1. Ознакомиться с теоретическим материалом по теме занятия.

В данной лекции мы подведем итог характеристике формирования патологических процессов через нарушение уравновешивания организма и среды.

Адаптационная медицина – раздел медицинских знаний, изучающий основные механизмы процесса адаптации, закономерности и условия истощения и срыва адаптационных механизмов и пути повышения адаптационных возможностей человека.

Под адаптацией в общебиологическом смысле понимают закономерное изменение структуры и функции биологических систем в ходе приспособления к факторам среды.

Физиологическая адаптация определяется как устойчивый уровень функционирования биологических систем в условиях непрерывно изменяющихся условий среды.

Классификация адаптационных процессов

1. По происхождению адаптация делится на генотипическую и фенотипическую.

Генотипическая адаптация характеризуется изменением генома клеток в ходе эволюционного процесса, т.е. в результате изменчивости, наследственности и естественного отбора. Фенотипическая адаптация заключается в изменениях жизнедеятельности конкретного организма в ходе взаимодействия с непрерывно изменяющимися факторами среды. Фенотипическая адаптация включает в себя механизмы онтогенетического и поведенческого системогенеза.

Онтогенетическим системогенезом называют избирательное и ускоренное развитие разнообразных по локализации и строению морфологических структур, которые, консолидируясь в целом, интегрируют полноценную функциональную систему, обеспечивающую максимальные условия для выживания организма.

Поведенческим системогенезом называют формирование механизмов опережающего отражения окружающей действительности путем научения и приобретения навыка (антиципационные и прелюминарные механизмы).

2. По происхождению адаптогенных факторов среды выделяют биологическую и социальную адаптации.

Биологическая адаптация формируется в условиях взаимодействия организма с природными естественными факторами окружающей среды. По характеру этих факторов она разделяется на действие:

а) физических (температура, давление, влажность окружающей среды, метеоусловия и т.д.);

б) химических (действие природных химических ве­ществ типа вулканических газов, пыли, пыльцы растений и др.);

в) биологических (взаимодействие макро и микроорганизмов, проявляющееся в виде сожительств – симбиозов с элементами пользы для обоих организмов).

Социальная адаптация предполагает взаимодействие человека с продуктами общественной деятельности: промышленными и производственными факторами, освоением космического пространства (невесомость), искусственными факторами среды (лазерное излучение), межличностным взаимодействием как формой психосоциальной адаптации.

3. По периодизации или этапам адаптационных процессов выделяют несколько типов периодики. Поскольку, эти типы в значительной мере отражают концептуальную позицию ряда ведущих адаптологов, классификацию приводят со ссылками на конкретных авторов.

Итак, известнейший исследователь в области адаптации, академик В.П. Казначеев выделял 3 периода адаптации:

а) физиологическая адаптация или реакции физиологической нормы;

б) напряжение адаптации или реакции напряженного привыкания;

в) патологическая адаптация или реакции эксвизитного характера.

Не менее известный исследователь адаптационных процессов Р.М. Баевский выделял 4 стадии адаптации:

а) удовлетворительная или ненапряженная адаптация;

б) реакции адаптационного напряжения;

в) стадия истощения адаптационных механизмов;

г) срыв или полом адаптационных механизмов.

Наконец, наибольшую известность и практическое использование получила периодика адаптации, предложенная нашим отечественным патофизиологом Ф.З. Меерсоном. Он разделил адаптацию на 3 этапа:

а) срочная (быстрая, молниеносная, немедленная) адаптация – она развивается от нескольких минут до нескольких суток от начала действия адаптогенного фактора);

б) переходная стадия адаптации;

в) долговременная (медленная, хроногенная) адаптация (от нескольких недель до нескольких лет от начала действия стрессора).

Забегая вперед, укажу и известную периодизацию стадий стресса по Гансу Селье, которая перекликается с уже названными 3-мя периодами адаптации. Итак, по Селье выделяют:

а) стадию тревоги;

б) стадию резистентности;

в) стадию истощения в течении стресса.

4. Назовем еще один принцип классификации адаптации – по отношению организма и фактора среды. Здесь возможны 3 варианта развертывания событий:

а) бегство от неблагоприятного фактора среды (перелеты мигрирующих птиц при приближении холодного времени года);

б) пассивное сосуществование организма и среды (анабиоз холоднокровных животных в зимнее время);

в) активное противодействие неблагоприятным факторам среды (реакции поддержания теплового гомеостаза у теплокровных животных в холодное время года). Последние 2 типа реакций Г. Селье обозначил как синтоксические и кататоксические.

Рассмотрим важнейший вопрос: механизмы индивидуальной адаптации.

Итак, нарушения гомеостаза, вызванные факторами окружающей среды, или сигнал о возможности таких нарушений через высшие уровни регуляции активируют системы, ответственные за адаптацию. В результате возникают две цепи явлений: во-первых, представленная в верхней части схемы мобилизация функциональной системы, которая доминирует в адаптации к конкретному фактору среды (например, физической нагрузке) и, во-вторых, представленная внизу совершенно неспецифическая, возникающая при действии любого сильного раздражителя, стандартная активация стресс-реализующих систем.

Рассмотрим механизм мобилизации доминирующей функциональной системы. Напомню, что функциональной системой называются динамические саморегулирующиеся организации, все составные элементы которых взаимосодействуют друг другу в достижении полезного приспособительного результата (П.К. Анохин, 1970). Полезным приспособительным результатом, по мнению К.В. Судакова (1983), называют события, обеспечивающие удовлетворение ведущих потребностей организма. В свою очередь, потребностью называется большее или меньшее отклонение параметров жизнедеятельности от оптимального уровня, т.е. дестабилизация гомеостаза. Таким образом, можно выстроить цепочку: фактор среды взаимодействует с организмом – дестабилизация гомеостаза – потребность – формирование функциональной системы – полезный приспособительный результат. Как видно из схемы, деятельность функциональной системы формирует срочную адаптацию, способную в принципе устранить возникшую дестабилизацию гомеостаза. Почему же адаптация не завершается на срочных механизмах, а приводит к дальнейшей активации генома клеток и долговременной адаптации? Дело в том, что существуют количественные критерии деятельности функциональной системы. Главным из них является эффективность деятельности функциональной системы. Под эффективностью деятельности функциональной системы понимается соотношение между производительностью эффекторов функциональной системы и физиологическими тратами, произведенными на единицу эффекта. Производительность эффекторов оценивается по степени удовлетворения ведущей потребности, вызывающей конкретную деятельность. Физиологические траты или физиологическая «цена» деятельности оценивается по сопутствующим отклонениям показателей жизнедеятельности, возникающим в процессе адаптации. Наивысшая эффективность деятельности функциональной системы наблюдается в случае наибольшей производительности эффекторов при минимальной физиологической стоимости деятельности.

Как было показано Ф.З. Меерсоном, срочная адаптация характеризуется значительной дискоординацией деятельности эффекторов функциональной системы при весьма затратных параметрах деятельности. Это можно проиллюстрировать результатами, полученными в работах нашей кафедры патофизиологии, посвященных выяснению механизмов адаптации к дополнительному респираторному сопротивлению. Так вот, при изучении срочной адаптации к дополнительному респираторному сопротивлению, было установлено, что режимы работы дыхательных мышц (главного эффектора адаптации) очень дискоординированы, затратны, что сопровождается высоким психоэмоциональным напряжением испытуемых. Для того чтобы устранить дестабилизацию газового гомеостаза (т.е. удержать напряжение углекислого газа и кислорода артериальной крови на нормальном уровне), испытуемые затрачивали огромные усилия, выражающиеся как в энергетике дыхательных мышц, так и в психоэмоциональном напряжении. Долго такая затратная деятельность продолжаться не могла и спустя 1 – 2 минуты испытуемые срывали маску. Таким образом, низкая эффективность срочной адаптации испытуемых к дополнительному респираторному сопротивлению обуславливалась чрезвычайно малой производительностью (небольшим временем пребывания под резистивной нагрузкой) и очень высокими физиологическими затратами.

Итак, с целью повышения эффективности адаптации, осуществляется переход к долговременным, устойчивым механизмам. Как это происходит? Ф.З. Меерсон показал, что переходные механизмы включают две группы.

Первая группа – специфические механизмы, которые осуществляют активацию генетической информации структур (экспрессию ранних генов), приводящей к формированию морфологических изменений, которые составляют структурный след адаптации. В качестве примера такого специфического механизма рассмотрим долговременную адаптацию к физической нагрузке. Итак, в результате превышения физической нагрузкой срочных адаптационных возможностей сердечной мышцы, она вынуждена работать с перегрузкой (феномен чрезмерной интенсивности функционирования структур по Меерсону). Это сопровождается накоплением в саркоплазме ионов кальция (феномен Боудичи), которые связываются с внутриклеточными рецепторами – кальмодулинами. Вторичным мессенджером внутриклеточного сигнала служит диацилглицерол, активирующий протеинкиназу С и регулирующий тем самым концентрацию водородных ионов в цитоплазме, которая, в свою очередь является сигналом, активирующим генетический аппарат клетки. Кроме того, важную роль в этом процессе играет второй мессенджер – инозитолтрифосфат, стимулирующий выход кальция из саркоплазматического ретикулума. Ионизированный кальций также активирует функцию генетического аппарата. В первую очередь дерепрессируются такие протоонкогены (ранние гены) как myc, fos, ski, которые кодируют пептиды, обеспечивающие транкрипционную функцию (ДНК-полимеразы). В результате появления дополнительных цепочек м-РНК формируются полирибосомы, на которые идет трансляция дополнительных количеств белка, в частности Н и L (в меньшей степени) цепей в головках миозина, а также других структур клетки. В результате формируется компенсаторная гипертрофия сердечной мышцы, т.е. структурный след адаптации.

Вторая группа механизмов, запускающих долговременную адаптацию – это неспецифические механизмы, главным из которых является стресс-реакция. Позже мы подробнее остановимся на механизмах реализации стресс-реакции, здесь же укажем, что, по мнению Ф.З. Меерсона, главным механизмом стрессогенного влияния на формирования структурного следа адаптации, является активация локальных стресс-лимитирующих систем и феномена адаптационной стабилизации клеточных структур (ФАСС). Основной эффект действия локальных стресс-лимитирующих систем состоит в предотвращении повреждения клеток за счет торможения окислительной активности (антиоксидантные, простагландиновые, аденозиновые механизмы). Феномен адаптационной стабилизации структур включает 3 механизма.

Первый из них обеспечивает оптимизацию клеточных структур путем экспрессии ранних генов, инициирующих кодирование более устойчивых к действию стрессоров структур.

Второй механизм предполагает десенситизацию (уменьшение чувствительности) рецепторного аппарата клетки, прежде всего к гормональным сигналам стресс-реализующей системы.

Наконец, третий механизм – это выработка белков теплового шока (HSP-70 – heat shoc protein, с молекулярной массой около 70 килодальтон). О значении этих белков для процессов долговременной адаптации мы еще поговорим. В рамках этого же механизма осуществляется антиокислительная защита клетки, выработка синтетазы закиси азота и др. Таким образом, следует отметить важнейшее значение механизмов стресса в развитии долговременной адаптации.

Понятие о содержании и основные механизмы стресс-реакции

Термином «стресс» (пер. с англ. – напряжение) обозначают неспецифическую реакцию организма, возникающую под влиянием любых сильных воздействий (стрессоров) и сопровождающейся перестройкой защитных систем организма.

Основоположником учения о теории стресса является канадский патофизиолог Г. Селье. После окончания медицинского института он работал в одном из госпиталей в качестве прозектора (патологоанатома). Следует отдать должное его наблюдательности и проницательности, т.к. Селье первым обратил внимание на то, что больные, умершие в госпитале от самых разных причин (тиф, испанка, тяжелые раны, дизентерия и др.), тем не менее, на вскрытии демонстрировали сходные морфологические изменения, названные позднее триадой Селье (не путать с тремя стадиями стресса!). Таковыми симптомами явились: гиперплазия надпочечников, атрофия вилочковой железы и изъязвления желудочно-кишечного тракта. Поскольку, незадолго до этого открытия американским нейрохирургом Кушингом были описаны симптомы гиперкортицизма в связи с аденомой передней доли гипофиза (болезнь Иценко-Кушинга), Селье предположил, что в ходе любой болезни, при взаимодействии организма с сильным раздражителем, происходит активация гипофизарно-надпочечниковой оси, которая обеспечивает неспецифический механизм адаптации.

Брошенное Г. Селье зерно упало на благодатную почву, ибо проблема была злободневной, касалась буквально каждого человека. Стресс оказался в центре внимания многочисленных исследователей. Неимоверный шум поднялся в околонаучной печати: слово «стресс» стало одним из самых популярных. В пылу увлечений любой стресс стали объявлять нежелательным в противовес точке зрения самого основоположника теории убежденного, что именно конфликты организма со средой поддерживают в рабочем состоянии биологические механизмы защиты от вредных воздействий, тренируют их. Хорошо известна крылатая фраза Селье, «…полная свобода от стресса – означает смерть».

Стресс проявляется в виде общего адаптационного синдрома, который состоит из трех последовательных стадий: реакции тревоги, стадии резистентности и стадии истощения (рис. 39).

Реакция тревоги означает немедленную мобилизацию защитных сил организма. Она состоит из фазы шока и противошока.

В фазе шока наблюдается мышечная и артериальная гипотензия, гипотермия, гипогликемия, сгущение крови, эозинопения, повышение проницаемости капиллярных сосудов. Инволюция лимфоидной ткани, отрицательный азотистый баланс, язвенные поражения желудка свидетельствуют о преобладании процессов катаболизма.

Рис. 39. Стадии общего адаптационного синдрома (стресса)

Фаза противошока характеризуется изменениями в обратном направлении (повышение АД, мышечного тонуса, содержания глюкозы в крови), ведущими к развитию следующей фазы-стадии резистентности. Основное патогенетическое звено противошока – это стойкое усиление секреции кортикотропина и кортикостероидов.

В стадии резистентности гипертрофируется корковое вещество надпочечников и секретирует большое количество гормонов, активизируются анаболические процессы, усиливается гликонеогенез. Если действие стрессора совместимо с возможностями адаптации, признаки реакции тревоги практически исчезают, уровень сопротивляемости выше обычной.

В стадию истощения после длительного действия стрессора, к которому организм приспособился, постепенно исчезают запасы адаптационной энергии. По мнению Селье, эта энергия дается каждому человеку при рождении и от ее разумного расходования зависит длительность и качество жизни.

Рассмотрим патофизиологические механизмы стресса.

Механизмы, обеспечивающие стресс-реакции составляют 2 группы: стресс-реализующие и стресс-лимитирующие механизмы.

Стресс-реализующие механизмы обеспечивают развертывание стресс-реакций – к ним относятся возбуждение ЦНС, секреция стресс-гормонов и медиаторов.

Активация центральных стресс-лимитирующих систем (ГАМК-эргических, опиодергических, серотонинергических, допаминоергических и т.д.) и локальных стресс-лимитирующих систем (простагландиновая, аденозинергическая, антиоксидантная и др.), повышают резистентность организма к стрессу.

Cоотношение стресс-реализующих и стресс-лимитирующих систем

Развитие стресса протекает по обобщенной схеме: действие стрессора  активация стресс-реализующих систем  срочная адаптация. При этом для ограничения возможных повреждений клеток включаются центральные и локальные стресс-лимитирующие системы.

Центральные стресс-лимитирующие механизмы направлены на блокирование исполнительных механизмов стресса (ГАМК является антагонистом адренергической системы).

Локальные стресс-лимитирующие системы блокируют повреждающие эффекты стресс-гормонов как на клеточную мембрану, так и на внутриклеточные структуры; они же обеспечивают запуск механизмов феномена адаптационной стабилизации структур ФАСС (экспрессия генов HSP-70, адаптация рецепторных систем клетки и др.).

Механизмы действия стресс-реализующей системы

1. Первый механизм

Стрессогенный фактор среды через периферические и центральные отделы анализаторов возбуждает соответствующие структуры ЦНС, которые включают гипоталамус, базальные ганглии, лимбическую систему. Гипоталамус через секреторные ядра стимулирует выработку гипофизом тропных стресс-гормонов (кортикотропин, тиротропин и др.). В результате увеличивается выработка периферических стресс-гормонов (адреналин, глюкокортикоиды, тироксин и др.).

2. Второй механизм

Стрессогенные влияния через медиаторы и гормоны стресс-реакции возбуждают адренорецепторы мембраны, которые подают рецепторный сигнал на G-сопрягающий белок и активирует аденилатциклазу, в результате чего идет наработка 3,5 цАМФ. Увеличивающаяся активация цАМФ-зависимых протеинкиназ приводит к интенсивному фосфорилированию внутриклеточных белков. Экспрессируются ран­ние гены – протоонкогены, которые приводят к наработке онкопротеинов и активации общего синтеза белка, что выражает участие в формировании структурного следа адаптации.

3. Третий механизм

Стрессогенные влияния через медиаторы и гормоны стресс-реакции возбуждают Са²⁺-мобилизующие рецепторы мембраны, которые подают рецепторный сигнал на G-сопрягающий белок и активирует фосфолипазу С, формируя гидролиз фосфолипидов. Вторичными посредниками выступают фосфоинозиды и диацилглицерол. Инозитолтрифосфат индуцирует выход кальция из депо. Диацилглицерол запускает активацию протеинкиназы-С, которая включает работу протонной помпы, формируя сдвиг внутриклеточного рН. Экспрессируются ранние гены – протоонкогены, синтезируются онкопротеины, запускается активация общего синтеза белка, что знаменует участие клетки в формировании структурного следа адаптации.

Итак, при действии стрессора существенно повышается концентрация внутриклеточного кальция за счет:

а) активации поступления из внеклеточной среды;

б) повышения освобождения из внутриклеточных структур.

Кальций связывается с кальмодулином (рецептор) и Са-кальмодулиновый комплекс соединяется с Са-зависимымыми протеинкиназами, что ведет:

– к повышению сократительной активности;

– активации липолиза;

– увеличению гликолиза (энергетическое обеспечение).

Если действие стресс-агента продолжается, то возникает токсический эффект. При этом происходит активация фосфолипаз, протеаз, контрактура миофибрилли, как следствие,  постстрессорная ригидность миокарда. Существует т.н. «кальциевая триада» повреждающего действия стресса:

1. повреждение миофибрилл;

2. активация фосфолипаз и протеаз;

3. стимуляция перекисного окисления липидов.

4. Четвертый механизм

Прооксидантное действие гормонов и медиаторов стресса (особенно катехоламинов, вазопрессина, СТГ); при этом происходит активация липаз, фософолипаз, перекисного окисления липидов.

Биологическое значение активации перекисного окисления липидов при стрессе:

1. Стимуляция липолиза повышает текучесть и подвижность мембран – это позволяет белкам мембраны активироваться.

2. Повышение перекисного окисления липидов – увеличивается жидкостность мембраны возбуждение клетки.

Отрицательное значение активации перекисного окисления липидов. при стрессе:

1. увеличивается концентрация жирных кислот;

2. детергентное действие продуктов липолиза, которое вызывает фрагментацию мембраны и поступление кальция в клетку;

3. образование диальдегидов, которые инактивируют мембранные белки и вызывают повреждение мембран, инактивацию ионных каналов, рецепторов.

5. Пятый механизм

Происходит мобилизация энергетических и структурных резервов клетки:

А. Катаболическая фаза

1. глюкоза повышается за счет гликолитического действия катехоламинов;

2. гликолитически действует глюкагон;

3. происходит мобилизация жирных кислот; жирные кислоты транспортируются в ткани;

4. увеличивается концентрация ацетилкорнитина, который повреждает сократительные элементы и мембранные белки.

Б. Анаболическая фаза (фаза резистентности):

1. активация белкового синтеза (соматотропин, кальциотонин, инсулин);

2. снижение чувствительности тканей к глюкокортикоидам.

При регулярном воздействии стрессоров происходит:

1. увеличение мощности стресс-реализующих систем;

2. по мере развития тренирую­щего эффекта активность этих систем снижается;

3. резистентность исполнительных органов и тканей – увеличивается (снижается сенситивность).

Механизмы действия стресс-лимитирующих систем

А. Центральные стресс-лимитирующие системы

• ГАМК-ергическая система обеспечивает следующие эффекты:

1. снижается секреция релизинг-факторов;

2. на периферическом уровне ограничивается выделение норадреналина из симпатических терминалей;

3. тормозится активность заднего гипоталамуса.

• Система бензодиазепиновых рецепторов:

1. потенциирует эффекты ГАМК;

2. оказывает выраженное противосудорожное действие;

3. формирует гипнотические эффекты;

4. обеспечивает снятие тревожных состояний.

• Опиоид-ергическая и серотонинергическая системы:

1. вызывает значительный анальгезирующий эффект;

2. оказывает противосудорожное действие;

3. формирует гипнотические эффекты;

4. стимулируют секрецию гормонов – инсулина, ти­ротропина, СТГ;

5. снятие тревожных состояний.

• Вазопрессин:

1. активатор динарфина – опиоида;

2. на уровне ЦНС блокирует аденилатциклазу – аналгезирующий эффект;

3. стимулируют гормоны – инсулин, тиротропин, СТГ.

Б. Локальные стресс-лимитирующие системы

• Простагландины, внутриклеточные антиоксиданты, аденозинергические системы оказывают:

1. Антиоксидантный эффект;

2. Мембрано-протекторный эффект;

3. Снимают возбуждение мембраны;

4. Блокируют механизмы внутриклеточной активации.

• Белки теплового шока – (Heat shock proteines – HSP-70) – важнейший элемент стресс-лимитирующих систем. Их синтез индуцируется:

1. содержанием Са-модуллинов;

2. раздражением бетта-адренорецепторов;

3. стероидами, проникшими в ядро.

Адаптивное действие HSP-70 формирует феномен адаптивной стабилизации структур (ФАСС).

Механизмы адаптивного действия HSP-70

1. связывание жирных кислот – уменьшение детергенции мембран;

2. HSP-70 увеличивают мощность антиокислительных систем – уменьшается повреждение клетки;

3. HSP-70 способствуют дезагрегации белковых комплексов и прерибосом;

4. HSP-70 могут восстановить обратимо денатурированные белки.

5. HSP-70 – способствуют синтезу белков мембраны – они заменяют поврежденные – сохраняется целостность мембраны.

6. HSP-70 способствуют протеолизу необратимо поврежденных белков.

7. HSP-70 защищают от избыточного гидролиза клеточные структуры.