4. Синдром мартина-белл (синдром ломкой х-хромосомы, fraxa)

Этиология и патогенез:

• Генетическая основа: Не МОНТАЖ хромосомы, а экспансия тринуклеотидных повторов (CGG) в гене FMR1 на Х-хромосоме (Xq27.3).

• Норма: 5-54 повтора CGG.

• Премутация: 55-200 повторов. Носители здоровы, но:

  • У женщин высок риск первичной недостаточности яичников (FXPOI).

  • У мужчин/женщин в пожилом возрасте риск синдрома FXTAS (тремор/атаксия).

• Полная мутация: >200 повторов. Происходит метилирование гена и "выключение" синтеза белка FMRP, что приводит к заболеванию.

Эпидемиология:

• Частота: 1:4000 мальчиков. Вторая по частоте (после синдрома Дауна) причина наследственной умственной отсталости.

Клиническая картина:

• У мужчин (выражена):

  • Умственная отсталость (от легкой до тяжелой).

  • Характерные черты лица: удлиненное лицо, крупные оттопыренные уши, макроорхизм (увеличение яичек) в постпубертате.

  • Поведенческие расстройства: аутизм, гиперактивность, тревожность, стереотипии.

  • Нарушение речи.

• У женщин (вариабельна): Влияет случайная инактивации Х-хромосомы. Проявления от отсутствия симптомов до легкой умственной отсталости и эмоциональных нарушений.

Диагностика:

• Не кариотипирование, а молекулярно-генетический метод (ПЦР, блоттинг) для определения числа CGG-повторов в гене FMR1.

Наследование: Х-сцепленное доминантное с неполной пенетрантностью.

Часть 3: расчет риска повторения хромосомных болезней

1. Риск при простой трисомии (Дауна, Эдвардса, Патау):

• Если у родителей нормальный кариотип, риск повторения низкий, но выше популяционного. Рассчитывается на основе возраста матери.

• Формула для синдрома Дауна: Риск = Возрастной риск матери + 1%. Этот "+1%" добавляется, чтобы обосновать проведение инвазивной пренатальной диагностики (т.к. риск выкидыша после процедуры тоже ~1%).

Эмпирический риск в зависимости от возраста матери:

Возраст матери	Риск любой хромосомной болезни	Риск синдрома Дауна
До 19 лет	-	0.08%
20-24 года	1:500	0.05%
25-29 лет	1:400	0.1%
30-34 года	1:200	0.2%
35-39 лет	1:70	0.54%
40-44 года	1:20	1.6%
45+ лет	1:8	4.2%

2. Риск при транслокационных формах: Зависит от типа транслокации и того, кто из родителей носитель.

Больной ребенок	Отец	Мать	Риск для потомства
Трансл. 14/21, 15/21, 13/21, 22/21	Норма	Носитель транслокации	~11.9%
Трансл. 14/21, 15/21, 13/21, 22/21	Носитель транслокации	Норма	~2-3%
Трансл. 21/21 или 13/13	Норма/Носитель	Носитель/Норма	100%

• Важно: При транслокации 21/21 и 13/13 носитель не может иметь здоровых детей. Все варианты зигот приводят либо к синдрому, либо к нежизнеспособным моносомиям (выкидыш). Решение: использование донорских гамет или ЭКО с ПГД.

ОСНОВНЫЕ ТЕРМИНЫ И МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ (для ответа на паре)

• Кариотип – хромосомный набор клетки (например, 46,XX – нормальный женский; 47,XY,+21 – мужской с синдромом Дауна).

• Трисомия – наличие трех гомологичных хромосом вместо двух.

• Моносомия – наличие одной хромосомы вместо двух (для аутосом нежизнеспособна, для половых – синдром Тернера 45,X).

• Мозаицизм – наличие в организме двух и более клеточных линий с разным кариотипом.

• Тельце Барра – инактивированная Х-хромосома в ядре соматических клеток женщин. Используется для быстрой косвенной диагностики аномалий числа Х-хромосом.

  • Число телец Барра = Число Х-хромосом - 1.

  • 46,XX – 1 тельце; 47,XXX – 2 тельца; 45,X – 0 телец; 47,XXY – 1 тельце.

• Метод точной диагностики хромосомных болезней – Цитогенетический (кариотипирование). Для синдрома ломкой Х-хромосомы – Молекулярно-генетический (анализ числа CGG-повторов в гене FMR1).

• Пяточный тест (неонатальный скрининг) – выявляет моногенные болезни обмена (фенилкетонурию, муковисцидоз, галактоземию и др.), а не хромосомные болезни.