5.3. Механизм ответа острой фазы

Любые повреждения могут быть обозначены как «ответ острой фазы». Эти - нарушения, обусловленные вовлече­нием в реакцию нервной, эндокрин­ной, иммунной и кроветворной си­стем, к которым относятся: лихорадка; сонливость; потеря аппетита (анорексия); боли в мышцах (миалгия) и суста­вах (артралгия). При этом наблюдается:

-нейтрофильный лейкоцитоз со сдви­гом влево; ускорение СОЭ;

-активизация фагоцитоза (усиление кислородного метаболизма, поглоти­тельной и бактерицидной активности нейтрофилов, моноцитов, макрофагов);

-изменение концентрации и соотно­шения сывороточных белков — повы­шение уровня белков острой фазы, снижение содержания альбумина и трансферрина;

-активация системы комплемента; активизация системы свертывания крови; повышение содержания в сы­воротке крови ряда гормонов (адренокортикотропного гормона (АКТГ), вазопрессина);

-отрицательный азотистый баланс;

-изменение содержания микроэле­ментов в сыворотке крови (снижение уровня железа и цинка, повышение уровня меди).

Ответ острой фазы обусловлен воз­действием бактериальных, грибковых и вирусных инфекций, острых и хро­нических заболеваний неинфекцион­ной природы, а также ожогов, травм, ишемических повреждений тканей, неопластического роста и др.

Системные реакции, составляющие суть ответа острой фазы, связаны с синтезом в организме специальных медиаторов, (провоспалительные цитокины). Эти медиаторы попадают в кровоток и условием для их воздействия на клет­ки-мишени является присутствие на поверхности последних соответствующих рецепторов. К числу важнейших медиаторов ответа острой фазы отно­сятся ИЛ-1, ИЛ-6, фактор некроза опухолей (ФНО-а).

Спектр клеток-мишеней так же ши­рок, как и спектр клеток продуцен­тов. К ним относятся кроветворные клетки, практически все клетки иммунной системы, включая моноциты, макрофаги и лимфоциты, клетки со­судистого эндотелия, гепатоциты, в случае ИЛ-1 — клетки гипоталамуса и гипофиза и т.д. Действие всех рассматриваемых цитокинов носит преимущественно за­щитный характер, однако в тех случа­ях, когда стимул к их выработке и активации клеток-мишеней бывает слишком интенсивным, эффект ци­токинов может стать деструктивным. Это проявляется в развитии местного повреждения тканей вследствие раз­вития чрезмерно интенсивного воспа­ления, а также индукции программи­рованной гибели клеток.

Белки острой фазы Ответ острой фазы характеризует­ся существенным увеличением содер­жания в сыворотке определенных бел­ков, которые получили название бел­ков острой фазы. У человека к ним причисляют С-реактивный бе­лок, сывороточный амилоид А, фиб­риноген, гаптоглобин, а-1-антитрип­син, а-1-антихимотрипсин и другие — всего около 30 белков (синтез в печени).

Существуют белки, содержание которых в сыворотке во время ответа острой фазы снижается. Такие белки иногда называют негативными белка­ми острой фазы. К ним относятся, в частности, альбумин и трансферрин.

С-реактивный белок (СРБ). СРБ взаимодействует с полисахаридными и липидными компонентами поверх­ности микробов, прежде всего с фосфорилхолином. В то же время, он не способен взаимодействовать с фосфорилхолином соматических клеток хо­зяина. С-реактивный белок действует как опсонин, поскольку его связь с мик­роорганизмами облегчает поглощение их фагоцитами хозяина; активирует комплемент, способствуя лизису бак­терий и развитию воспаления; уси­ливает цитотоксическое действие макрофагов на клетки опухолей; сти­мулирует высвобождение цитокинов макрофагами. Содержание СРБ в сыворотке кро­ви быстро нарастает в самом начале инфекционных и неинфекционных болезней (от 1 мкг/мл до более чем 1 мг/мл) и быстро снижается при вы­здоровлении. Поэтому СРБ служит до­статочно ярким, хотя и неспецифи­ческим маркером повреждений.

Сывороточный амилоид А (САА). Он находится в сыворотке крови в комплексе с липопротеинами высокой плотности и вызывает адге­зию и хемотаксис фагоцитов и лим­фоцитов, способствуя развитию вос­паления в пораженных атеросклерозом сосудах.Продолжительное увеличение со­держания САА в крови при хрониче­ских воспалительных и неопластиче­ских процессах предрасполагает к амилоидозу.

Фибриноген - белок системы свер­тывания крови; создает матрикс для заживления ран, обладает противовос­палительной активностью, препят­ствуя развитию отека.

Церуплазмин (поливалентная оксидаза) - белок, содержащий медь, про­тектор клеточных мембран, нейтрали­зующий активность супероксидного и других радикалов, образующихся при воспалении.

Гаптоглобин - связывает гемогло­бин, а образующийся при этом комп­лекс действует как пероксидаза - фермент, способствующий окислению различных органических веществ пе­рекисями. Конкурентно тормозит катепсин С и катепсины В и L.

Ингибиторы активности фермен­тов. Так называемые антифермен­ты - сывороточные белки, которые ингибируют протеолитические фер­менты, проникающие в кровь из мест воспаления, где они появляются в ре­зультате дегрануляции лейкоцитов и гибели клеток поврежденных тканей. К ним относится а-1-антитрипсин, который подавляет действие трипси­на, эластазы, коллагеназы, урокиназы, химотрипсина, плазмина, тром­бина, ренина, лейкоцитарных протеаз. Недостаточность а-1-антитрипсина приводит к разрушению тканей фер­ментами лейкоцитов в очаге воспа­ления. Другой известный антифермент а-1-антихимотрипсин - оказывает действие, сходное с таковым а-1-антитрипсина.

Трансферрин - белок, обеспечива­ющий транспорт железа в крови. При ответе острой фазы его содержание в плазме снижается, что приводит к гипосидеремии. Другой причиной гипосидермии при тяжелых воспалитель­ных процессах может быть усиленное поглощение железа макрофагами и повышение связывания железа лактоферрином, который синтезируется нейтрофилами и содержание которо­го в крови увеличивается параллель­но с увеличением содержания нейтрофилов. Одновременно со снижени­ем содержания трансферрина усили­вается синтез ферритина, что способ­ствует переходу лабильного железа в ферритиновые запасы и затрудняет использование железа. Снижение сы­вороточного железа препятствует раз­множению бактерий, но в то же вре­мя может способствовать развитию железодефицитной анемии.

Главные медиаторы ответа острой фазы

Интерлейкин-1 (ИЛ-1) - мно­гофункциональный (плейотропный) цитокин, обнаруженный впервые как продукт лейкоцитов, вызывающий лихорадку при введении животным. Он относится к семейству, состоящему из трех структурно родственных пепти­дов: интерлейкина-la (ИЛ-1а); интерлейкина-1(3) (ИЛ-1(3) и антагониста рецептора для ИЛ-1. Интерлейкин-1 секретируют мно­гие клетки: моноциты, макрофаги, эндотелиальные клетки, нейтрофилы, В-клетки, натуральные киллерные клетки, фибробласты, дендритные клетки кожи, мезангиальные клетки почек, клетки глии, нейроны. Способ­ностью секретировагь ИЛ-1 обладают также некоторые опухолевые клетки.Интерлейкин-1 стимулирует им­мунную систему: активирует Т-клетки, В-клетки, способствуя их пролифера­ции и дифференцировке в плазмати­ческие клетки, продуцирующие анти­тела. Этот цитокин воздействует на цент­ральную нервную систему. Появление в мозге ИЛ-1 вызывает лихорадку, сонливость, снижение аппетита, ади­намию, снижение интереса к окружа­ющему, депрессию, меняет функцию эндокринной системы. Он активизи­рует ось «гипоталамус – гипофиз - надпочечники», вызывает высвобож­дение гипоталамусом аргинин-вазопрессина. В то же время он ингибирует секрецию пролактина, снижает сек­рецию гонадотропина и половых сте­роидных гормонов. Интерлейкин-1 действует как гемопоэтин на стволовые клетки костного мозга в присутствии ИЛ-3 и других факторов гемопоэза, что приводит к нейтрофильному лейкоцитозу со сдви­гом влево и к увеличению содержа­ния тромбоцитов в крови. ИЛ-1 сти­мулирует секрецию других цитокинов, участвующих в ответы острой фазы, прежде всего ИЛ-6 и ФНО-а.

В организме человека существует сложная система регуляции потенци­ально повреждающего действия ИЛ-1. В крови здоровых и больных людей циркулируют растворимые рецепторы ИЛ-1,которые являются внеклеточ­ными фрагментами цитоплазмати-ческих рецепторов ИЛ-1 типов I и II. Оба растворимых рецептора связывают сво­бодный ИЛ-1, предупреждая тем са­мым его взаимодействие с мембран­ными рецепторами.

Другим важным элементом систе­мы регуляции действия ИЛ-1 являет­ся естественный антагонист рецепто­ра ИЛ-1. Несмотря на существование указан­ных механизмов сдерживания провоспали-тельной активности ИЛ-1, при некоторых обстоятельствах он секретируется в чрезмерных количествах, что вызывает разрушение тканей, сте­пень которого может превышать пер­воначальное повреждение. В таких слу­чаях продукция ИЛ-1 становится фак­тором, определяющим все дальнейшее течение болезни. Значительное увели­чение сывороточного ИЛ-1(3) обнару­живается при септическом шоке - клиническом синдроме, возникающем при тяжелых бактериальных инфекци­ях. Имеются веские доказательства уча­стия ИЛ-1 в повреждении тканей при воспалительных болезнях кишечника, почек, в гибели В-клеток поджелудоч­ной железы при инсулинзависимом сахарном диабете, в развитии атеро­склероза и в патогенезе многих других болезней. Представлены данные о том, что ИЛ-1 способствует прогрессии миелолейкоза.

Интерлейкин-6 (ИЛ-6) — много­функциональный (плейотропный) цитокин, идентифицированный впер­вые как секретируемый Т-клетками фактор, вызывающий конечную дифференцировку В-клеток в плазмати­ческие клетки. К числу клеток-продуцентов ИЛ-6 относятся макрофаги, фибробласты, клетки сосудистого эндотелия, эпите­лиальные клетки, моноциты, Т-клетки, кератиноциты кожи, клетки эндо­кринных желез, глиальные клетки и нейроны дискретных областей мозга.Стимуляторами синтеза ИЛ-6 яв­ляются вирусы, бактерии, эндотокси­ны, липополисахариды, грибы, провоспалительные цитокины ИЛ-1 и ФНО-а. Интерлейкин-6 секретируют также многие формы опухолевых кле­ток (клетки остеосаркомы, карцино­мы мочевого пузыря, шейки матки, миксомы, глиобластомы). В отличие от нормальных клеток опухолевые клет­ки продуцируют ИЛ-6 постоянно без внешней стимуляции.Интерлейкин-6 является главным стимулятором синтеза и секреции гепатоцитами печени белков острой фазы. Кроме того, он активирует ось «гипоталамус - гипофиз - надпочеч­ники», вызывая секрецию кортико- тропинвысвобождающего фактора нейронами гипоталамуса и непосред­ственно воздействуя на клетки перед­ней доли гипофиза. Подобно ИЛ-1, ИЛ-6 опосредует лихорадочный ответ на эндотоксин, стимулирует пролифе­рацию лейкоцитов в костном мозге. Интерлейкин-6 необходим для ко­нечной дифференцировки активиро­ванных В-клеток в плазматические клетки, продуцирующие антитела, он усиливает продукцию некоторых классов иммуноглобулинов зрелыми плазматическими клетками, стимули­рует пролиферацию и дифференцировку Т-клеток, увеличивает продук­цию интерлейкина-2 зрелыми Т-клет­ками. Интерлейкин-6 относится к семей­ству гемопоэтических цитокинов. Он обладает свойствами фактора роста и дифференцировки для мультипотентных стволовых клеток, стимулирует рост гранулоцитов и макрофагов.

Хотя первичная роль ИЛ-6 состоит в активации процессов восстановле­ния нарушенного гомеостаза, его из­быточная продукция способствует по­вреждению тканей. Так, существует прямая корреляция между степенью увеличения ИЛ-6 и прогрессией ауто­иммунного ответа. Интерлейкин-6 спо­собствует воспалитель-ному поврежде­нию суставов при ревматоидном арт­рите. Длительное повышение уровня ИЛ-6 в крови может быть причиной активации остеокластов, разрушаю­щих костную ткань.

Фактор некроза опухо­лей (ФНО-а). Вперве был обнару­жен как агент, способный уничтожать опухолевые клетки in vitro и вызывать геморрагический некроз транспланти­рованных опухолей у мышей in vivo. Этот же агент оказался ответственным за кахексию, развивающуюся при тяжелых хронических болезнях, что дало ему второе название «кахектин». Клетками-продуцентами ФНО-а являются прежде всего макрофаги, а кроме того, Т-, В-клетки, Т-киллеры, нейтрофилы, эозинофилы, астроциты, тучные клетки. Продукция ФНО-а может быть вы­звана бактериальными токсинами (липополисахаридами, энтеротоксином), вирусами, микобактериями, грибами, паразитами, активированными ком­понентами комплемента, комплекса­ми «антиген —антитело», цитокинами (Ш1-1, ИЛ-6, ГМ-КСФ).Фактор некроза опухолей а облада­ет мощным провоспа-лительным дей­ствием, которое обнаруживается преж­де всего в местах его высвобождения. Он активирует лейкоциты, вызывает экспрессию молекул адгезии на мемб­ране эндотелиальных клеток микроциркуляторных сосудов, способствуя тем самым миграции лейкоцитов из крови во внеклеточный матрикс; сти­мулирует секрецию лейкоцитами ак­тивных метаболитов кислорода; сти­мулирует участвующие в воспалении клетки к секреции провоспалительных цитокинов, в том числе ИЛ-1, ИЛ-8, ИЛ-6, у-интерферона. Во время зажив­ления раны ФНО-а содействует про­лиферации фибробластов, стимулиру­ет ангиогенез.Фактор некроза опухолей усилива­ет пролиферацию Т-клеток, пролифе­рацию и дифференцировку В-клеток, стимулирует рост натуральных килле­ров, усиливает их цитотоксичность. ФНО-а - один из важных факторов защиты от внутриклеточных патоге­нов, он обладает противовирусной активностью, замедляет рост или вы­зывает геморрагический некроз опу­холей in vivo, цитотоксичен для мно­гих линий опухолевых клеток in vitro.

В то время как все перечисленные действия ФНО-а направлены на вос­становление нарушенного гомеостаза, избыточная продукция его взывает системные токсические эффекты, Гиперпродукция ФНО-а может вызвать и другие угро­жающие жизни расстройства, вклю­чая острый респираторный дистресс-синдром взрослых, множественные некрозы в желудочно-кишечном трак­те, некроз эпителия почечных каналь­цев, кровоизлияния в надпочечники.Увеличение концентрации ФНО-а в меньшей степени, но на более дли­тельный период вызывает анорексию, лихорадку, кахексию, обусловленную усиленным катаболизмом белка и ис­чезновением жировых запасов, обез­воживание, синтез белков острой фазы в печени, резистентность к инсулину.

Как острый, так и хронический эффекты ФНО-а являются следстви­ем его непосредственного действия на клетки-мишени и действия дру­гих веществ, высвобождение которых ФНО-а стимулирует. Так, острое ток­сическое действие высокой концент­рации ФНО-а связано с его прямым цитотоксическим действием на мно­гие клетки, включая клетки сократительного миокарда, гладкие мышцы сосудов и клетки сосудистого эндоте­лия, и с высвобождением таких био­логически активных веществ.