4. Синдром мартина-белл (синдром ломкой х-хромосомы, fraxa)

Внимание! Это НЕ анеуплоидия! Это моногенное заболевание с цитогенетическим феноменом.

Этиология: Мутация в гене FMR1 на Х-хромосоме. Суть мутации – экспансия (увеличение числа) тринуклеотидных повторов CGG в этом гене.

• Норма: 5-54 повтора.

• Премутация (55-200 повторов): Человек здоров, но:

  • У женщин-носительниц высок риск преждевременного истощения яичников.

  • У мужчин-носителей в пожилом возрасте риск тремора и атаксии (FXTAS).

• Полная мутация (>200 повторов): Ген "выключается", не синтезируется белок FMRP, необходимый для развития мозга. Развивается заболевание.

Клиническая картина:

• У мужчин (выражена):

  • Умственная отсталость (вторая по частоте наследственная причина после синдрома Дауна).

  • Характерное лицо: удлиненное, крупные оттопыренные уши, выступающий подбородок.

  • Макроорхизм (большие яички) в постпубертате.

  • Поведение по типу аутизма: стереотипии, избегание взгляда, тревожность.

• У женщин (вариабельна): Проявления от нормы до легкой умственной отсталости, зависит от случайной инактивации Х-хромосомы.

Диагностика: НЕ кариотипирование, а молекулярно-генетический анализ на определение числа CGG-повторов в гене FMR1.

Часть 3: расчет риска (для медико-генетического консультирования)

1. Риск при простой трисомии (родители здоровы): Риск низкий, но выше популяционного. Основной фактор – возраст матери.

• Правило для синдрома Дауна: Риск = Возрастной риск матери + 1%.

• "+1%" добавляется искусственно, чтобы оправдать инвазивную диагностику, так как риск выкидыша после процедуры тоже около 1%. Мы сознательно "завышаем" риск, чтобы он превысил риск осложнения процедуры.

Эмпирический риск синдрома Дауна в зависимости от возраста матери:

• До 19 лет — 0.08%

• 20-24 года — 0.05%

• 25-29 лет — 0.1%

• 30-34 года — 0.2%

• 35-39 лет — 0.54%

• 40-44 года — 1.6%

• 45+ лет — 4.2%

2. Риск при транслокационных формах: Здесь все зависит от того, кто из родителей носитель сбалансированной транслокации.

Тип транслокации у больного ребенка	Кариотип отца	Кариотип матери	Риск рождения больного ребенка
14/21, 15/21, 13/21, 22/21	Норма	Носитель	~11.9%
14/21, 15/21, 13/21, 22/21	Носитель	Норма	~2-3%
21/21 или 13/13	Любой	Носитель	100%
21/21 или 13/13	Носитель	Любой	100%

Критически важный вывод: Если у одного из родителей транслокация 21/21, он не может иметь здорового ребенка. Все возможные зиготы будут либо с синдромом Дауна, либо нежизнеспособны (моносомия 21). Таким парам предлагают использовать донорские гаметы или ЭКО с преимплантационной генетической диагностикой (ПГД) для отбора здоровых эмбрионов.