ТЕМА 8. НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ: АНЕМИЯ МИНКОВСКОГО-ШОФФАРА, СИНДРОМ МАРФАНА, СИНДРОМ ЭЛЕРСА-ДАНЛО, МИОДИСТРОФИЯ ДЮШЕННАБЕККЕРА

ЧАСТЬ 1. АНЕМИЯ МИНКОВСКОГО-ШОФФАРА (НАСЛЕДСТВЕННЫЙ МИКРОСФЕРОЦИТОЗ)

1. Определение и нозологическая характеристика:

Анемия Минковского-Шоффара (АМ-Ш) – это наследственная гемолитическая анемия, также известная как наследственный микросфероцитоз. Это самая известная форма аутосомно-доминантно наследуемых анемий, которая связана с дефектом мембран эритроцитов (мембранопатия), а не с нарушением структуры гемоглобина.

2. Эпидемиология:

Распространенность АМ-Ш составляет около 1:5000, без учета легких и бессимптомных форм. Соотношение полов М:Ж = 1:1.

3.Этиология:

•В 70% случаев АМ-Ш передается по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью.

•В 30% случаев заболевание возникает в результате спонтанных мутаций (de novo).

•Ген локализован на коротком плече 8-й хромосомы (8р).

•Кроме того, описано несколько семей с аутосомно-рецессивным типом наследования АМ-Ш.

4.Молекулярный патогенез:

В основе заболевания лежит мутация гена, приводящая к количественному или качественному молекулярному дефекту белков мембраны эритроцита – спектринов и анкиринов. Это обуславливает снижение их осмотической стойкости. Пока точный биохимический дефект эритроцитов при АМ-Ш не установлен окончательно, и считается, что он, вероятно, гетерогенен у разных групп больных.

5. Патофизиология и цепочка событий, ведущих к гемолизу: Наследственный дефект мембраны эритроцитов приводит к каскаду патологических процессов:

1.К повышенному току натрия, а затем и воды в эритроцит.

2.К активации гликолиза и генерации АТФ, необходимой для работы натрийкалиевого насоса (катионного насоса), пытающегося вывести избыток натрия.

3.К повышению интенсивности метаболизма поверхностных липидов мембраны.

4.В результате эритроцит приобретает сферическую форму (микросфероцит) и утрачивает способность изменять свою форму при прохождении по кровотоку.

Работа А.Л. Чижевского (1959 г.) показала, что при движении в капиллярах эритроциты в норме должны изменять свою планицитарную двояковогнутую форму до веретенообразных, червеобразных, эллипсоидальных и других переходных форм. Ригидность микросфероцитов препятствует этим изменениям.

В лабиринте микрососудов селезенки (красной пульпе) на эритроциты воздействуют неблагоприятные условия: уменьшенная величина pH и недостаточное снабжение глюкозой (метаболический стресс). Это приводит к повышению осмотического давления внутри клетки и ее осмотическому лизу. Фагоцитарная гиперактивность селезенки при АМ-Ш приводит к тому, что она из «кладбища эритроцитов превращается в их бойню».

Длительность жизни эритроцита при АМ-Ш уменьшается до 8-10 дней (при норме 100-120 дней). Важно отметить, что после спленэктомии процесс преждевременной гибели эритроцитов резко снижается и купируется, хотя биохимические и морфологические дефекты эритроцитов сохраняются.

6. Морфология эритроцитов:

Дефект мембраны сопровождается уменьшением диаметра эритроцитов при измерении в окрашенном мазке. Однако за счет сферичности объем эритроцитов остается нормальным, хотя и на нижних границах нормы (75 – 80 фл). Нормальный

объем эритроцитов составляет 75-100 фемтолитров (фл), где 1 фл = 10 ¹ л.

7. Клиническая картина:

Клинические проявления варьируют от бессимптомных форм до угрожающей жизни гемолитической анемии.

•Характерная триада симптомов:

1.Желтуха при нормальном цвете стула (обусловлена повышением непрямого билирубина).

2.Анемия с выраженным компенсаторным ретикулоцитозом.

3.Увеличение селезенки (спленомегалия).

•Манифестация заболевания может быть:

o С периода новорожденности. o В старшем школьном возрасте.

oНаиболее часто – у детей в дошкольном и младшем школьном возрасте.

•Жалобы:

oДети младшего возраста: повышенная утомляемость, бледность, снижение аппетита.

o Старшие дети: головная боль, головокружение.

oВнешний вид: одни дети более бледные, чем желтушны, другие – более желтушны, чем бледны.

•Микроаномалии дисморфогенеза (стигмы): могут присутствовать готическое небо, западение переносицы, аномалии зубов, гетерохромия радужки, башенный череп (за счет расширения диплоэтического пространства плоских костей), диспластичные ушные раковины, микрофтальмия, синдактилия, полидактилия, может быть врожденный порок сердца (напр., ДМЖП).

•Осложнения при длительном течении:

oУ 50% больных выявляется желчнокаменная болезнь (ЖКБ).

oСпленомегалия – постоянный признак, но выраженная спленомегалия не характерна.

oФункция печени не нарушена, но имеется склонность к осложненному течению острого вирусного гепатита и формированию хронического течения гепатита.

8. Виды кризов (обострений) при АМ-Ш:

Известны два вида обострений: гемолитический криз и апластический (гипопластический) криз.

•Гемолитический криз:

oПровоцирующие факторы: инфекционные заболевания, некоторые химические вещества (в т.ч. избыток ксенобиотиков в пище), психогенный стресс.

oПроявления: Лихорадка, желтуха лимонного оттенка, резкая бледность кожи и слизистых, головокружение, головная боль, тошнота, рвота, потеря аппетита, боль в животе (в левой половине), увеличение и болезненность селезенки при пальпации.

•Апластический (гипопластический) криз:

oПричина: вызывается парвовирусной инфекцией В19, которая поражает эритроидный росток костного мозга. За 10-14 дней до криза может

предшествовать появление у ребенка признаков респираторной инфекции и летучие боли в суставах.

oПроявления: Резкое нарастание анемии с признаками гемической гипоксии (головная боль, слабость, вялость, утомляемость, тахикардия, тахипноэ). Ключевое отличие от гемолитического криза: в этот

момент не выявляется ретикулоцитоз, а иногда количество ретикулоцитов может быть даже снижено!

oДлительность и лечение: Криз не превышает 2-х недель и обычно проходит самостоятельно. Иногда требуется поддерживающая трансфузия эритроцитарной массы.

9.Диагностика:

•1. Сбор семейного анамнеза и составление родословной (учитывать АДнаследование, мутации de novo, а также АР-наследование).

•2. Клинический анализ крови (возможно и родителям!) с обязательным подсчетом числа ретикулоцитов.

•3. Биохимический анализ крови: исследование билирубина и его фракций (повышен непрямой билирубин).

•4. Определение осмотической стойкости эритроцитов (снижена).

•5. Эритроцитограмма: определение диаметра и размеров эритроцитов, построение кривой Прайс-Джонса.

Лабораторные данные при АМ-Ш:

oMax стойкость повышена – полный гемолиз наступает в 0,3% -

0,25% р-ре NaCl (тогда как у здоровых – в 0,4% - 0,36% р-ре NaCl).

•Биохимия крови: Билирубин в сыворотке крови повышен за счет непрямой (несвязанной) фракции.

10.Дифференциальный диагноз:

•1. Наследственный эллиптоцитоз (овалоцитоз): Аутомсомно-доминантное наследование. Морфологическая аномалия эритроцитов, при которой в мазке более 15% (чаще 50-90%) эритроцитов имеют плоскую эллипсоидную (овальную) форму.

•2. Гемолитическая анемия новорожденных: Обусловлена несовместимостью по резус-фактору или группе крови. Диагноз подтверждается положительной пробой Кумбса, которая выявляет антитела к эритроцитам плода.

•3. Наследственные несфероцитарные гемолитические анемии: Чаще всего – дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД). Гемолитический криз провоцируется приемом препаратов (сульфаниламиды, нитрофураны, анальгетики, антибиотики, витамины С и К и др.) и употреблением некоторых растительных продуктов (голубика, черника).

11.Лечение:

•Патогенетическая терапия не разработана.

•Лечение в период криза симптоматическое:

oПри тяжелой анемии (Hb ниже 50 г/л) – трансфузия эритроцитарной массы.

oИнфузионная терапия для снятия интоксикации и связывания непрямого билирубина.

•Радикальный метод лечения: спленэктомия (удаление селезенки). Проводится в возрасте старше 5 лет (выбор времени операции индивидуален для каждого пациента!). После операции гемолитические кризы прекращаются, но микросфероцитоз и диагноз АМ-Ш сохраняются на всю жизнь.

ЧАСТЬ 2. СИНДРОМ МАРФАНА

1. Определение и нозологическая характеристика:

Синдром Марфана – это наследственная аутосомно-доминантная болезнь соединительной ткани, характеризующаяся системным поражением скелета, глаз, сердечно-сосудистой системы и других органов. Синдром был клинически идентифицирован В. Марфаном в 1886 г.

2.Этиология и молекулярный патогенез:

•Причина: Мутации в гене фибриллина-1 (FBN1), локализованном в хромосоме 15q21.

•Фибриллин является основным структурным компонентом микрофибрилл, которые входят в состав эластических волокон соединительной ткани, придавая им прочность и упругость.

•Мутации (в основном миссенс-типа) приводят к нарушению синтеза, сборки или стабильности фибриллина, что вызывает нестабильность соединительной ткани во всех системах организма.

3.Эпидемиология:

•Частота в популяции: 1 : 10 000 – 1 : 15 000.

•Популяционных и этнических различий в частоте и клинической картине не отмечено.

•Около 25% случаев являются результатом свежих мутаций. С увеличением возраста отца (особенно после 35 лет) повышается вероятность рождения ребенка с синдромом Марфана.

4.Клиническая картина (многосистемное поражение):

Симптоматика крайне разнообразна: от легких форм, трудноотличимых от нормы, до инвалидизирующего течения.

•Мышечно-скелетная система (основные проявления):

o Долихостеномелия – непропорционально длинные и тонкие конечности. o Арахнодактилия («паучьи пальцы»).

o Высокий рост.

o Деформации позвоночника: сколиоз, грудной лордоз, гиперкифоз.

oДеформация грудной клетки: вдавленная грудь (воронкообразная), «куриная» грудь (килевидная) или их сочетание.

o Ненормальная подвижность суставов (гиперподвижность или, реже,

врожденные контрактуры). Плоская стопа (плоскостопие). Высокое арковидное нёбо. Протрузия вертлужной впадины. Мышечная гипотония.

oХарактерное лицо: долихоцефалия, энофтальм, ретрогнатия, мальокклюзия.

•Зрительная система (офтальмологические проявления):

oВывих/подвывих (эктопия) хрусталика (чаще вверх) – наиболее специфичный признак.

oМиопия (близорукость) высокой степени.

oОтслоение сетчатки.

oУвеличение размера и уплощение роговицы.

oУдлиненная ось глазного яблока.

•Сердечно-сосудистая система (наиболее опасные проявления):

oДилатация (расширение) восходящей части аорты.

o Аневризма аорты.

oРасслоение аорты – жизнеугрожающее осложнение.

oАортальная регургитация.

oПролапс митрального клапана.

oМитральная регургитация.

oКальцификация митрального отверстия.

oАритмии, застойная сердечная недостаточность.

•Другие системы:

oДыхательная система: Спонтанный пневмоторакс.

oНервная система: Эктазия твердой мозговой оболочки (чаще в пояснично-крестцовом отделе), включая менингоцеле.

oКожные покровы: Атрофические стрии (не связанные с беременностью или ожирением), паховые грыжи.

5. Диагностика (Международные Гентские критерии, Ghent nosology): Диагноз ставится на основе комплекса «больших» и «малых» критериев.

• Для постановки диагноза необходимо наличие:

oБольшого критерия как минимум в двух разных системах органов И

oМалого критерия в третьей системе.

•Наиболее специфичные (патогномоничные) критерии, позволяющие сразу заподозрить синдром:

oЭктопия хрусталика.

o Расширение/расслоение аорты.

oЭктазия твердой мозговой оболочки.

•Диагноз у родственника I степени родства при несомненном синдроме Марфана в семье: можно установить у пробанда, имеющего проявления болезни в двух системах и более.

•Система диагностических критериев (сводная):

oСкелетная система (Большие): Килевидная/воронкообразная грудь, требующая операции; отношение длины верхнего сегмента к нижнему <0,86; размах рук >1,05; сколиоз >20°; ограничение разгибания в

локте (<170°); протрузия вертлужной впадины; плоскостопие. o Зрительная система (Большие): Эктопия хрусталика.

oСердечно-сосудистая система (Большие): Дилатация аорты, расслоение аорты.

o Твердая мозговая оболочка (Большие): Пояснично-крестцовая эктазия.

oГенетические признаки (Большие): Наличие мутации в FBN1, наличие заболевания у родственника I степени.

6.Дифференциальный диагноз:

•Другие врожденные дисплазии соединительной ткани (например, синдром Элерса-Данло, синдром Стиклера, гомоцистинурия, контрактурная арахнодактилия (синдром Билса)).

•Семейная аневризма аорты.

7.Лечение и менеджмент:

•Патогенетического лечения нет. Терапия направлена на профилактику осложнений и их коррекцию.

•Пожизненное диспансерное наблюдение: кардиолога, офтальмолога, ортопеда.

•Кардиологический менеджмент:

oПожизненная медикаментозная терапия: бета-блокаторы или блокаторы рецепторов ангиотензина II (лозартан) для снижения нагрузки на аорту и замедления ее дилатации.

o Регулярный эхокардиографический контроль диаметра аорты.

oХирургическое лечение: Протезирование аорты при достижении критического диаметра (как правило, >50 мм) или быстром прогрессировании дилатации.

•Офтальмологический менеджмент: Коррекция миопии, лазерная или хирургическая treatment отслойки сетчатки, удаление хрусталика при значимой эктопии.

•Ортопедическая коррекция: Лечение сколиоза (корсеты, при необходимости

–операция), коррекция деформации грудной клетки.

•Ограничения: Исключение контактных видов спорта, изометрических нагрузок, подъема тяжестей.

8.Прогноз:

Без адекватного кардиологического лечения средняя продолжительность жизни составляет около 40 лет (основная причина смерти – расслоение аорты). При регулярном наблюдении и своевременной хирургической коррекции продолжительность жизни приближается к нормальной.

ЧАСТЬ 3. СИНДРОМ ЭЛЕРСА-ДАНЛО (СЭД)

1. Определение и нозологическая характеристика:

Синдром Элерса-Данло – это гетерогенная группа наследственных болезней соединительной ткани с разными типами наследования, но общими клиническими признаками: гипермобильность суставов, повышенная растяжимость кожи, хрупкость и ранимость тканей. Это классический пример генетической гетерогенности (разные гены → сходный фенотип).

2.Историческая справка:

•Первые описания: голландский хирург Д. ван Мекрен (1657), российский врач А.Н. Черногубов (1891), затем Э. Элерс (1901) и Х.А. Данло (1908).

3.Этиология и молекулярный патогенез:

В основе синдрома лежат мутации в генах, кодирующих белки внеклеточного матрикса, в первую очередь различные типы коллагена (I, III, V) и ферменты, участвующие в их синтезе и обработке (напр., лизилгидроксилаза). Это приводит к нарушению структуры и прочности коллагеновых волокон.

4. Классификация (Вильфраншская, 1997 г.) – основана на этиологическом принципе: