6.2. Эндотелий и тромбогенность и тромборезистентность сосудов

Все вещества, секретируемые эндотелием и участвующие в гемостазе и тром­бозе, можно, в известной степени условно, разделить на две группы: тромбогенные и атромбогенные.

К веществам, индуцирующим адгезию и агрегацию тромбоцитов, относятся фактор Виллебранда (ФВ), фактор активации тромбоцитов (PAF), аденозиндифосфорная кислота (АДФ), тромбоксан А₂ (ТХА₂). Адгезия тромбоцитов к эндо­телию и субэндотелиальному матриксу — начальный этап гемостаза и тромбоза. В норме адгезия тромбоцитов к неповрежденному эндотелию происходит в очень ограниченном объеме и необходима для обеспечения капилляротрофической функции. За пределами зоны повреждения эндотелия адгезия тромбоцитов ограничена образованием эндотелиальными клетками простациклина, оксида азота (N0), экто-АДФазы и других факторов, ингибирующих адгезию и агрегацию тромбоцитов.Адгезия и агрегация тромбоцитов приводит к образованию тромбоцитарного тромба, который в условиях нормальной функции эндотелия прочно связан с сосудистой стенкой. Этот этап гемостаза связан с активацией плазменных прокоагулянтов и образованием тромбина — фактора, вызывающего необратимую агрегацию тромбоцитов, а также ключевого фермента системы свертывания крови, под влиянием которого фибриноген превращается в фибрин. Тромбин, кроме того, является активатором эндотелиоцитов. Из эндотелия в условиях по­вреждения выделяется тканевой фактор (ТФ), инициирующий внешний (быст­рый) путь свертывания крови. Ингибиторы образования тромбина (ингибитор тканевого фактора TFPI, тромбомодулин, протеогликаны и др.) предотвраща­ют избыточное фибринообразование на луминальной поверхности сосудов при повреждении сосудистой стенки, а также (вместе с плазменными ингибиторами тромбиногенеза) драматическое внутрисосудистое свертывание крови. Наконец, в эндотелии образуются активаторы и ингибиторы фибринолиза — процесса, имеющего большое значение в «судьбе» тромба.

При всем разнообразии в строении и механизмах действия тромбогенных и атромбогенных факторов есть общие закономерности в их образовании и учас­тии в гемостазе и тромбозе. Многие из этих факторов, образующихся в эндоте­лии, выполняют функцию тромборегуляторов. Тромборегуляторы не являются веществами строго специфичными с точки зрения их образования и действия; они оказывают влияние не только на гемостаз, но и на другие процессы: прони­цаемость, вазомоторные реакции (простациклин, N0, ТХА₂), ангиогенез, кле­точную пролиферацию (тканевой активатор плазминогена). Источниками тром­борегуляторов при определенных условиях могут быть лейкоциты, макрофаги, клетки опухолей и другие клетки.

Тромборегуляторы эндотелиального происхождения, имеющие сравнитель­но большой период биологического полураспада, оказывают не только локаль­ное, но и системное действие на клетки крови и кровеносные сосуды. Это отно­сится прежде всего к тканевому фактору, простациклину, тканевому активатору плазминогена и его ингибитору. Вещества, секретируемые эндотелием, оказыва­ют как прямое влияние на гемостаз (ФВ, тромбомодулин и др.), так и опосредо­ванное (эндотелии-1 и др.). В регуляции гемостатической функции эндотелия большое значение имеют гормоны (вазопрессин, эстрогены), цитокины (интер- лейкин-1 [ИЛ-1], фактор некроза опухолей альфа [ФНО-а]), гемодинамические факторы.

В физиологических условиях образование атромбогенных веществ в эндоте­лии преобладает над образованием тромбогенных, что обеспечивает сохранение жидкого состояния крови при повреждениях сосудистой стенки, в том числе не­значительных, случайных, которые могут иметь место в норме. Секреция атром­богенных веществ обеспечивает тромборезистентность кровеносных сосудов.При функциональных нагрузках на сосуды и при активации эндотелия обра­зование и выделение оксида азота, простациклина, активатора плазминогена и, возвожно, других факторов тромборезистентности возрастает, и это есть прояв­ление неспецифической реакции. Это связано с тем, что регуляция образования атромбогенных факторов, некоторые из которых являются и вазодилататорами (простациклин, оксид азота), во многом зависит от гемодинамических факторов. В настоящее время сформировалось представление о наличии в эндотелии «ме- ханосенсоров», которые располагаются на поверхности эндотелиоцита, в цитоскелете, в местах межклеточных соединений. При увеличении напряжения сдви­га развиваются быстрые (< 1 мин) реакции (выделение NO, PGI₂) и медленные (1—6 ч) реакции (увеличение образования NO-синтазы, t-PA, ТФ, тромбомодулина и других факторов). В механизме быстрых реакций большое значение име­ют активация калиевых каналов (в течение миллисекунд), изменение концент­рации Са²⁺, гиперполяризация мембраны эндотелиоцита, активация G-белков. Медленные реакции связаны с увеличением синтеза тромборегуляторов (t-PA, PAI-1), а также эндотелиальной NO-синтазы. Поскольку напряжение сдвига и другие гемодинамические факторы влияют на эндотелий артерий в большей сте­пени, чем на эндотелий вен, в артериальных сосудах образование атромбоген­ных веществ превышает таковое в венозных сосудах. В норме атромбогенные ве­щества сосудистой стенки не препятствуют гемостазу при повреждении сосудов, но ограничивают процесс тромбообразования; в этом и заключается значение тромборезистентности. При повреждении эндотелия нередко происходит уменьшение образования атромбогенных веществ и увеличение образования тромбогенных факторов, что является риском развития тромбоза. Поскольку тромборезистентность стенки артериальных сосудов значительно выше, чем тромборезистентность стенки ве­нозных сосудов, и это различие сохраняется даже в условиях патологии, тром­боз артерий встречается значительно реже, чем тромбоз вен.