ЧАСТЬ 1: ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ (ФКУ) 1. Определение и история

Фенилкетонурия (ФКУ) – это наследственная, моногенная, аутосомнорецессивная болезнь обмена веществ, характеризующаяся нарушением метаболизма незаменимой аминокислоты фенилаланина (ФА) due to дефицит фермента фенилаланингидроксилазы (ФАГ). Это приводит к накоплению ФА и его токсичных продуктов в организме, что вызывает тяжелое, прогрессирующее поражение центральной нервной системы и умственную отсталость.

•История: впервые описана в 1934 году норвежским врачом А. Феллингом, который обнаружил связь между специфическим «мышиным» запахом мочи и умственной отсталостью у детей. С 1935 года болезнь носит его имя – болезнь Феллинга.

2.Этиология и Генетика

•Тип наследования: Аутосомно-рецессивный.

•Ген: Ген ФАГ (фенилаланингидроксилазы), расположенный в длинном плече

12-й хромосомы (12q22-24.2).

•Молекулярные основы: Известно множество мутаций в гене ФАГ. В России наиболее распространены:

o R408W (в гомозиготном состоянии или в компаунд-гетерозиготном с

другими мутациями). o R261Q

o R158Q

o Генетическая гетерогенность мутаций объясняет вариабельность

клинических проявлений (от классической тяжелой формы до доброкачественной гиперфенилаланинемии).

•Риск для потомства: Если оба родителя – носители мутантного гена, риск рождения больного ребенка составляет 25% в каждой беременности.

•Эпидемиология:

o В мире: в среднем 1:10 000 новорожденных.

o В России: встречается чаще – 1:7 000 – 1:8 000. o Частота гетерозиготного носительства: 1:50 – 1:60.

3. Патогенез (МЕХАНИЗМ РАЗВИТИЯ БОЛЕЗНИ)

В норме фенилаланин превращается в тирозин при участии ФАГ. При ФКУ этот блок приводит к каскаду патологических реакций:

1.Накопление ФА и его токсичных метаболитов: Фенилпировиноградная, фенилмолочная, фенилуксусная кислоты (кетоновые тела) накапливаются в крови, ликворе и тканях.

2.Нарушение синтеза нейромедиаторов:

oПодавление синтеза ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты).

3.Прямое токсическое действие на ЦНС: ФА и его метаболиты проходят через гематоэнцефалический барьер и оказывают прямое токсическое действие на клетки головного мозга, нарушая процессы миелинизации.

4.Вторичные нарушения:

oНарушение пигментации: Дефицит тирозина → недостаток меланина.

Отсюда светлая кожа, волосы, голубые глаза.

oЭндокринные нарушения: Недостаток тирозина → нарушение синтеза

гормонов щитовидной железы (вторичный гипотиреоз).

Нарушение функции печени: Диспротеинемия, жировая дистрофия.

Блок "Причины поражения ЦНС" для большей глубины:

•Нарушение синтеза нейромедиаторов:

oДефицит серотонина: Избыток ФА нарушает всасывание триптофана в кишечнике, а фенилпировиноградная кислота (ФПВК) блокирует ключевой фермент его превращения в серотонин.

o Дефицит катехоламинов (дофамин, норадреналин): Следствие недостатка

тирозина.

oПодавление синтеза ГАМК.

•Прямое токсическое действие:

oФенилэтиламин в высоких концентрациях — мощный нейротоксин.

oФА и его метаболиты проходят через ГЭБ и накапливаются в ликворе.

•Дисбаланс аминокислот: Повышение ФА ведет к компенсаторному снижению уровня других незаменимых аминокислот в крови до 50% от нормы, что нарушает синтез белка в мозге.

•Эндокринные нарушения: Недостаток тирозина → вторичный гипотиреоз → усугубление

поражения ЦНС.

•Ранний и частый симптом — рвота.

•Фенотип:

o Светлая кожа, волосы, голубые глаза (у ~90% больных).

oМикроцефалия (отмечается в 12-50% случаев, более выражена у УО, ОГ в среднем на 2 см ниже нормы).

•Неврологическая симптоматика (дополнение):

oМышечная дистония: чаще гипертония (поза "портного", феномен "зубчатого колеса"), но реже встречается и гипотония.

oНарушения координации, тремор пальцев рук, гиперкинезы (вращательные движения туловища, хореатетоз).

•Вегетативные нарушения: акроцианоз, гипогенитализм, повышенная потливость.

6.Диагностика 1. Неонатальный скрининг (ННС, «пяточный тест»):

oСроки: На 4-5-й день жизни у доношенных, на 10-14-й день – у недоношенных.

o Метод: Флюороскановый тест – количественное определение ФА в

сухих пятнах крови. Пороговый уровень – >2 мг% (122 мкмоль/л).

oВажность: Пропущенные случаи – обычно результат ошибок при заборе крови, а не лабораторных методов.

2.Подтверждающая диагностика при положительном скрининге:

oБиохимический анализ крови: Определение уровня ФА и тирозина в