишемию миокарда.

4) участвуют в развитии воспалительных реакций.

5) ЛТ являются мощными регуляторами иммунной системы.

Выяснение ведущей роли ЛТ в развитии астматического бронхоспазма стимулировало работы созданию антиЛТ. Так, был синтезирован 5,6-метаноЛТ А4, который в положении 5-6 вместо эпокси- содержит группу СН₂. Действует этот препарат, по-видимому, по конкурентному механизму.

Таким образом, существуют два главных пути метаболизма арахидоновой кислоты: 1 – циклодиоксигеназный и 2 – липоксигеназный. Вместе с другими реакциями окисления они входят в общую сеть процессов, называемую каскадом арахидоновой кислоты. В норме все процессы тонко сбалансированы. В патологических состояниях включение или, наоборот, ингибирование отдельных путей определяется характером или природой повреждающего фактора.

Следует обратить внимание, что применение аспирина у лиц, предрасположенных к бронхиальной астме, может провоцировать развитие астматического состояния вследствие бронхоспазма.