Метаболизм ацетальдегида

Ацетальдегид, образовавшийся из этанола, окисляется до уксусной кислоты двумя ферментами:

1. ФАД-зависимой альдегидоксидазой

Схема реакции: СН₃СНО + О₂ + Н₂О → СН₃СООН + Н₂О₂

↑ концентрации ацетальдегида в клетке вызывает индукцию альдегидоксидазы. В ходе реакции образуются уксусная кислотата, Н₂О₂ и другие АФК, приводящие к активации ПОЛ.

2. НАД-зависимая ацетальдегид-ДГ.

Схема реакции: СН₃СНО + Н₂О + НАД⁺ → СН₃СООН + НАДН+Н⁺

В ходе реакции образуется уксусная кислота и восстановленный НАДН+Н⁺.

Уксусная кислота под действием фермента ацетил-S-КоА-синтетазы с использованием коэнзима А и молекулы АТФ превращается в ацетил-S-КоА.

АТФ АДФ

Схема: СН₃СООН + НS-КоА СН₃СО-SКоА

Ацетил-SКоА в зависимости от соотношения АТФ/АДФ и концентрации ОАА в митохондриях гепатоцитов, может включаться в ЦТК или идти на синтез жирных кислот или кетоновых тел.

Токсичность ацетальдегида

При поступлении больших доз алкоголя (более 2 г/кг) из-за разных скоростей окисления этанола и ацетальдегида, в цитозоле резко повышается концентрация ацетальдегида.

Ацетальдегид – очень реакционноспособное соединение. Он неферментативно может ацетилировать HS-, H₂N-группы белков и других соединений, нарушая их функции. В результате в печени снижается синтез белков, которые должны поступать в кровь. Например, в норме альбумин удерживает Na⁺, поддерживает кислотно-осмотическое давление и участвует в транспорте многих гидрофобных веществ в крови.

Нарушение функции альбумина в сочетании с повреждающим действием ацетальдегида на мембраны сопровождается поступлением в клетки по градиенту концентрации Na⁺ и Н₂О, происходит осмотическое набухание этих клеток и нарушение их функций.

Активное окисление этанола и ацетальдегида приводит к увеличению НАДН+Н⁺, что снижает активность НАД⁺-зависимых ферментов. В результате в крови возрастает концентрация лактата, что приводит к лактацидозу. Избыток образования ацетил-SКоА истощает запасы ОАА из ЦТК. Как следствие этого отмечается ↓ скорости глюконеогенеза, ↑ синтез жирных кислот в печени, а, соответственно, ТАГ. ↓ синтез АТФ. Ацетальдегид, связываясь с HS-группой глутатиона, снижает его активность, что приводит к нарушению работы глутатионзависимых ферментов. Нарушается антиоксидантная защита и активируется ПОЛ.

Из крови часть ацетальдегида прямо действует на мозг, вызывая неприятные ощущения, описанные как синдром «похмелья». Ацетальдегид взаимодействует с катехоламинами (адреналином, дофамином, серотонином), образуя морфиноподобные соединения (сальсолинол и метилтетрогидро-β-карболин). В микроконцентрациях эти в-ва постоянно представлены в мозге. Но при злоупотреблении этанолом и повышенным образованием ацетальдегида резко ↑ уровень морфиноподобных соединений в мозге и возникает алкогольная зависимость.

При повышении концентрации ацетальдегида и НАДН+Н⁺ направление реакции превращения этанола в ацетальдегид меняется – образуется этанол. Этанол – хорошо растворяется в липидном бислое мембран и нарушает их функции. Это негативно отражается на трансмембранном переносе веществ, межклеточных контактах, взаимодействиях рецепторов клетки с сигнальными молекулами.

19