Биохимические основы канцерогенеза.

Опухоли – это заболевание, которое характеризуется неконтролируемой пролиферацией.

По способу их распространенности в организме они делятся на 2 группы:

1) доброкачественные или локальные – не обладающие способностью прорастать в соседние ткани;

2) злокачественные – способные к разрастанию (инвазии) в определенных тканях и перемещению в другие части тела, давая начало вторичным опухолям (метастазам).

У человека причинами опухоли являются радиация, химические канцерогены и вирусы. В связи с чем, агенты, стимулирующие возникновение опухолей (канцерогены), можно разделить на 3 большие группы:

1) излучения (радиация);

2) химические соединения;

3) вирусы.

I. Излучения (радиация).

Под воздействием излучения из полинуклеотидных цепей удаляются азотистые основания, могут появляться одно или двуцепочечные разрывы или сшивки (появление дополнительных связей между А.О.).

γ- и х-излучение индуцируют в тканях неконтролируемое образование свободных радикалов (О₂, НО, НО₂ и др.), которые повреждают молекулы ДНК. Это приводит к нарушению матричного синтеза в клетке.

II. Химический канцерогенез – это трансформация клеток под действием канцерогенов. Различают вещества, обладающие непрямым и прямым канцерогенным действием.

Непрямым канцерогенным действием (проканцерогенным) обладают:

1) полициклические ароматические углеводороды;

2) ароматические амины;

3) нитрозамины.

Непрямые канцерогены (проканцерогены) не взаимодействуют с генетическим аппаратом клетки. Однако в печени после метаболической модификации системой микросомального окисления с участием цит Р₄₅₀ и особой монооксигеназы, они приобретают –ОН группу и становятся реакционно способными, превращаясь в канцерогены.

Часть канцерогенов вступает в реакцию конъюгации с ФАФС, глюкуроновой кислотой и другими соединениями, превращаясь в нетоксическое соединение, которое выводится из организма. Другая часть канцерогенов способна реагировать с нуклеиновыми кислотами и белками за счет своей –ОН группы, нарушая работу регуляторных механизмов и вызывая рост опухоли.

Установлено, что ферменты детоксикации (микросомального и внемикросомального окисления в печени), участвующие в метаболизме проканцерогенов, обнаруживают полиморфизм (т.е. способность существовать в 2х и более формах с различной структурой и свойствами). Полиморфизм - это нормальная, естественная изменчивость ДНК. Полиморфизмы ответственны за множество нормальных отличий между людьми, таких как цвет глаз, волос и т.д.

Отдельные изоформы этих ферментов имеют низкую активность. В такой ситуации проканцерогены медленнее подвергаются метаболическим превращениями и выводятся из организма, не успевая превратится в активные канцерогены. С этим явлением связана разная чувствительность людей к канцерогенам.

В покоящихся клетках ДНК двуспиральна, и азотистые основания защищены от воздействия повреждающих агентов. Однако в ходе репликации полинуклеотидные цепи очень чувствительны к канцерогенам.

Полициклические ароматические углеводороды (пау)

Входят в состав продуктов неполного сгорания: каменного угля и нефти, жженого мяса, образуются при курении табака. ПАУ активируется Е-монооксигеназой печени, системой цит Р₄₅₀, и в результате приобретая –ОН группу, становится реакционноспособным. После активации ПАУ –ОН связывается с азотистым основанием, что приводит к модификации ДНК, и возникновению мутации.