Механизмы ранней фазы липк.

Формирование ИПК не зависит от вовлечения коллатеральных кровеносных сосудов. Напротив, коллатеральный кровоток в период первого ишемического эпизода препятствует развитию ИПК. В период первого ишемического эпизода в миокарде возникают изменения, соответствующие обратимому повреждению. Реакция на второй эпизод ишемии существенно отличается от реакции интактного миокарда. Важно, что более медленно расходуется аденозинтрифосфат (АТФ) и медленнее нарастает внутриклеточный ацидоз. Можно говорить, что прекондиционированная ткань погибает более медленно. Согласно современным представлениям, механизмы ЛИПК включают три последовательных этапа: триггерную стадию, стадию внутриклеточной передачи сигнала и стадию реализации защитного эффекта. Триггерная стадия характеризуется накоплением в миокарде биологически активных веществ, связывающихся (аденозин, брадикин, катехоламины и др. ) или несвязывающихся (свободные радикалы, кальций, оксид азота) со специфическими рецепторами на поверхности сарколеммы КМЦ и запускающих внутриклеточный каскад передачи сигнала. Внутриклеточная передача осуществляется путём активации G-белок связанных протеинкиназ. Наконец, реализация защитного эффекта предполагает осуществление гипотетической клеточной энергосберегающей программы, молекулярные механизмы которой по сей день остаются неизвестными. В течение ряда лет конечным эффектором прекондиционирования считались митохондриальные АТФ-чувствительные калиевые каналы (митоК АТФ), активация которых непосредственно ведёт к росту устойчивости миокарда к ишемии. Но вопрос о том, что медиатором или эффектром ИПК является открытие АТФ-зависимых калиевых каналов - пока остаётся нерешённым. Потенциальными конечными эффекторами могут быть прямой метаболический эффект, открытие анионых каналов, активация Na+/H+ -обменика, стабилизация межклеточных контактов, угнетение образования фактора некроза опухоли (α-TNF). Ни одна из гипотез пока не может полностью объяснить процесс. Предполагаемый "ключевой "триггер должен проявлять следующие признаки: 1) его концентрация нарастает в течение ишемии; 2) введение предполагаемого триггера в коронарное сосудистое русло или непосредственно в миокард вызовет состояние фармакологического прекондиционирования, т. е. состояния защиты, подобное ИПК, но вызванное лекарственным средством, а не ишемией; 3) назначение ингибитора триггера предотвратит развитие защитного эффекта прекондиционирования на данный триггер и непосредственно на ишемический эпизод. Триггерами ранней фазы считают аденозин, катехоламины, радикалы кислорода, оксид азота (NO), ацетилхолин (АЦХ), опиоиды, брадикинин (Бр), кальций (Са2+), эндогенные каннабиоиды, сфингозин-1-фосфат. Аденозин-это продукт АТФ, оказывающий многочисленные эффекты на сердце, в том числе такие как модуляция сердечного ответа на стресс, подобный тому, который происходит при ишемии-реперфузии. За последние 20 лет были накоплены существенные доказательства того, что назначение аденозина до или во время ишемии или во время реперфузии снижает как обратимые, так и необратимые повреждения миокарда. Последний эффект связан как с уменьшением некроза, так и сокращением апоптоза. Эти эффекты проявляются в результате активации одного или нескольких G-связанных рецепторов, обозначаемых как А (1), А (2а), А (2b) и А (3) подтипы аденозиновых рецепторов. Многочисленные исследования подтверждают возникновение кардиопротекции при активации А (1) или А (3) аденозиновых рецепторов до ишемии. В других исселедованиях выявлено, что активация А (2А) рецепторов в течение реперфузии также уменьшает размеры инфаркта. На примере изолированного сердца крысы, активация А (2а) -рецепторов аденозина защищает миокард от реперфузионнoго повреждения путём уменьшения дегрануляции тучных клеток. По последним данным А (2b) тоже могут играть важную роль в модуляции реперфузионного повреждения.

В опытах in vivo на крысах было установлено, что вместе с аденозином в каждом цикле ИПК и ИпоК высвобождается ещё и другой важный кардиопротектор - сфигозин-1-фосфат, который посредством сфингозин-1-фосфат рецепторов, связанных с G-белком, вызывает уменьшение размеров инфаркта при последующей длительной (40-минутной) ишемии и восстанавливает давление, развиваемое левым желудочком. Согласно последним данным, роль норадреналина (НА) в ишемии и ИПК миокарда весьма неоднозначна. Cуществует непосредственая связь между концентрацией норадреналина (НА) и степенью ишемического повреждения миокарда. Повреждающее действие во время ишемии может оказывать как сам НА, так и образующиеся под воздействием его метаболита ( А-3,4-дигидроксифенилгликольальдегид), свободные радикалы. Пред-полагается, что истощение во время ишемии высокоэнергетических фосфатов в симпатических терминалях необходимо и достатачно для инициации цепи событий, ведущей к высоким концентрациям НА во внеклеточном пространстве миокарда. Исследования ткани предсердия человека позволило выявить двойственный механизм высвобождения НА. Так, освобождение НА модулируется нейрональным захватом Са2+, что указывает на освобождение по механизму экзоцитоза. Отсутствие зависимости от Са2+ и ингибирование блокадой обратного захвата позволяет предположить неэкзоцитотический механизм освобождения НА при ишемии. По-видимому, у человека причиной выраженного повышения НА в интерстициальном пространстве миокарда при продлённой ишемии является реверсия нормальных механизмов обратного захвата.. Но само освобождение НА играет важную роль в защите миокарда, обеспечиваемую прекондиционированием, так как предварительное введение резерпина, вызывающего истощение депо НА, предотвращало эффекты прекондиционирования. Оказалось, что дозозависимым является не только повреждающие действие НА, но и его имитирующий ИПК эффект тоже зависит от дозы. На изолированных сердцах крыс были изучены особенности кратковременного ИПК и норадреналиновой стимуляции у крыс среднего возраста (6 мес) и стареющих (12 мес) крыс на модели 20-мин общей ишемии и 40-мин реперфузии. Было выявлено, что ИПК существенно снижало постишемическую дисфункцию сердца у взрослых, но не у старых животных, тогда как экзогенный НА имитировал защитные эффекты ИПК в обоих случаях.

В настоящее время двумя наиболее неблагоприятными для ИПК факторами следует считать пожилой возраст и сахарный диабет (СД). Как старение, так и патологические процессы, связанные с диабетом, резко угнетают нормальные адаптивные способности. На ранних стадиях СД естественнные кардиопротективные механизмы немного активируются, и сердце может даже отвечать небольшим увеличением резистентности к ишемии. Но этот адаптивный эффект быстро истощается, и миокард больного диабетом становится крайне чувствительным к ишемии, а феномен ИПК не запускется. Кроме того, при СД практически не работает или очень ослаблены механизмы фармакологического прекондиционирования. Показано, что ИПК и НА оказывают свой эффект не только в зависимости от возраста, но и от образа жизни. Так физические нагрузки были способны восстанавливать защитное действие ИПК сердец у старых особей вследствие увеличения освобождения НА. Так же как и физическая нагрузка, у старых особей, ограничиваемых в питании, кардиопротективные способности прекондиционирования сохранялись, что так же связывают с увеличением освобождения в них НА. Во время ишемии миокарда накопление НА в интерстициальном пространстве приводит к увеличению плотности белков переносчиков обратного захвата, а также к увеличению экспрессии α1-адренорецепторов, что может быть мощным адаптивным механизмом, обеспечивающим развитие ИПК и предупреждающим избыточное накопление НА при последующей ишемии.. Изучение субпопуляции α1-адренергических рецепторов позволило предположить, что реализация защитного действия ИПК происходит вследствие активации α1b-подтипа адренорецепторов. Предполагается, что антиаритмический эффект прекондиционирования может обеспечиваться стимуляцией адренергических рецепторов, связанных с соответствующими G-белками. Двумя возможными внутриклеточными путями, ведущимим к этому защитному эффекту, могут быть ингибирование аденилатциклазы и снижение уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) либо активация протеинкиназы С (ПКС).