8 тема
.pdf5. Общая клиническая картина (симптомокомплекс, варьирующий по типам):
•Кожа:
o Гиперрастяжимость (щеки, локти, колени). o Бархатистость и тонкость.
o Хрупкость и кровоточивость.
o Атрофичные рубцы («папиросная бумага»), келоидные рубцы.
oПодкожные сферулы (подвижные кальцифицированные узелки на голенях).
•Суставы:
oГенерализованная гипермобильность (оценивается по шкале Бейтона).
oПривычные вывихи и подвывихи.
oХронические боли в суставах и мышцах.
•Скелет: Сколиоз, кифоз, плоскостопие, вдавленная грудная клетка.
•Глаза: Птоз, миопия, эпикант, хрупкость склер, отслойка сетчатки.
•Сердечно-сосудистая система: Пролапс митрального клапана, аритмии, вегетососудистая дистония.
•Желудочно-кишечный тракт: Птоз органов, грыжи, спонтанная перфорация кишечника.
•Сосудистые осложнения: Аневризмы сосудов мозга, склонность к кровоизлияниям.
•Стоматологические проявления: Пародонтоз, множественный кариес, частичная адентия.
6.Клинико-генетическая характеристика основных типов:
•Классический тип:
oТриада: Гиперрастяжимость кожи + атрофичные рубцы +
гипермобильность суставов.
oОсложнения: Грыжи, опущение внутренних органов, преждевременные роды из-за слабости плодных оболочек.
•Гипермобильный тип:
oДоминирующий признак: Выраженная гипермобильность суставов с хроническим болевым синдромом.
o Кожные проявления умеренные, рубцы нехарактерны.
•Сосудистый тип (наиболее опасный):
oОсновной риск: Спонтанные разрывы артерий среднего калибра, кишечника, матки. Внезапная смерть.
oФенотип: Тонкая просвечивающая кожа, акроцианоз, выступающие вены, атрофия десен, характерное лицо (выступающие глаза, тонкий нос, впалые щеки).
oДиагностика: Требует особой настороженности, особенно при семейных случаях внезапной смерти.
•Кифосколиотический тип:
oХарактеристика: Врожденная мышечная гипотония, задержка
моторного развития, прогрессирующий кифосколиоз, приводящий к инвалидизации, хрупкость склер.
oНаследование: Аутосомно-рецессивное.
•Артрохалазия:
oХарактеристика: Выраженная гипермобильность с врожденными вывихами бедра, низкий рост.
•Дерматоспараксис:
oХарактеристика: Крайняя хрупкость и «избыточность» кожи, крупные грыжи. Встречается крайне редко.
7.Диагностика и дифференциальный диагноз:
•Основана на клинических критериях для каждого типа.
•Золотой стандарт: Молекулярно-генетическое подтверждение.
•Дифференциальная диагностика сложна из-за перекрывания симптомов между типами СЭД и с другими болезнями соединительной ткани (синдром Марфана, несовершенный остеогенез).
8.Лечение и менеджмент:
•Патогенетической терапии нет.
•Мультидисциплинарный подход: кардиолог, ортопед, офтальмолог, генетик, физиотерапевт.
•Основные принципы:
o Профилактика травм (избегать контактного спорта).
o Физиотерапия и ЛФК для укрепления мышц, стабилизирующих суставы. o Ортопедическая коррекция (ортезы, корсеты).
o Купирование хронического болевого синдрома. o Кардиологический мониторинг.
oГенетическое консультирование. Для сосудистого типа – особое ведение беременности.
ЧАСТЬ 4. МИОДИСТРОФИЯ ДЮШЕННА-БЕККЕРА
1. Определение и нозологическая характеристика:
Миодистрофия Дюшенна-Беккера – это Х-сцепленное рецессивное нервномышечное заболевание, характеризующееся прогрессирующими дегенеративными изменениями в поперечно-полосатой мускулатуре без первичной патологии периферического мотонейрона. Это одна из самых частых форм наследственных мышечных дистрофий.
2.Этиология и молекулярный патогенез:
•Причина: Мутация в гене дистрофина, расположенном в локусе Xp21.
•Функция дистрофина: Белок дистрофин находится на внутренней стороне сарколеммы и обеспечивает целостность мембраны мышечного волокна, связывая цитоскелет с внеклеточным матриксом.
•Патогенез: Дефект дистрофина приводит к нарушению целостности
сарколеммы, усиленному входу ионов кальция (Са² ) внутрь клетки, активации протеаз и некрозу мышечных волокон с последующим замещением их жировой и соединительной тканью.
•Ген дистрофина: Самый большой известный ген человека (> 2 млн пар оснований, 79 экзонов). Высокая частота мутаций (делеции ~65%, дупликации ~10%, точковые мутации ~25%).
3.Единство и различия форм Дюшенна и Беккера:
•Миодистрофия Дюшенна (МДД): Полное отсутствие функционального дистрофина. Тяжелое, быстро прогрессирующее течение.
•Миодистрофия Беккера (МДБ): Синтезируется частично функциональный или уменьшенное количество дистрофина. Более доброкачественное, медленно прогрессирующее течение.
4.Эпидемиология:
•МДД: 1 : 5000 новорожденных мальчиков.
•МДБ: 1 : 20 000 новорожденных мальчиков.
•Доля свежих мутаций: Около 30%.
5.Клиническая картина Миодистрофии Дюшенна (МДД):
•Манифестация: В возрасте 2-5 лет.
•Ранние симптомы: Задержка моторного развития (поздно начинают ходить), затруднения при беге, прыжках, ходьбе по лестнице.
•Развернутая клиническая картина:
o Изменение походки: «Утиная» походка (слабость мышц тазового пояса). o Симптом Говерса: «Вскарабкивание» по собственному телу при
вставании с пола (использование рук для опоры на ноги).
o Псевдогипертрофия икроножных мышц (и других групп – ягодичных,
дельтовидных, языка) – мышцы увеличены за счет жировой и соединительной ткани.
oВосходящий характер атрофии: Мышцы тазового пояса → мышцы бедра → плечевой пояс → мышцы рук.
oКрыловидные лопатки.
oПоясничный лордоз.
•Внескелетномышечные проявления:
oКардиомиопатия (дилатационная) – причина летальных исходов.
oСнижение интеллекта (IQ в среднем на 20 пунктов ниже нормы, не коррелирует с мышечной слабостью).
o Нарушение моторики ЖКТ.
oДеформации костей (остеопороз, кифосколиоз).
•Финальная стадия: Слабость захватывает мышцы лица, глотки и дыхательную мускулатуру. Больные умирают на 2-3-м десятилетии жизни от сердечнолегочной недостаточности.
6.Клиническая картина Миодистрофии Беккера (МДБ):
•Манифестация: Поздняя, обычно после 10-15 лет.
•Течение: Мягкое, медленно прогрессирующее.
•Отличия от МДД:
oСпособность к самостоятельной ходьбе сохраняется до 20-30 лет и дольше.
o Интеллект обычно не снижен.
o Выраженная кардиомиопатия встречается реже. o Фертильность не снижена.
7.Диагностика:
• 1. Определение уровня креатинфосфокиназы (КФК) в сыворотке крови:
o При МДД повышена в 10-100 раз с рождения.
oПри МДБ повышена значительно, но не в такой степени.
•2. Молекулярно-генетическая диагностика: Выявление делеций/дупликаций (метод MLPA) или точечных мутаций (секвенирование) в гене
дистрофина. Подтверждающий метод.
•3. Электромиография (ЭМГ): Выявляет признаки первично-мышечного поражения.
•4. Биопсия мышц: С последующей иммуногистохимией с антителами к дистрофину. При МДД – отсутствие окрашивания, при МДБ – мозаичное или ослабленное окрашивание.
•5. Выявление носительниц:
oГетерозиготные носительницы могут иметь субклинические симптомы: увеличение икр, повышенную утомляемость, повышение КФК, изменения на ЭМГ. Более или менее выраженные симптомы отмечаются
у 70% носительниц.
oПроводится ДНК-диагностика.
8.Дифференциальный диагноз:
•Другие формы мышечных дистрофий (поясно-конечностная, Эмери-Дрейфуса).
•Спинальная мышечная атрофия.
•Для девочек с фенотипом МДД: необходимо исключить синдром Шерешевского-Тернера (45,X0) или крайне редкие случаи инактивации Х- хромосомы с нормальным аллелем.
9.Лечение и перспективы:
•Патогенетической терапии не существует.
•Поддерживающая и симптоматическая терапия:
oКортикостероиды (преднизолон, дефлазакорт) – доказано замедляют прогрессирование МДД.
oЛФК и физиотерапия для поддержания объема движений и замедления развития контрактур.
oОртезирование (для профилактики эквинуса, поддержания ходьбы).
oРеспираторная поддержка (неинвазивная вентиляция легких).
oКардиологическое лечение (ингибиторы АПФ, бета-блокаторы).
•Перспективные (экспериментальные) методы лечения:
oГенная терапия (доставка микро-дистрофина).
oАнтисмысловые олигонуклеотиды (атерпиры, этеплирсен) для пропуска мутантного экзона и восстановления рамки считывания.
o Терапия read-through (для нонсенс-мутаций).
o Клеточная терапия (миобласты, стволовые клетки).