ТЕМА 7: МУКОВИСЦИДОЗ (МВ). КОНСПЕКТ ПО ЛЕКЦИИ 1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ (ИЗ ЛЕКЦИИ, ДОСЛОВНО)

МУКОВИСЦИДОЗ (МВ) – кистофиброз поджелудочной железы - универсальная генетически детерминированная экзокринопатия, протекающая с преимущественным поражением органов дыхания и желудочно-кишечного тракта.

Разбор и углубление определения:

•Кистофиброз поджелудочной железы: Это исторический и патоморфологический синоним. Из-за застоя секрета в протоках поджелудочной железы образуются кисты, а сама железистая ткань постепенно замещается фиброзной (рубцовой).

•Универсальная экзокринопатия: Почему "универсальная"? Потому что, как сказано в лекции, поражаются как слизеобразующие экзокринные железы (дыхательного тракта, кишечника, поджелудочная), так и серозные (потовые, слюнные, слезные). То есть болезнь носит системный характер.

•Генетически детерминированная: Это означает, что причина болезни —

врожденная, заложена в генах.

При МВ поражаются как слизеобразующие экзокринные железы (дыхательного тракта, кишечника, поджелудочная железа), так и серозные - слюнные, потовые, слезные.

2.ИСТОРИЯ (ИЗ ЛЕКЦИИ, КЛЮЧЕВЫЕ ДАТЫ)

•1936 г. – Первое описание швейцарскими педиатрами Фанкони, Улингером и Кнауэром.

•1938 г. – Известность под названием "кистофиброз поджелудочной железы".

•1943 г. – Фарбер предложил термин "муковисцидоз" (mucus - слизь, viscus - «птичий клей»). Этот термин характеризует наиболее существенную патологоанатомическую находку - наличие вязкой слизи в выводных протоках экзокринных желез, главным образом поджелудочной и бронхиальных.

•1953 г. – Решающий поворот. Группа Ди Сант Агнесс выявила, что концентрация хлора и натрия в поте у больных МВ в 2-5 раз превышает нормальные показатели. С этого времени потовый тест — основной диагностический тест.

•1989 г. – Изолирован ген МВ, доступный для прямой ДНК-диагностики.

3. ГЕНЕТИКА И ЭПИДЕМИОЛОГИЯ (ИЗ ЛЕКЦИИ)

Доказано, что МВ является аутосомно-рецессивным заболеванием, т. е. им страдают лица, получившие мутантный ген от каждого из родителей.

Что это значит на практике:

•Родители здоровы, но являются носителями.

•Риск рождения больного ребенка в такой семье – 25%.

•Больной ребенок должен быть либо гомозиготом по определенной мутации, либо компаундом (когда мутации, полученные от родителей, различаются).

Ген МВ локализован в середине длинного плеча 7-й хромосомы, он содержит 27 экзонов, охватывает 250 тыс. пар нуклеотидов.

В настоящее время насчитывается более 600 мутаций в гене муковисцидоза,

однако лишь 6 из них (delF508, С542Х, G551D, R553Х, W1282Х и N1303K) в

странах Западной Европы встречаются с частотой более 1%.

•delF508 – делеция трех нуклеотидов, кодирующих фенилаланин.

•В России частота delF508: 56% (Москва - 41%, Санкт-Петербург - 47,3%).

Эпидемиология (из лекции):

•Популяционная частота МВ среди новорожденных: от 1:1500 до 1:15000.

•Соотношение полов М:Ж = 1:1.

•Частота гетерозиготного носительства: среди здоровых европейцев 1:20 - 1:30, то есть около 5% населения Европы — «скрытые» носители.

4. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ (ИЗ ЛЕКЦИИ, КЛЮЧЕВОЙ БЛОК)

Муковисцидоз - моногенное заболевание, обусловленное мутацией гена трансмембранного регулятора.

Объяснение: Это значит, что болезнь вызвана мутацией в одном-единственном гене, который кодирует белок под названием трансмембранный регулятор МВ

(CFTR).

Этот белок локализуется в апикальной части мембраны эпителиальных клеток...

Он регулирует электролитный (преимущественно хлоридный) транспорт между клетками и межклеточной жидкостью.

СХЕМА ПАТОГЕНЕЗА ИЗ ЛЕКЦИИ (разбор по шагам):

1.Нарушение структуры белка трансмембранного регулятора МВ.

2.Извращение регуляции хлоридного канала мембраны клетки.

3.Накопление ионов хлора внутри клетки.

4.Переход ионов натрия из просвета выводных протоков желез внутрь клеток с увеличением воды.

5.Уменьшение водного компонента секретов желез.

6.Повышение вязкости, застой, затруднение эвакуации секретов.

7.Формирование вторичных изменений.

Как это работает в легких (из лекции):

•Нарушение мукоцилиарного транспорта → гиперсекреция вязкой мокроты + нарушение клиренса → мукоцилиарная недостаточность → застой мокроты.

•Вирусное поражение → гибель мерцательного эпителия → путь для бактериальной

флоры.

•Порочный круг: обструкция - воспаление - чрезмерная секреция мокроты.

•Иммунологические нарушения (из лекции): Снижение секторного IgA, противовирусного иммунитета, интерферонообразования, функции макрофагов и фагоцитоза. Дисбаланс цитокинов (много ИЛ-8, ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α; мало ИЛ-10).

•Роль нейтрофилов: Накопление в просвете бронхов → разрушение и выброс ДНК

(увеличивает вязкость) и эластазы (разрушает каркас бронхов, формируя бронхоэктазы).

Вбронхиальном секрете наиболее часто высеваются синегнойная палочка (Pseudomonas aeruginosa), золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus) и гемофильная палочка (Haemophilus influenzae). Эта флора часто бывает устойчивой к антибиотикам.

5.КЛАССИФИКАЦИЯ (ПО Н.И. КАПРАНОВУ, ИЗ ЛЕКЦИИ)

1.Смешанная, с поражением ЖКТ и бронхолегочной системы (75-80%).

2.Преимущественно легочная (15-20%).

3.Преимущественно кишечная (5%).

4.Дополнительно (из лекции): печеночная форма, мекониевая непроходимость (5-10%), атипичные и стертые формы (1-4%).

6.КЛИНИКА И КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ (ПО ЛЕКЦИИ, ДЕТАЛЬНО)

1) Анамнестические критерии (что важно, а что нет):

•Важно (из лекции):

o Случаи смерти новорожденных от кишечной непроходимости,

мекониевого перитонита.

o Наличие хронических бронхолегочных и желудочно-кишечных

заболеваний среди родственников. o Случаи смерти детей в семье от МВ.

oРецидивирующие бронхолегочные заболевания у ребенка, рефрактерные к традиционному лечению.

•Не имеет значения (из теста): Алкоголизм родителей.

2)Клинические симптомы (из лекции):

•Общие:

oСоленый вкус кожи (патогномоничный признак).

o Отложение солей на коже, склонность к коллапсам при перегреве. o Хороший аппетит, но плохая прибавка в весе.

oХарактерный внешний вид: "Кукольное лицо", деформированная грудная клетка, большой вздутый живот, худые конечности, "барабанные палочки".

•Синдром легочных поражений (из лекции):

oКашель: длительный, мучительный, приступообразный, коклюшеподобный.

o Мокрота: гнойная, часто зловонная, вязкая. o Процесс всегда двусторонний.

o Выраженная дыхательная недостаточность, "легочное сердце".

oСтадии (рентген): 1. Рецидивирующий бронхит → 2. Хронический бронхит → 3. Диффузный пневмофиброз с бронхоэктазами → 4. Кардиореспираторная

недостаточность.

•Кишечный синдром (из лекции):

oЧастый, обильный, жидкий, зловонный, блестящий, жирный стул (стеаторея). "Выделение капель жира в конце акта дефекации".

o Запоры, "овечий" кал, выпадение прямой кишки.

oМекониевый илеус у 10-15% новорожденных: Отсутствие отхождения мекония, вздутие живота. Прогноз очень тяжелый.

•Синдром дистрофии (из лекции): Отставание в физическом развитии, признаки полигиповитаминоза, хронической гипоксии.

3)Параклинические методы диагностики (из лекции + тесты): 1. Потовый тест ("Золотой стандарт"):

oКритерии (из лекции):

Дети до 1 года: > 40 ммоль/л

Дети старше 1 года: > 60 ммоль/л

o*Норма у здоровых: до 7 лет ~23 ммоль/л, после 7 лет ~28 ммоль/л.*

2.ДНК-анализ (молекулярно-генетическое обследование).

3.Неонатальный скрининг (ННС).

Неонатальный скрининг в России проводится с 2006 года. На 4-5 день жизни у новорожденного берут кровь из пятки на специальный тест-бланк и исследуют уровень иммунореактивного трипсина (ИРТ). Его повышение является маркером возможного МВ и поводом для направления ребенка на потовый тест.

4.Копрограмма (из лекции и теста): Типично наличие большого количества нейтрального жира.

5.Определение альбумина в меконии (ВМ-тест).

6.Рентгенопленочный тест.

7.Рентгенологическое исследование легких: Пестрая картина (пневмония, ателектаз, эмфизема, пневмосклероз).

8.Ногтевой тест: Для случаев, когда потовый тест невозможен.

•Для диагностики МВ не имеет значения (из теста): "Биология точной кишки" (очевидная опечатка, несуществующий метод).

7. ЛЕЧЕНИЕ (ПО ЛЕКЦИИ, С ОБЪЯСНЕНИЕМ ЗАДАЧ) Терапия МВ включает три основные задачи:

1.Очищение бронхиального дерева от вязкой гнойной мокроты.

2.Борьба с бактериальной инфекцией дыхательных путей.

3.Поддержание хорошего нутритивного статуса.

Почему именно эти задачи?

1.Очищение бронхов — это борьба с механическим препятствием (вязкой мокротой). Без этого все остальное неэффективно.

2.Борьба с инфекцией — это борьба с "топливом" воспаления, которое разрушает легкие.

3.Поддержание нутритивного статуса — это обеспечение организма энергией для борьбы с болезнью, роста и развития. При МВ

огромные затраты энергии идут на работу дыхательных мышц и борьбу с инфекцией, а из-за недостаточности поджелудочной железы питательные вещества не усваиваются.

При развитии холестатического гепатита или цирроза печени в схему лечения включают урсодезоксихолевую кислоту, которая улучшает отток желчи и защищает клетки печени.

Обязательные составляющие лечения (из лекции):

•Муколитическая терапия:

oДезоксирибонуклеаза (ДНК-аза) – расщепляет ДНК из погибших нейтрофилов, уменьшая вязкость гнойной мокроты.

oАцетилцистеин и др.

•Кинезитерапия (ЛФК): Постуральный дренаж, клопф-массаж, аутогенный дренаж. Требует активного участия больного.

•Антимикробная терапия: Показана при обострениях и ОРВИ.

•Ферментотерапия: Панкреатин и современные инкапсулированные гранулированные ферменты с РН-чувствительной оболочкой (Креон, Панцитрат). Дозы индивидуальны, высокие.