33.Регуляция углеводного обмена.

Регуляция углеводного обмена происходит главным образом в печени. Одна из важнейших функций печени заключается в запасании избытка глюкозы в форме гликогена и в высвобождении глюкозы по мере необходимости (буферная функция). Когда резервы глюкозы исчерпаны, печень может обеспечивать организм глюкозой за счет синтеза из других веществ. Кроме того, как и во всех других тканях, в печени происходит расщепление глюкозы в процессе гликолиза. Эти функции должны быть скоординированы между собой. Это реализуется благодаря тому, что важные стадии двух, взаимно противоположных процессов катализируют разные ферменты, которые осуществляют только катаболическую или только анаболическую реакцию. Активность этих ферментов регулируется по-разному.

К гормонам, влияющим на метаболизм углеводов, относятся пептиды инсулин и глюкагон, глюкокортикоид кортизол и катехоламин адреналин.

Инсулин активирует гликогенсинтазу и индуцирует ферменты гликолиза. В то же время он ингибирует синтез некоторых ферментов глюконеогенеза.

Наиболее важный антагонист инсулина, глюкагон, выполняет противоположную функцию. Он индуцирует ферменты глюконеогенеза и подавляет активность пируваткиназы — ключевого фермента гликолиза. Дополнительное действие глюкагона основано на взаимопревращениях ферментов и осуществляется при участии вторичного посредника цАМФ. Так ингибируется синтез гликогена и активация глюконеогенеза.

Адреналин выполняет в печени похожую функцию. Ингибирование пируваткиназы глюкагоном тоже происходит в соответствии с механизмом взаимопревращения ферментов.

Глюкокортикоиды, главным образом кортизол, индуцируют все ключевые ферменты глюконеогенеза. В то же время они индуцируют ферменты, участвующие в расщеплении аминокислот, и тем самым поставляют для глюконеогенеза исходные соединения.

АТФ и цитрат в высокой концентрации ингибируют гликолиз путем аллостерической регуляции фосфофруктокиназы. АТФ также ингибирует пируваткиназу. Аналогичное действие оказывает ацетил-КоА. Эти метаболиты появляются в результате расщепления глюкозы (ингибирование по принципу обратной связи). Появление АДФ и АМФ свидетельствует о недостатке АТФ; эти метаболиты активируют расщепление гликогена и ингибируют глюконеогенез.

Фруктозо-2,6-дифосфат играет важную роль в метаболизме углеводов. Этот метаболит образуется в небольшом количестве в гепатоцитах из фруктозо-6-фосфата и выполняет исключительно регуляторную функцию. Он стимулирует гликолиз путем аллостерической активации фосфофруктокиназы и ингибирует глюконеогенез путем ингибирования фруктозо-1,6-дифосфатазы.

В печени содержится несколько форм (изоферментов) гексокиназы. Наиболее важную роль играет очень активная форма фермента, называемая глюкокиназой (ГК, или гексокиназа IV). Фермент неактивен при низком содержании глюкозы в крови, поскольку в таких условиях он переносится в ядро клетки, где связывается с регуляторным белком GKRP. При повышении уровня глюкозы ГК за несколько минут переносится обратно в цитоплазму. Перенос ГК в ядро делает невозможным превращение глюкозы, образовавшейся путем гликогенолиза, в глюкозо-6- фосфат, который не может выходить из клеток.

Скорость образования гликогена определяется активностью гликогенсинтазы, а его расщепление контролируется гликогенфосфорилазой. При снижении уровня глюкозы в крови поджелудочная железа начинает секретировать глюкагон. Он активирует гликогенолиз и ингибирует синтез гликогена. Связывание глюкагона с рецепторами на плазматической мембране через активацию аденитатциклазы приводит к образованию вторичного посредника цАМФ. Протеинкиназа А (ПК-А), активируемая цАМФ, действует на разных этапах, например, она инактивирует гликогенсинтазу путем фосфорилирования и тем самым останавливает синтез гликогена. При высоком содержании глюкозы в крови инсулин стимулирует синтез гликогена и останавливает гликогенолиз.

В мышцах, при большом расходе АТФ повышается уровень АМФ, что является сигналом исчерпания энергетического запаса. В мышцах это приводит к активации не только гликогенолиза, но и АМФ-зависимой протеинкиназы, что, среди прочего, усиливает поглощение глюкозы с помощью Glut-4.