Тема 19. Патофизиология гемостаза.

Цель занятия:

Изучение причин, механизмов патогенеза, основных проявлений, классификацию, принципов патогенетической коррекции наследственных и приобретенных коагулопатий, тромбоцитопений и тромбоцитопатий.

Задачи:

1. Изучить учебные гемограммы и уметь проанализировать и сделать заключение о характере имеющихся изменений в гемограммах.

Студент должен знать

До изучения темы:

1. Нормальную схему кроветворения. Основные типы кроветворения (нормобластический и мегалобластический)

2. Мофологические особенности клеток эритроидного ряда.

3. Знать морфологическую характеристику тромбоцитов, эндотелиальных клеток.

4. Знать внешний и внутренний путь свертывания крови

После изучения темы:

1. Гемостаз. Понятие о первичной и вторичной реакции гемостаза. Механизмы антитромбогенных свойств эндотелия.

2. Методы оценки системы гемостаза.

3. Гиперкоагуляционно-тромботические состояния. Тромбоз.

4. Гипокоагуляционно-геморрагические состояния.

5. Тромбоцитопении, виды, этиология, патогенез, лабораторная диагностика.

6. Тромбоцитопатии, виды, этиология, патогенез, лабораторная диагностика.

7. Наследственные коагулопатии, виды, этиология, патогенез, лабораторная диагностика.

8. Приобретенные коагулопатии, виды, этиология, патогенез, лабораторная диагностика.

9. Тромбо-геморрагический синдром, этиология, патогенез, лабораторная диагностика, принципы лечения.

Студент должен уметь:

1. Уметь интерпретировать изменения показателей системы сосудисто-тромбоцитарного гемостаза.

2. Уметь интерпретировать изменения показателей коагуляционного (плазменного) гемостаза.

Студент должен владеть методом творческого использования материалов по данной теме для решения задач.

Должен сформировать компетенции и трудовые функции: УК-1 (1.1), ОПК-5 (5.4), ПК-6 (6.1). Трудовые функции: А/02.7

Задания для самостоятельной аудиторной работы по указанной теме

1.Ознакомиться с теоретическим материалом по теме занятия

Патофизиология гемостаза. Виды, этиология, патогенез и клинические проявления различных нарушений гемостаза

Представляемый в настоящей лекции материал, не более чем поверхностный обзор физиологических (в меньшей степени) и патофизиологических (в большей мере) механизмов гемостаза. Такой подход обусловлен тем, что для решения противоречивых задач, опосредуемых этими механизмами должны подключаются многочисленные, многокомпонентные системы, находящиеся в сложнейших противоречивых взаимоотношениях, поэтому детальное изложение материала может только существенно затруднить его восприятие.

Начнем с определения понятия: «Под системой гемостаза понимают совокупность механизмов направленных на обеспечение АДЕКВАТНОГО АГРЕГАТНОГО СОСТОЯНИЯ КРОВИ в физиологических и патологических условиях» (Балуда В.П., 1995). В данном случае речь идет о балансировании между двумя агрегатными состояниями: жидким и твёрдым.

При этом динамическое равновесие как бы колеблется между вариантами выбора:

– возможностью сдвига в сторону свёртывания – коагуляции и формирования тромба – как механизма латания прорех в кровеносной системе;

– необходимостью обеспечения жидкостного состояния крови, как обязательного условия сохранения кровообращения.

Постоянная необходимость в реализации и той и другой направленности процесса предопределяет существование своеобразного балансирования, которое имеет место, как в физиологических, так и в патологических условиях.

Этот уникальный механизм балансирования МЕЖДУ ДВУМЯ АГРЕГАТНЫМИ СОСТОЯНИЯМИ – твёрдым и жидким сформировался в ходе эволюции.

Филогенетическое совершенствование и главное: ИНТЕНСИФИКАЦИЯ кровообращения требовали создания механизма быстрого реагирования на возможные повреждения сосудистой стенки – т.е. обеспечение возможности перехода из жидкого состояния в твёрдое, но при этом было также необходимо:

– осуществить процесс ЛОКАЛЬНО;

– не дать возможности приобрести ему генерализованный цепной характер.

Для решения этих задач эволюцией и были созданы комплексные белковые системы с противоположными функциями, но объединённые общей целью.

Начать, наверное, надо с того, что все события при этом разворачивались на границе раздела двух фаз: при этом жидкая фаза представлена кровью, а твердая – сосудистой стенкой, т.е. события развиваются на внутренней поверхности сосудистой стенке.

Будучи интактной – она атромбогенна (это уникальная способность живой материи), повреждение её становилось общим пусковым механиз­мом для всех определяющих механизмов: например, комплекс: [фактор XII + плазменный прекалликреин + выскомолекулярный комплекс] – запускают как свёртывающую систему крови, антисвертывающую систему крови, фибринолитическую систему крови.

ГИПОКОАГУЛЯЦИОННЫЕ СОСТОЯНИЯ

(ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ДИАТЕЗЫ,

ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ГЕМОСТАЗОПАТИИ)

Геморрагические диатезы имеют следующие патогенетические варианты:

1) ТРОМБОЦИТОПАТИИ – обусловлены количественными и качественными изменениями со стороны тромбоцитов.

2) КОАГУЛОПАТИИ – нарушение плазменных систем гемостаза.

3) ВАЗОПАТИИ – нарушения структуры и состава комплексов сосудистой стенки (эндотелиальный слой, субэндотелиальные структуры, клетки тканей –макрофагальная система).

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТРОМБОЦИТОВ

1) ТРОМБОЦИТОПЕНИИ – количественное снижение тромбоцитов в 1 единице объёма ниже 15010⁹/л:

– приобретённые;

– наследственные.

Поскольку, при наследственных тромбоцитопениях, снижение их количества связано с дефектами функциональных белков и, следовательно, аномальностью, то лучше выделить второй класс нарушений.

2) ТРОМБОЦИТОПАТИИ – они также делятся на:

– наследственные (общее количество наследственных геморрагических диатезов на их долю приходится 36 % – это достаточно много);

– приобретённые – дефекты метаболизма и функциональной активности тромбоцитов, ведущие к снижению процесса тромбообразования.

Клиническая картина геморрагических нарушений при патологии тромбоцитов часто обозначается термином: «тромбоцитопеническая пурпура» («болезнь Верльгофа»). По своей сути – это нарушения сосудисто-тромбоцитарного механизма гемостаза, т.е. дефицит тромбоцитов формирует не только снижение образования тромбоцитарного тромба из-за нарушения адгезии и агрегации и т.д., но и уменьшение ангиотрофической функции тромбоцитов, а, следовательно, патология со стороны сосудистого компонента гемостаза – повышенная проницаемость, ломкость сосудов.

В гематологии эти нарушения называются ГЕМОРРАГИИ МИКРОЦИРКУЛЯТОРНОГО ТИПА.

Симптомы геморрагий микроциркуляторного типа:

1) появляются безболезненные пятнистые кровоизлияния различного масштаба:

– петехии (точечные 1 – 2 мин.);

– экхимозы (обширные);

2) локализация кровоизлияний:

– подкожные: если на лице, то это уже опасно;

– слизистых: чаще выявляются на дёснах;

3) носовые и маточные кровотечения;

4) возможно увеличение времени кровотечения;

5) положительный результат с пробами на резистентность капилляров; т.к. при нарушении со стороны тромбоцитов страдает эндотелий – поскольку не реализуется ангиотрофическая функция тромбоцитов.

Рассмотрим собственно ТРОМБОЦИТОПЕНИИ.

Они делятся на:

1. Иммунные тромбоцитопении (наиболее частые):

а) аллоиммунные – при переливании несовместимой по группе крови;

б) трансиммунные – аутоиммунная тромбоцитопения матери ведёт к тому что, трансплацентарно передаются антитела к материнскому антигену на тромбоцитах плода и способствуют их лизису;

в) аутоиммунные тромбоцитопении, имеющие в своей основе:

– гаптеновый механизм;

– вирусная трансформация антигена тромбоциту;

– изменение (отмена) толерантности, формирование иммунного ответа на неизменённый антиген тромбоцита;

– лекарственные гаптены:

1. хинидин,

2. дигитоксин,

3. паск,

4. сульфаниламиды,

5. гипотиазид.

Действие антител может быть направлено:

– против тромбоцитов – мегакариоцитов;

– против общих антигенов тромбоцитов, лейкоцитов.

ТРОМБОЦИТОПАТИИ – в данной группе патологии тромбоцитов, прежде всего, имеет место функциональная качественная неполноценность тромбоцитов, количество тромбоцитов чаще нормальное.

Эти нарушения могут быть следствием патологии как одного звена метаболизма – изолированные тромбоцитопатии; так и сочетанным дефектом различных механизмов тромбообразования, т.е. нарушением и адгезии и агрегации тромбоцитов.

Клинические проявления нарушений значительно варьируют, начиная с полного отсутствия симптомов, и кончая типичной картиной дефицита тромбоцитов. Но всё же склонность к повышенной кровоточивости является ведущим симптомом и сохраняется на протяжении всей жизни. Это главный признак.

ВИДЫ ТРОМБОЦИТОПАТИЙ:

1. Тромбоцитопатии, связанные с нарушением агрегационной функции; это аномалии строения мембран:

– тромбостения Гланцмана;

– тромбостения с нарушением отдельных видов агрегации.

2. Тромбоцитопении, обусловленные повышенным разрушением тромбоцитов вследствие:

– механического воздействия;

– спленомегалия;

– гемангиомы;

– тромбозы;

– ДВС-синдром;

– угнетение гемопоэза, и в частности, тромбоцитопоэза:

1. аплазия костного мозга;

2. радиационное повреждение костного мозга;

3. токсическое воздействие химических соединений:

1. экзогенные (цитостатики);

2. эндогенные (уремия).

– замещение функционально активной костно-мозговой ткани опухолевым субстратом;

– дефицит пластических факторов: Витамина В₁₂ и фолиевой кислоты.

3. Тромбоцитопатии с нарушением реакции освобождения.

Близки по генезу к этой группе тромбоцитопатии, при которых имеет место нарушение синтеза простогландинов:

– наследственный вариант этого заболевания – большая редкость;

– приобретённое нарушение синтеза простогландинов может наблюдаться у лиц, постоянно и длительно принимающих аспирин. При этом:

1. блокируется циклооксигеназа;

2. не исключены и другие механизмы повреждающего действия аспирина на тромбоциты.

4. Тромбоцитопатии с нарушением адгезии:

Наиболее распространены различные варианты, связанные с метаболизмом фактора Виллебранда:

– при плазменном генезе нарушений, т.е. при дефиците этого фактора в плазме речь идёт о болезни Виллебранда;

– возможно нарушение механизмов свёртывания фактора Виллебранда с мембранными гликопротеидами тромбоцитов, например, гликопротеид -1б;

– наконец, возможно нарушение взаимодействия фактора Виллебранда с коллагеном.

Другие виды тромбоцитопатий связаны с нарушением накопления и другими генетическими дефектами.

ВТОРИЧНЫЕ ТРОМБОЦИТОПАТИИ

Обусловлены нарушением метаболизма тромбоцитов, при воздействии патогенных факторов внешней среды или различными патологическими состояниями. При этом имеется в виду не те ситуации, которые приводят к тромбоцитопении:

– аномальные белки: макро- и парапротеины, нарабатываемые при миеломной болезни и болезни Вальденстрема;

– гипергаммаглобулинемии (гаммапатии);

– моно- и поликлональные диспротеинемии;

– токсины – (производственного и лекарственного происхождения);

– нестероидные противовоспалительные препараты:

1. аспирин;

2. индометацин;

3. бруфен;

– -адреноблокаторы;

– антибиотики;

– транквилизаторы;

– мочегонные препараты;

– цитостатики;

– антигистаминные препараты;

– нитрофураны;

– алкоголь;

– лучевое воздействие.

Есть одно существенное обстоятельство, которое не следует упускать из виду: способность лекарственных препаратов воздействовать каким-то образом на метаболизм тромбоцитов, а, следовательно, на их главные механизмы функционирования:

– адгезию;

– агрегацию;

– реакцию освобождения.

Эта способность может быть использована для исправления и регуляции процесса тромбообразования: одно из ключевых мест в запуске функциональных механизмов тромбогенеза тромбоцитов занимает Са⁺⁺ (кальций), а его внутриклеточный рецептор КАЛЬМОДУЛИН выступает там посредником, который запускает испол­нительные механизмы. Использование АНТАГОНИСТОВ КАЛЬМОДУЛИНА: кальимидазола, хлорпромазина, имипрамина и других, может явиться эффективным способом фармакологической регуляции, в данном случае получения ДЕЗАГРЕГАЦИОННОГО ЭФФЕКТА.

ГИПОКОАГУЛЯЦИЯ

КОАГУЛОПАТИИ – нарушения гемостаза, обусловленные дефектами плазменных белковых систем гемостаза:

– свёртывающей системы;

– антисвёртывающей системы;

– фибринолитической системы;

– калликреинкининовой системы;

– системы комплемента.

Разбор этой группы нарушений следует проводить, прежде всего, исходя из причин возникновения и развития коагуляционной патологии.

НАРУШЕНИЯ ПЛАЗМЕННОЙ СИСТЕМЫ

СВЁРТЫВАНИЯ КРОВИ

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ КОАГУЛОПАТИИ обусловлены наличием генетических дефектов, ведущих к нарушению синтеза функциональных белков.

В этой группе преобладают довольно простые (по механизму формирования) формы нарушений:

1. 1 ген кодирует 1 белок, т.е. имеет место изолированный дефицит какого-то одного фактора; очень редко встречается сочетание дефицита 2-х и более факторов.

2. Клинические проявления весьма неоднозначны при дефиците различных факторов. При этом может даже не наблюдаться корреляции между степенью коагуляционных нарушений, выраженностью коагуляционных тестов и степенью кровоточивости и клинических проявлений. Следует помнить о том, что встречаемость различных генетических дефектов также очень отличается: до 96 % всех генетических дефектов коагуляционных белков приходится на три заболевания:

   1. гемофилия А (VIII) – (68 – 78 %);

   2. гемофилия Б (IX) – (6 – 13 %);

   3. болезнь Виллебранда – (9 – 18 %);

   4. среди других: дефицит XI фактора – встречается с частотой 1 – 2 %, а недостаток остальных плазменных факторов свертывания встречается редко, очень редко и казуистично.

Забегая вперёд, укажем по аналогии, что дефицит компонентов антисвёртывающей системы тоже неоднороден. 90 % случаев приходится на недостаток антитромбина III. Дефицит протеина S, его кофакторов, 2-макроглобулина казуистичен.

Несколько подробнее о наиболее распространённой наследственной коагулопатии: гемофилии А.

VIII плазменный фактор – это сложный белковый комплекс, состоящий как минимум из 4-х субъединиц, включающий углеводную часть. Дефицит прокоагуляционной субъединицы VIII влечет за собой гемофилию А.

Встречаемость гемофилии равна: 10 на 100 000 мужчин.

Клиника. Тяжесть геморрагических проявлений, частота и тяжесть осложнений чётко коррелирует с уровнем дефицита фактора. Однако – это не распространяется на постравматические или постоперационные кровотечения, которые могут оказаться смертельными даже при лёгких формах дефицита.

В клинике гемофилий преобладают:

1. кровоизлияния в крупные суставы;

2. глубокие подкожные, внутримышечные гематомы;

3. длительные, обильные кровотечения при травмах.

Реже наблюдаются кровоизлияния в органы брюшной полости, желудочно-кишечные кровотечения.

Терапия. Фактор VIII лабилен, и практически не сохраняется в консервированной крови и нативной плазме. Наиболее эффективный лечебный препарат: КРИОПРЕЦИПИТАТ – выделенный специальным способом белковый концентрат, в котором много VIII, XIII, фактора Виллебранда и фибриногена, но мало альбумина. Есть лиофилизированные препараты криопреципитата.

В настоящее время реальна перспектива получения факторов свёртывания крови, в том числе и VIII методами генной инженерии, клонированием генов в бактериальных культурах.

Профилактика. Целенаправленное прерывание беременности и при этом ориентация только на половой признак, так как возможности определить наличие пато­логического гена гемофилии нет.

У жён больных – сыновья рождаются здоровыми – их сохраняют; плод женского пола лучше элиминировать, так как он может стать кондуктором и умножить число гемофилий. У женщин – кондукторов – 50 % вероятности рождения больного в первом поколении (мужского пола).

Наследственные дефекты других плазменных факторов свёртывания крови встречаются редко. К ним относятся:

– Дефицит X – болезнь Стюарта-Прауэра;

– Дефицит XII – фактора Хагемана, их всего в мировой литературе описано около 200 случаев;

– Дефицит VII, V и других факторов, сочетанный дефицит V и VIII факторов.

Отдельно следует упомянуть о:

– наследственных а (гипо)-фибриногенемиях;

– дисфибриногенемиях – при которых синтезируются аномальные фибриногены – эта аномальность предопределяет атипичность клинической картины; в ней могут быть:

а) геморрагический синдром;

b) геморрагический синдром с тромбозами;

c) гиперкоагуляционный синдром, т.е. тромбоз;

ДЕФИЦИТ КОМПОНЕНТОВ

КАЛЛИКРЕИН-КИНИНОВОЙ СИСТЕМЫ

Это интересная группа патологических состояний.

Дело в том, что компоненты калликреин-кининовой системы тесно взаимосвязаны с плазменной системой крови: плазменный прекалликреин (ППК) и высоко-молекулярный комплекс (ВМК) составляют единый комплекс с фактором Хагемана (ХII), при этом они запускают начальную фазу внутреннего плазменного свёртывания крови и механизм фибринолиза.

Дефицит ППК – дефект Флетчера.

Дефицит ВМК – дефект Фитцжеральда (Вильямса).

У больных с этими дефектами в клинике наблюдается парадоксальная ситуация:

– биохимические данные резко изменены – плохие показатели свёртывания крови;

–нет спонтанных послеоперационных и посттравмвтических кровотечений, т.е. нет выраженных клинических проявлений, но – лабораторные данные ставят в тупик хирургов. Операцию этим больным следует проводить после предварительной нормализации показателей свёртываемости крови путём введения замороженной плазмы и это не столько во имя предупреждения кровотечения, сколько для:

a) нормализации фибринолиза;

b) профилактики послеоперационных тромбозов.

ПРИОБРЕТЁННЫЕ КОАГУЛОПАТИИ,

ОБУСЛОВЛЕННЫЕ НАРУШЕНИЕМ ПЛАЗМЕННОЙ

СИСТЕМЫ СВЁРТЫВАНИЯ КРОВИ

Патогенез геморрагических диатезов (гипокоагуляций), обусловленный вторичными нарушениями со стороны плазменных факторов свёртывания крови достаточно сложен. Здесь нет той упрощённой схемы, что имеет место при наследственных нарушениях.

Хотя в принципе, может иметь место избирательное подавление функций каким-либо фактором, само – собой разумеется, что, прежде всего таким фактором является: ИММУННОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ, хотя может быть неспецифическое, но всё же избирательное подавление функции отдельных компонентов механизма свёртывания крови.

Более грубая патология может быть обусловлена механизмами нарушения синтеза плазменных факторов свёртывания крови: кроме VIII, все факторы свертывания образуются в печени гепатоцитами, и вполне по­нятно, что поражение печени скажется на состоянии гемостаза.

Более узкие параметры нарушений могут возникнуть из-за того, что, для синтеза ряда факторов, необходим витамин К. Эти нарушения объединяют под общим названием «витамин К-зависимые факторы». Гипокоагуляция может быть связана с этой группой нарушений.

Эти два механизма могут существовать параллельно, например:

– при обтурационной желтухе вначале будет нарушаться всасывание витамина К и формироваться дефицит К-зависимых факторов, однако, если дальнейшее развитие событий приведёт к нарушению биосинтетической функции печени, то нарушения гемостаза будут усугубляться и ещё этим механизмом.

Витамин К-зависимые факторы: II, V, VII, YIII, IX, X, XII.

В печени синтезируются: VII, X, IX, II, V, XI, ингибиторы фибринолиза.

Механизм развития К-зависимых авитаминозов:

– недостаточное поступление витамина К с пищей, нарушение его биосинтеза микрофлорой при дисбактериозах, в частности медицинского генеза;

– нарушение метаболизма витамина К, конкурентное вытеснение его из реакций, в частности антикоагулянтами непрямого действия: кумарины, пелентан, фенилин;

– нарушение всасывания витамина К в стенке кишечника:

1. профузные поносы;

2. механическая желтуха.

КОАГУЛОПАТИИ, СВЯЗАННЫЕ

С ФИБРИНОЛИТИЧЕСКОЙ СИСТЕМОЙ

Итак, система фибринолиза должна обеспечить своевременное устранение образованного когда-то тромба, потребность в котором в настоящий момент отпала.

В литературе в последние годы стали появляться сообщения о наследственных гиперфибринолизах, патогенез которых сейчас расшифровывается.

Они могут быть связаны:

– с наследственным дефицитом L 2 – ингибитора плазмина, который является главным антиплазмином крови;

– наследственным избытком активатора плазминогена тканевого типа – у этих больных стандартными пробами не выявляются нарушения свёртываемости крови, но послеоперационные и посттравматические кровотечения длятся по несколько дней.

Компоненты фибринолитической системы

1) плазминоген – профермент плазмина;

2) плазмин – активный фермент;

3) физиологические активаторы плазминогена;

4) физиологические ингибиторы плазминогена.

Активаторы плазминогена

– плазменный;

– сосудистый;

– тканевой;

– почечный (урокиназа);

– XII фактор свёртываемости крови;

– калликреин;

– трипсин;

– стрептокиназа;

– стафилокиназа;

Таблица 2.