УГЛУБЛЕННЫЙ КОНСПЕКТ-МЕТОДИЧКА: ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ
Введение: Что такое хромосомные болезни?
Хромосомные болезни – это большая группа врожденных наследственных заболеваний, обусловленных изменением числа или структуры хромосом. В отличие от моногенных болезней, где "сломан" один конкретный ген, здесь проблема затрагивает сразу сотни или тысячи генов, что приводит к множественным порокам развития всего организма.
Ключевые термины:
Кариотип – это полный хромосомный набор (формула) соматической клетки, характеризующийся числом, размером и формой хромосом. Например, 46,XX – нормальный женский кариотип, 46,XY – нормальный мужской.
Анеуплоидия – изменение числа хромосом, некратное гаплоидному набору. Самые частые формы:
Трисомия – наличие трех гомологичных хромосом вместо двух (например, +21, +18, +13).
Моносомия – наличие одной хромосомы вместо двух. Для аутосом (с 1 по 22) несовместима с жизнью. Единственная совместимая с жизнью моносомия – по Х-хромосоме (синдром Тернера).
Геномные мутации – это мутации, приводящие к изменению числа хромосом (как при трисомиях).
Хромосомные мутации – это мутации, изменяющие структуру хромосом (транслокации, делеции и т.д.).
Хромосомные болезни делят на две большие группы:
Аутосомные – связанные с нарушением аутосом (хромосом 1-22). Проявляются тяжелыми множественными пороками развития и умственной отсталостью.
Гоносомные (сцепленные с полом) – связанные с нарушением числа или структуры половых хромосом (X и Y). Фенотипические проявления, как правило, менее катастрофичны и часто затрагивают половое развитие и фертильность.
Часть 1: аутосомные синдромы
1. Синдром дауна (трисомия 21)
Историческая справка и этиология: Синдром впервые описан английским врачом Джоном Лэнгдоном Дауном в 1866 году. Долгое время его причина оставалась неизвестной, и ошибочно считалось, что он связан с расовой дегенерацией ("монголизм"). Лишь в 1959 году французский генетик Жером Лежен установил, что в основе синдрома лежит трисомия по 21-й хромосоме.
Почему это происходит? В норме при образовании половых клеток (мейозе) пары хромосом должны расходиться. Если 21-я пара хромосом не расходится, образуется гамета (яйцеклетка или сперматозоид) с 24 хромосомами, в которой две 21-е хромосомы. При слиянии с нормальной гаметой (23 хромосомы) образуется зигота с 47 хромосомами и тремя 21-ми хромосомами.
Цитогенетические варианты (их важно различать для прогноза):
Простая полная трисомия (94-95% случаев). Кариотип: 47,XX,+21 (у девочки) или 47,XY,+21 (у мальчика). Лишняя хромосома присутствует во ВСЕХ клетках организма. Возникает из-за случайной ошибки (нерасхождения) при образовании половой клетки у одного из родителей. В 75% случаев "виновата" яйцеклетка, в 25% – сперматозоид.
Робертсоновская транслокация (4% случаев). Кариотип: 46,XX/XY,der(14;21)(q10;q10). Число хромосом нормальное – 46, но одна из хромосом "слилась" с другой. Чаще всего лишняя 21-я хромосома присоединяется к 14-й, реже – к 13, 15, 21 или 22. Ключевой момент: один из родителей может быть здоровым НОСИТЕЛЕМ этой сбалансированной транслокации (у него 45 хромосом, но весь генетический материал есть, просто в "склеенном" виде). В этом случае риск рождения больного ребенка у этой пары резко возрастает. Это называется "семейный синдром Дауна".
Мозаицизм (2% случаев). Кариотип: 47,XX,+21/46,XX. В организме присутствуют две линии клеток: одна с нормальным кариотипом, другая – с трисомией. Это происходит из-за ошибки не в мейозе, а на ранних стадиях деления уже оплодотворенной яйцеклетки (зиготы). Клиническая картина обычно стертая, более легкая, и ее тяжесть зависит от того, какой процент клеток в организме несет аномалию.
Эпидемиология:
Популяционная частота: в среднем 1:700 новорожденных. С развитием пренатальной диагностики и прерыванием беременности по медицинским показаниям частота снизилась до 1:1100.
Влияние возраста матери – это основной фактор риска. С возрастом вероятность ошибки при расхождении хромосом в яйцеклетках увеличивается.
20-24 года: риск 1:1562
35-39 лет: риск 1:214
Старше 45 лет: риск 1:19
Важный нюанс: несмотря на высокий относительный риск у женщин после 35 лет, около 80% всех детей с синдромом Дауна рождаются у матерей моложе 35 лет. Почему? Потому что в этой возрастной группе просто рожает гораздо больше женщин.
Влияние возраста отца: также имеет значение, особенно если отец старше 42-55 лет.
Клиническая картина (множественные стигмы дисморфогенеза): Фенотип настолько характерен, что диагноз часто ставят сразу после рождения.
Неврологический статус и общее развитие:
Мышечная гипотония (80%) – главный признак у новорожденных. Ребенок вялый, "распластан", в позе "лягушки".
Задержка психомоторного развития. Дети позже начинают держать голову, сидеть, ходить.
Умственная отсталость. Степень варьирует, но чаще всего это имбецильность (умеренная степень). Однако они обучаемы! Специальные программы позволяют научить их читать, писать, обслуживать себя.
Особенности характера: обычно дети очень ласковы, добры, послушны, эмоциональны.
Черепно-лицевые аномалии:
Брахицефалия (81%) – короткая и широкая голова.
Плоское лицо (90%), уплощенный затылок.
Монголоидный разрез глаз – глаза узкие, с приподнятыми наружными углами. Эпикантус (80%) – кожная складка у внутреннего угла глаза.
Пятна Брушфильда – светлые крапинки по краю радужки.
Короткий нос с плоской переносицей.
Высунутый язык, аркообразное ("готическое") небо.
Деформированные, низко посаженные ушные раковины.
Аномалии конечностей:
Короткие и широкие кисти и стопы.
Клинодактилия мизинца (60%) – искривление мизинца внутрь.
Поперечная ("обезьянья") ладонная складка (45%).
Сандалевидная щель – большой промежуток между 1 и 2 пальцами стопы.
Патология внутренних органов (определяет прогноз для жизни):
Врожденные пороки сердца (40-50%): чаще всего дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок (ДМЖП, ДМПП), тетрада Фалло.
Пороки ЖКТ: атрезия двенадцатиперстной кишки (8%), болезнь Гиршпрунга.
Снижение слуха (до 80%) и зрения (катаракта, косоглазие).
Гипотиреоз.
Повышенный риск острого лейкоза (в 20 раз выше).
Раннее развитие болезни Альцгеймера (к 40-50 годам).
Диагностика: