РАЗДЕЛ 3. ТЕРАТОГЕНЫ И КРИТИЧЕСКИЕ ПЕРИОДЫ РАЗВИТИЯ

1.Тератоген: определение и механизмы

•Определение: Агент внешней или внутренней среды, воздействующий в период эмбриоили фетогенеза и вызывающий формирование пороков развития или функциональных нарушений у плода.

•Механизмы действия (во многом неясны, но основные):

1.Цитотоксический эффект: Прямая гибель клеток в критических точках развития.

2.Нарушение клеточной дифференцировки.

3.Ингибирование миграции клеток.

4.Нарушение апоптоза (например, образование синдактилии).

5.Соматические мутации в клетках зародыша.

2.Классификация тератогенов с примерами

•Лекарственные средства:

o Талидомид – фокомелия, амелия (пороки конечностей).

oВальпроевая кислота – дефекты нервной трубки (spina bifida), пороки сердца.

oАминоптерин – множественные тяжелые ВПР.

oАнтикоагулянты (варфарин) – гипоплазия носа, хондродисплазия.

•Инфекционные агенты (вирусы):

oВирус краснухи – классическая триада: катаракта, порок сердца (ОАП, стеноз лёгочной артерии), глухота. Также микроцефалия.

oЦитомегаловирус (ЦМВ) – микроцефалия, кальцификаты в мозге, хориоретинит.

•Физические факторы:

oИонизирующая радиация – микроцефалия, задержка роста, пороки скелета.

•Химические вещества и метаболиты:

oАлкоголь – Алкогольный синдром плода (ФАС): пренатальная и постнатальная гипотрофия, микроцефалия, умственная отсталость, характерные черты лица (уплощённая переносица, короткая глазная щель, сглаженный фильтр).

oНикотин – задержка роста плода.

•Метаболические нарушения у матери:

oСахарный диабет – повышен риск макросомии, каудальной регрессии, ВПС.

oФенилкетонурия (некомпенсированная у матери) – микроцефалия, пороки сердца, умственная отсталость у ребёнка.

3.Критические периоды и тератогенные терминационные периоды

•Критические периоды – это периоды наибольшей общей чувствительности зародыша

клюбым повреждающим воздействиям:

1.Имплантация (конец 1-й – начало 2-й недели).

2.Плацентация и органогенез (3-я – 6-я недели).

•Тератогенный терминационный период – это узкий, специфический для каждого органа промежуток времени, в течение которого тератоген может вызвать именно порок этого органа (Рис. 3.5).

o ЦНС: Наиболее ранимая система, её терминационный период – с 3-й по 6-ю

неделю.

o Сердце: 3-я – 7-я неделя.

o Конечности: 4-я – 7-я неделя.

o Наружные половые органы: 7-я – 9-я неделя.

Вывод: Наибольшее количество тяжелых ВПР формируется в первые 7-8 недель беременности.

РАЗДЕЛ 4. ЭТИОЛОГИЯ И КЛАССИФИКАЦИЯ ВПР (ПОЛНАЯ ДЕТАЛИЗАЦИЯ)

1.Классификация по ЛОКАЛИЗАЦИИ и РАСПРОСТРАНЁННОСТИ

•Изолированный порок: Поражает один орган. Пример: Пилоростеноз, изолированная расщелина губы.

•Системный порок: Поражает несколько органов в пределах одной системы. Пример: Скелетные дисплазии (ахондроплазия).

•Множественные пороки: Поражаются органы двух и более систем.

2.Классификация ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ ВЗАИМОСВЯЗЕЙ при множественных пороках

•Синдром: Стабильное, повторяющееся сочетание нескольких пороков развития, имеющих единый патогенез и известную этиологию (генную или хромосомную). Пример: Синдром Дауна, синдром Марфана.

•Последовательность (sequence): Каскад аномалий, возникающих вторично в результате одного первичного дефекта или механического фактора.

oПример: Последовательность Поттера: Первично – маловодие (из-за агенезии почек или подтекания вод) → механическое сдавление плода → лицо

Поттера (гипертелоризм, эпикант, низко расположенные уши), косолапость, гипоплазия лёгких.

•Ассоциация: Неслучайное сочетание нескольких пороков, не связанных единым патогенезом, но встречающихся вместе чаще, чем этого можно было бы ожидать

случайно. Пример: VATER/VACTERL-ассоциация: Vertebral defects (пороки позвонков), Anal atresia (атрезия ануса), Cardiac defects (ВПС), Tracheo-Esophageal fistula (трахео-

пищеводный свищ), Renal defects (пороки почек), Limb defects (пороки конечностей).

3.Классификация по ЭТИОЛОГИИ (самая важная)

•Наследственные (20-30%):

oГенные (менделирующие): Мутации в отдельных генах, контролирующих морфогенез. Наследуются по законам Менделя (АД, АР, Х- сцепленно). Примеры: Ахондроплазия (АД), синдром Марфана (АД), синдром Меккеля (АР).

oХромосомные: Обусловлены хромосомными (структурными) или геномными (числовыми) мутациями. Примеры: Синдром Дауна (трисомия 21), синдром Патау (трисомия 13), синдром «кошачьего крика» (делеция 5p).

•Экзогенные / Тератогенные (2-5%): Обусловлены действием тератогенных факторов. Примеры: Фетальный алкогольный синдром, талидомидная эмбриопатия, краснушный синдром.

•Многофакторные (30-40%): Наиболее частая группа. Возникают в результате взаимодействия наследственной предрасположенности (полигенная система) и неблагоприятных факторов среды. Не наследуются по Менделю! Эмпирический риск для сибсов составляет 3-5%. Примеры: Изолированные пороки нервной трубки (анэнцефалия, spina bifida), изолированные ВПС, расщелины губы и нёба.

•Болезни неясной этиологии (25-50%).

4.Классификация по ВРЕМЕНИ ВОЗДЕЙСТВИЯ ПАТОГЕННОГО ФАКТОРА

•Гаметопатии: Повреждение на уровне гамет (яйцеклетки или сперматозоида). Все наследственные болезни – следствие гаметопатий.

•Бластопатии: Повреждение в период бластоцисты (1-я – 2-я неделя). Примеры: циклопия, сиреномелия, некоторые мозаичные формы.

•Эмбриопатии (15-й день – 8-я неделя): Повреждение в период органогенеза. Приводят к истинным ВПР. К эмбриопатиям целесообразно относить пороки тератогенной природы.

•Фетопатии (9-я неделя – роды): Повреждение в плодном периоде. Приводят к функциональным нарушениям, задержке роста, фиброзу, деформациям (например, диабетическая фетопатия).

РАЗДЕЛ 5. ПРОНАТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ВПР (ПОЛНАЯ ДЕТАЛИЗАЦИЯ МЕТОДОВ И ПОКАЗАНИЙ)

Цель: Предупреждение рождения детей с врождёнными и наследственными заболеваниями.

1.Организационные принципы (этапы) пренатальной диагностики:

1.I этап (Просеивающий): Выявление беременных групп высокого риска.

oМетоды: Медико-генетическое консультирование (сбор анамнеза, генеалогический анализ), биохимический скрининг сыворотки крови матери, УЗИ-скрининг.

oПоказания для углублённого обследования:

Возраст матери ≥ 35 лет (отца ≥ 45 лет).

Наличие в семье наследственного заболевания.

Рождение предыдущего ребёнка с ВПР или хромосомной патологией.

Носительство хромосомных перестроек у родителей.

Острые инфекции или воздействие тератогенов на ранних сроках.

Отклонения в показателях биохимического скрининга.

2.II этап (Уточняющая диагностика): Применение инвазивных и высокоточных методов для постановки диагноза плоду. Проводится ТОЛЬКО в группе высокого риска.

2.Непрямые (Неинвазивные) Методы:

А) Биохимический скрининг сыворотки крови матери ("Двойной/Тройной/Четверной тест"):

•Сроки: 16-20 недель (II триместр). PAPP-A – 11-12 недель (I триместр).

•Маркеры и их интерпретация:

oАФП (α-фетопротеин):

Повышение (↑↑) в 2.5 МОМ и более: Подозрение на дефекты нервной трубки (анэнцефалия, открытая spina bifida), дефекты передней брюшной стенки (гастрошизис, омфалоцеле), аномалии почек.

Снижение (↓↓) (< 0.5 МОМ): Ассоциировано с хромосомными аномалиями, в первую очередь с синдромом Дауна.

o ХГЧ (хорионический гонадотропин):

Резкое повышение (↑↑) при синдроме Дауна. Медиана концентрации повышена в 2 и более раза.

oНеконъюгированный (свободный) эстриол (НЭ):

Снижение (↓↓) при синдроме Дауна.

oPAPP-A (Ассоциированный с беременностью плазменный белок А):

Снижение (↓↓) в I триместре ассоциировано с повышенным риском синдрома Дауна и других трисомий.

•Тактика при отклонениях в скрининге:

oПри повышении АФП → назначают УЗИ для исключения дефектов нервной

трубки и, при необходимости, анализ АФП в амниотической жидкости.

oПри снижении АФП, повышении ХГЧ, снижении НЭ (риск хромосомной патологии) → показана инвазивная диагностика (амниоцентез) с

последующим кариотипированием.

•Ответ на тестовый вопрос: Определение АФП и ХГЧ – это скринирующий метод дородовой диагностики пороков развития (вариант d).

Б) Ультразвуковое исследование (УЗИ):

•Сроки скрининга в РФ (приказ Минздрава): 10-14 недель, 18-21 неделя, 30-34 недели.

•Роль:

oСкрининговая: Обнаружение маркеров хромосомной патологии (толщина воротникового пространства – ТВП, гипоплазия носовой кости в I триместре) и

грубых ВПР.

oУточняющая: Детальная оценка анатомии плода при подозрении на патологию.

•ВПР, диагностируемые с помощью УЗИ (до 80-90% случаев, Таблица 11.5):

oЦНС: Анэнцефалия, spina bifida, голопрозэнцефалия, гидроцефалия, энцефалоцеле.

oКонечности: Тяжёлые редукционные пороки, амелия, факомелия, полидактилия, тяжелые формы скелетных дисплазий.

o Лицо: Расщелины губы и нёба, циклопия.

o Сердце: Комплексные ВПС (при проведении эхокардиографии плода). o Почки: Агенезия почек, поликистоз, гидронефроз.

oПередняя брюшная стенка: Гастрошизис, омфалоцеле.

•Ответ на тестовый вопрос: С помощью УЗИ у плода диагностируется анэнцефалия (вариант a).

3. Прямые (Инвазивные) Методы (Таблицы 11.6, 11.7, 11.8):

Неинвазивный пренатальный тест (НИПТ): Можно кратко упомянуть как современный высокоточный скрининговый метод. Это анализ крови матери, выделение внеклеточной ДНК плода и поиск анеуплоидий по основным хромосомам (21, 18, 13, половых хромосом). Он не заменяет инвазивную диагностику, но имеет очень высокую точность (>99% для синдрома Дауна) и позволяет снизить количество ненужных инвазивных процедур.