Пигментный обмен

За сутки у человека распадается 1% зрелых эритроцитов с образованием 100-250 мг билирубина. Небольшое количество билирубина образуется при распаде миоглобина и цитохромов, каталазы, триптофанпирролазы.

Эритроциты примерно через 120 дней разрушаются (лизируются) в кровеносном русле, а также, главным образом, в селезёнке и, в меньшей степени, костном мозге.

Гемоглобин, освобождающийся из эритроцитов в крови, связывается гаптоглобином и в виде комплекса гемоглобин-гаптоглобин попадает в клетки ретикулоэндотелиальной системы (РЭС) селезёнки, печени, костного мозга, при этом гаптоглобин возвращается в кровь.

Функция гаптоглобина – связывание гемоглобина. Гаптоглобин – белок, относящийся к α₂-глобулинам плазмы, который синтезируется в печени.

Нормальная концентрация общего гаптоглобина – 0-5 мг/л.

Комплекс гемоглобин-гаптоглобин, имея слишком большую молекулярную массу, не способен фильтроваться через почечные клубочки, тем самым предупреждаются потери железа, входящего в состав гемоглобина, а также защищает почки от “повреждения” гемоглобином.

Катаболизм гемоглобина складывается из нескольких этапов:

I этап. Образование гемохромогенных пигментов. Осуществляется в клетках РЭС.

1) под действием НАДФН-зависимой гемоксигеназы в присутствии О₂ кольцевая структура гема разрывается и образуется вердоглобин, при этом ферроформа (Fe²⁺) окисляется в ферриформу (Fe³⁺).

2) вердоглобин теряет железо (Fe³⁺). Fe³⁺ поступает в кровь, связывается с белком-переносчиком трансферрином и доставляется кровью в костный мозг. Одновременно вердоглобин теряет белковую часть – глобин. Глобин катепсинами (гидролитическими ферментами) селезёнки, печени, костного мозга гидролизуется до свободных аминокислот. В результате тетрапиррольное кольцо вердоглобина разрывается и образуется биливердин (пигмент зеленого цвета).

3) Под действием фермента НАДФН-зависимой биливердинредуктазы биливердин восстанавливается до билирубина (пигмент красно-жёлтого цвета). Затем клетки РЭС выделяют в кровь свободный билирубин.

Билирубин – плохо растворимое в воде соединение, поэтому, поступая в кровь, транспортируется белком плазмы альбумином, который синтезируется только в печени.

Комплекс альбумин-билирубин – это транспортная форма жёлчных пигментов.

Билирубин, который транспортируется при помощи альбуминов, имеет следующие названия:

1. свободный (от глюкуроновой кислоты);

2. неконъюгированный;

3. непрямой;

4. нерастворимый;

5. несвязанный;

6. токсичный;

7. жирорастворимый;

На его долю приходится до 75% общего билирубина плазмы крови. Нормальное содержание – 5-15 мкМ.

Этот билирубин называется непрямым билирубином, т.к. даёт непрямую реакцию с диазореактивом, т.е. реакция происходит только после предварительного осаждения альбуминов (чаще - спиртом).

Билирубин – токсичное соединение, особенно для клеток мозга. За счёт СОО^- групп пропионовой кислоты он может образовывать связи с мембранными ФЛ, нарушая функцию мембран, меняя её свойства, и, тем самым, нарушая механизм транспортных систем.

С током крови билирубин поступает в клетки печени. Как липофильное вещество он легко проникает через мембрану клеток печени, освобождаясь от альбумина.

II этап происходит внутри клеток печени. Под действием фермента УДФ-глюкуронидтрансферазы свободный билирубин конъюгируется с глюкуроновой кислотой с образованием билирубиндиглюкуронида. Незначительная часть билирубиндиглюкуронида из гепатоцитов попадает в общий круг кровообращения.

Билирубинглюкуронид крови получил следующие названия:

1. связанный (с глюкуроновой кислотой)

2. конъюгированный

3. прямой

4. растворимый

5. несвободный

6. нетоксичный

7. водорастворимый.

На его долю приходится до 25% общего билирубина плазмы крови. Нормальное содержание – 2-5 мкМ.

Общий билирубин плазмы крови складывается из суммы прямого и непрямого билирубина. Нормальное содержание – 8-20 мкМ.

Основная часть билирубиндиглюкуронида в составе жёлчи поступает в жёлчный пузырь. В жёлчном пузыре небольшое количество билирубиндиглюкуронида расщепляется до билирубина и глюкуроновой кислоты β-глюкуронидазой жёлчного пузыря, но билирубин не выпадает в осадок в условиях нормального жёлчегенеза. Основная часть билирубиндиглюкуронида с жёлчью попадает в тонкий кишечник.

Из тонкого кишечника около 3-5% билирубиндиглюкуронида вновь всасывается в кровь и через портальную вену вновь поступает в печень, а оттуда опять с жёлчью вновь поступает в кишечник. Это печёночно-кишечная циркуляция.

III этап происходит в кишечнике.

В верхних отделах тонкого кишечника под действием специфических β-глюкуронидаз, синтезируемых слизистой оболочкой, билирубиндиглюкуронид гидролизуется до свободного билирубина и глюкуроновой кислоты. В нижних отделах тонкого кишечника свободный билирубин под действием ферментов бактерий и редуктаз слизистой кишечника восстанавливается до мезобилирубина. Мезобилирубин далее превращается в мезобилирубиноген.

В толстом кишечнике мезобилирубиноген восстанавливается анаэробными бактериями до стеркобилиногена (старое название уробилиноген).

2-5% стеркобилиногена всасывается и с током крови из толстого кишечника через систему геморроидальных вен попадает в почки. Почки выводят его в составе мочи. Стеркобилиноген мочи окрашивает её в соломенно-жёлтый цвет, и выводится с ней из организма (до 3% от общего количества стерко (уро-)билиногена), и быстро окисляется кислородом воздуха до стеркобилина (уробилина). 1-3% стеркобилиногена с током крови попадает в печень. Там он необратимо разрушается до моно- и дипирролов. Моно- и дипирролы в составе жёлчи вновь попадают в кишечник и выводятся из организма с калом. 95-98% стеркобилиногена выделяется с фекалиями и быстро окисляется кислородом воздуха до стеркобилина, так же, как и стеркобилиноген мочи.

Связанный билирубин (25% от общего)

ПЕЧЕНЬ КИШЕЧНИК

3-5%

КРОВЬ

Стеркоби-линоген

↓

↓ +О₂

стеркоби-лин

(уробилин)

↓

Билирубин

+ альбумин

ПОЧКИ

билирубин

моча

свободный, 75% от общего билирубина

Рис. 4. Схема распада гемоглобина в тканях организма.

ЖЕЛТУХИ

Повышение содержания билирубина в крови ведёт к отложению его в тканях, в том числе в коже и слизистых, и вызывает окрашивание их в коричневато-желтоватый цвет. Эти состояния называются желтухами, которых бывает несколько видов: гемолитическая (надпечёночная), паренхиматозная (гепатоцелюллярная или печёночно-клеточная) и обтурационная (подпечёночная).

Гемолитическая желтуха возникает по причинам, вызывающим массовый внутрисосудистый распад эритроцитов. Большое количество неконъюгированного билирубина, поступающего из клеток РЭС в кровоток, не успевает конъюгироваться в печени, поэтому в крови сохраняется его высокий уровень. Фекалии из-за избытка выделяемого стеркобилина окрашиваются в тёмный цвет, и в моче содержится много стеркобилина, и она окрашивается в интенсивно оранжево-жёлтый цвет.

Паренхиматозная желтуха возникает вследствие повреждения клеток печени (вирусами, токсическими соединениями), приводящего к повышению их проницаемости, в том числе и для билирубинглюкуронидов, которые в норме мало проникают из печёночной клетки в кровь. Повреждение печёночных клеток снижает захват ими билирубина из крови и интенсивность образования билирубинглюкуронидов в них. Поэтому, несмотря на нормальный гемолиз, повышается содержание неконъюгированного и конъюгированного билирубина. Фекалии из-за небольшого количества выделяющегося стеркобилиногена окрашиваются слабо. Однако в моче появляется умеренное количество неконъюгированного билирубина, отсутствующего в норме, и она приобретает тёмно-жёлтый цвет.

Обтурационная желтуха возникает в результате нарушения оттока жёлчи в кишечник. Она сопровождается выходом конъюгированного билирубина из клеток печени обратно в кровь. В крови повышено содержание конъюгированного билирубина, который, как хорошо растворимое соединение, выделяется в больших количествах с мочой. Из-за этого моча имеет цвет пива с ярко жёлтой пеной. Кал, который теряет жёлчные пигменты, приобретает серо-белый цвет.

Желтуха новорождённых считается физиологической, если она появляется с 3-го дня жизни; если врождённая или наступившая с 1-го дня, то – патологическая желтуха новорождённых. Она возникает вследствие возрастного недостатка фермента конъюгации билирубина – глюкуронозилтрансферазы. Поэтому повышение распада эритроцитов, вызванное любыми причинами, ведёт к повышению неконъюгированного билирубина в крови и желтухе. Обычно физиологическая желтуха новорождённых проходит в течение 2-х недель по мере увеличения количества фермента в печени. У недоношенных детей она продолжается дольше. В роддомах используется синий цвет для лечения именно гемолитической желтухи, т.к. билирубин имеет максимальную степень поглощения в синей области спектра. При облучении синим цветом он изомеризуется в водорастворимую форму – люмирубин. А он хорошо растворим в воде, которая выводится с жёлчью и мочой.

1 стадия облучения билирубина в коже с образованием люмирубина.

2 стадия. Люмирубин попадает в кровь и выводится с жёлчью и мочой.

3 стадия. В это время новый билирубин из крови поступает в кожу. В итоге цикличность поступления приводит к выравниванию уровня билирубина в крови.

16