6 курс / Клиническая фармакология / Итоговое занятие / farma_zachet_6_kurs

1. Предмет и задачи фармакотерапии. Связь фармакотерапии с теоретическими и клиническими дисциплинами. Клиническая фармакология: предмет, структура, задачи, роль в медицине.

Фармакотерапия — лечение лекарственными средствами, или иначе, фармакологическими агентами; относится к консервативным (неинвазивным) методам лечения. Фармакотерапией также называется раздел фармакологии, изучающий терапию лекарственными препаратами.

Различают несколько основных видов фармакотерапии:

этиотропная терапия, которая занимается устранением причин болезни( антибиотики)

патогенетическая терапия для подавления развития заболевания (НПВС)

симптоматическая терапия, которая устраняет отдельные симптомы заболевания (анальгетики)

заместительная терапия, призванная восполнить дефицит тех или иных естественных компонентов (например, гормонов)

профилактическая терапия, которая используется для предотвращения заболеваний (антибиотики вакцины)

Основные принципы рациональной фармакотерапии – обоснованность, минимизация, рациональность, экономичность, контролируемость, индивидуализированность. Фармакотерапия должна быть эффективной и безопасной. Эффективность лекарственного средства – характеристика степени положительного влияния лекарственного средства на течение или продолжительность заболевания, предотвращение беременности, реабилитацию больных путем внутреннего или внешнего применения.

Безопасность лекарственного средства – положительная характеристика лекарственного средства, основанная на сравнительном анализе его эффективности и оценки риска причинения вреда жизни и здоровью человека.

Связь фармакотерапии с теоретическими и клиническими дисциплинами:

анатомия и гистология обеспечивает фармакологию данными для разработки новых и совершенствования известных путей введения лекарственных веществ. Знания микростуктур дает возможность изучить фармакодинамику и механизм действия лекарственных веществ на молекулярном, субклеточном, клеточном, тканевом, органном и организменном уровнях;

·знание физиологических закономерностей жизнедеятельности организма позволяет изучать отклонения, развивающиеся под действием лекарственных веществ;

·на основании знаний неорганической и органической химии определяется строение лекарственных веществ, физико-химические свойства, совместимости, приготовление различных лекарственных форм;

Клиническая фармакология– наука, изучающая взаимодействие лекарственных средств с организмом здорового и больного человека и занята проблемами их рационального, безопасного и эффективного использования. Предметом изучения КФ является система лекарство– пациент, т.е. эффективность и безопасность лекарственных средств в условиях клинической практики.

Основные задачи клинической фармакологии: клинические испытания новых фармакологических средств; клинические исследования и переоценка старых препаратов; разработка методов эффективного и безопасного применения лекарственных средств; организация информационных служб и консультативная помощь различным специалистам; обучение студентов и врачей.

2. Предмет и задачи клинической фармакологии. Понятие и виды фармакотерапии. Основные принципы рациональной фармакотерапии.

Клиническая фармакология– наука, изучающая взаимодействие лекарственных средств с организмом здорового и больного человека и занята проблемами их рационального, безопасного и эффективного использования. Предметом изучения КФ является система лекарство– пациент, т.е. эффективность и безопасность лекарственных средств в условиях клинической практики.

Основные задачи клинической фармакологии: клинические испытания новых фармакологических средств; клинические исследования и переоценка старых препаратов; разработка методов эффективного и безопасного применения лекарственных средств; организация информационных служб и консультативная помощь различным специалистам; обучение студентов и врачей.

Фармакотерапия — лечение лекарственными средствами

Различают несколько основных видов фармакотерапии:

этиотропная терапия, которая занимается устранением причин болезни( антибиотики)

патогенетическая терапия для подавления развития заболевания (НПВС)

симптоматическая терапия, которая устраняет отдельные симптомы заболевания (анальгетики)

заместительная терапия, призванная восполнить дефицит тех или иных естественных компонентов (например, гормонов)

профилактическая терапия, которая используется для предотвращения заболеваний (антибиотики вакцины)

Основные элементы тактики и технологии рациональной фармакотерапии у конкретного больного включают решение следующих задач:

•определение показаний к фармакотерапии;

•выбор ЛС или комбинации ЛС;

•выбор путей и способов введения, лекарственных форм;

•определение индивидуальной дозы и режима дозирования ЛС;

•коррекция режимов дозирования ЛС в процессе фармакотерапии;

•выбор критериев, методов, средств и сроков контроля фармакотерапии;

•обоснование сроков и длительности фармакотерапии;

•определение показаний и технологии отмены ЛС. Первоочередной вопрос, возникающий при назначении лечения

Основные принципы рациональной фармакотерапии – обоснованность, минимизация, рациональность, экономичность, контролируемость, индивидуализированность. Фармакотерапия должна быть эффективной и безопасной.

3. Оценка клинической эффективности и безопасности лекарственных средств. Суррогатные и твердые конечные точки фармакотерапии.

Эффективность лекарственного средства – характеристика степени положительного влияния лекарственного средства на течение или продолжительность заболевания (нп, понижение давления). Эффективность может быть точно определена только в идеальных условиях (то есть, когда отбор пациентов проводился согласно надлежащим критериям и график дозировки был строго выдержан). Таким образом, эффективность измеряется под руководством экспертов в группе пациентов, у которых наиболее вероятно произойдет ответная реакция на лекарство – например, в контролируемых клинических испытаниях.

Безопасность лекарственного средства – положительная характеристика лекарственного средства, основанная на сравнительном анализе его эффективности и оценки риска причинения вреда жизни и здоровью человека.

При токсикологических доклинических исследованиях устанавливают характер и выраженность возможного повреждающего воздействия препаратов на экспериментальных животных. В токсикологических исследованиях выделяют три этапа: изучение острой токсичности вещества при однократном введении; определение хронической токсичности соединения, которое включает в себя повторные введения препарата на протяжении 1 года, а иногда и более; установление специфической токсичности препарата — онкогенности, мутагенности, эмбриотоксичности, включая тератогенное действие, аллергизирующие свойств,а а также способности вызывать лекарственную зависимость [5,7].

Изучение повреждающего действия исследуемого препарата на организм экспериментальных животных позволяет определить, какие органы и ткани наиболее чувствительны к данному веществу и на что следует обратить особое внимание при клинических испытаниях. Однако нельзя забывать, что данные экспериментального исследования на животных не гарантируют полностью безопасность препарата для человека. Каждое лекарственное средство проходит IV фазы (этапа) клинических исследований.

Фаза I. Первый опыт применения нового активного вещества у человека. Чаще всего исследования начинаются у добровольцев (взрослые здоровые мужчины). Главная цель исследований – решить, стоит ли продолжать работу над новым препаратом, и, если удастся, установить дозы, которые будут использоваться у пациентов во время II фазы клинических исследований. В ходе этой фазы исследователи получают предварительные данные о безопасности нового препарата и впервые описывают его фармакокинетику и фармакодинамику у человека. Иногда невозможно провести исследования I фазы у здоровых добровольцев из-за токсичности данного препарата (лечение онкологических заболеваний, СПИДа). В этом случае проводятся нетерапевтические исследования с участием пациентов с этой патологией в специализированных учреждениях.

Фаза II. Обычно это первый опыт применения у пациентов с заболеванием, для лечения которого предполагается использовать препарат. Вторая фаза делится на IIa и IIb. Фаза IIa — это терапевтические пилотные исследования (pilot studies), так как полученные в них результаты

обеспечивают оптимальное планирование последующих исследований. Фаза IIb — это более обширные исследования у пациентов с заболеванием, которое является основным показанием к назначению нового лекарственного средства. Главная цепь — доказать эффективность и безопасность препарата. Результаты этих исследований (pivotal trial) служат основой для планирования исследований III фазы.

Фаза III. Многоцентровые испытания с участием больших (и, по возможности, разнообразных) групп пациентов (в среднем, 1000-3000 человек). Основная цель — получение дополнительных данных о безопасности и эффективности различных форм препарата, о характере наиболее частых нежелательных реакций и т.п. Чаще всего клинические исследования этой фазы — двойные слепые контролируемые, рандомизированные, а условия исследований максимально приближены к обычной реальной рутинной медицинской практике. Данные, полученные в клинических исследованиях III фазы, являются основой для создания инструкций по применению препарата и для решения о его регистрации Фармакологическим комитетом. Рекомендация к клиническому применению в медицинской практике считается обоснованной, если новый препарат:

•более эффективен, чем известные препараты аналогичного действия;

•обладает лучшей переносимостью, чем известные препараты (при одинаковой эффективности);

•эффективен в тех случаях, когда лечение известными препаратами безуспешно;

•более выгоден экономически, имеет более простую методику лечения или более удобную лекарственную форму;

•при комбинированной терапии повышает эффективность уже существующих лекарственных средств, не увеличивая их токсичности.

Фаза IV. Исследования проводятся после начала продажи препарата с целью получить более подробную информацию о длительном применении в различных группах пациентов и при различных факторах риска и т.д., чтобы таким образом более полно оценить стратегию применения лекарственного средства. В исследовании принимает участие большое количество пациентов, это позволяет выявить ранее неизвестные и редко встречающиеся нежелательные явления.

Твердые точки – состояния, из которых невозможен выход (смерть, приобретенные годы жизни).

Мягкие точки – заболевания или состояния, которые не претерпевают обратного развития (инфаркт, инсульт, тромбоэмболия легочных артерий, ампутация, ХПН).

Суррогатные точки – непосредственные клинические эффекты (частота дыхания или уровень АД), биохимические показатели (уровень холестерина, динамика уровня креатинина), число периодов с положительным эффектом (число дней без приступов).

4. Связь фармакодинамики и фармакокинетики. Определение величины фармакологического эффекта. Терапевтический эффект, терапевтический диапазон, терапевтическая широта лекарственного средства. Поддерживающая доза.

Фармакокинетика — это наука о химических превращениях лекарства в организме (сорбция распределение биотрансформация экскреция), тогда как фармакодинамика — это наука о механизме действия лекарства на организм. Иначе говоря, фармакокинетика — это судьба отдельно взятой молекулы лекарственного вещества (биохимическая трансформация молекул лекарства в организме), а фармакодинамика — это судьба организма после действия этого лекарственного вещества (механизм действия и эффекты).

Таким образом, основная задача фармакокинетики и фармакодинамики заключается в составлении обоснованных рекомендаций в отношении режимов назначения ЛС, величины поддерживающих доз и периодичности приёма. Данные рекомендации, как правило, обеспечивают быстрое достижение и длительное поддержание концентрации ЛС в пределах терапевтического диапазона.

Фармакологический эффект — это изменения метаболизма и функции клеток, органов или систем организма, возникающие под влиянием лекарственного средства, результат последовательных изменений в функциях органов и систем организма. Фармакологический эффект ЛС зависит от его дозы: чем она выше, тем эффект более выражен (до определённого предела). Однако зависимость не всегда прямо пропорциональная и однозначная, поскольку непосредственное воздействие на чувствительные к препарату рецепторы оказывает лишь достигшая их часть ЛС. Это объясняет тесную связь между фармакодинамикой и фармакокинетикой ЛС.

Терапевтический эффект лекарственного средства effectus the-rapeuticus (remedii) –

позитивный фармакологический эффект

Терапевтический диапазон - разница между терапевтической и токсической сывороточными концентрациями лекарственных средств.

Терапевтическая широта ЛС — отношение верхней границы терапевтического диапазона к его

нижней границе, промежуточное значение терапевтического диапазона — средняя терапевтическая концентрация. Чем больше эти величины, тем реже развиваются побочные эффекты и больше возможностей подобрать оптимальную дозу ЛС (например, фуросемида, бензилпенициллина).

Поддерживающая доза – количество ЛС, необходимое для поддержания терапевтического эффекта (обычно в 2–5 раз меньше терапевтических).

5. Терминология в клинической фармакологии и фармакотерапии. Понятия: биологически активное вещество, фармакологическое средство, лекарственное средство, лекарственный препарат, лекарственная форма, действующее вещество.

Биологи́чески акти́вное вещество́- химическое или биологическое вещество природного или синтетического происхождения, оказывающее влияние на процессы, протекающие в живом организме.

фармакологическое средство - вещество или смесь веществ с установленной фармакологической активностью и токсичностью, являющееся объектом клинического испытания

лекарственные средства - вещества или их комбинации, вступающие в контакт с организмом человека или животного, проникающие в органы, ткани организма человека или животного, применяемые для профилактики, диагностики (за исключением веществ или их комбинаций, не контактирующих с организмом человека или животного), лечения заболевания

лекарственная форма - состояние лекарственного препарата, соответствующее способам его введения и применения и обеспечивающее достижение необходимого лечебного эффекта;

лекарственные препараты - лекарственные средства в виде лекарственных форм, применяемые для профилактики, диагностики, лечения заболевания, реабилитации, для сохранения, предотвращения или прерывания беременности;

Действующее вещество, или активное вещество, или фармацевтическая субстанция (активная фармацевтическая субстанция, АФС) — химическое вещество или уникальная биологическая субстанция в составе лекарственного средства, с физиологическим действием которой на организм связывают лечебные свойства данного препарата.

Действующих (активных) веществ в составе одного лекарственного средства может быть несколько, в этом случае такой препарат называется комбинированным. Кроме действующего вещества в состав лекарственного средства могут входить и неактивные наполнители. Наполнители не должны оказывать влияние на высвобождение действующего вещества или процесс всасывания.

6. Терминология в клинической фармакологии и фармакотерапии. Понятия: клиническая фармакология, фармакотерапия, элиминация вещества, квота элиминации, константа элиминации

клиническая фармакология - это наука, занимающаяся изучением лекарственных средств в применении к человеку.

Фармакотерапия – наука об использовании лекарственных веществ с лечебной целью.

Элиминация — это удаление лекарственных средств из организма в результате биотрансформации и экскреции.

Квота-элиминация (или коэффициент элиминации) – это суточная потеря препарата,

выраженная в процентах к препарату, содержащегося в организме.

Константа элиминации (Кэл) - процент снижения концентрации лекарства в крови в единицу времени. Kel = Aвыд/Аобщ, где Авыд – количество ЛС, выделяемое в ед. времени, Аобщ – общее количество ЛС в организме.

Клиренс (Cl, мл/мин) - объем крови, который очищается от ЛС за единицу времени.

Константа элиминации прямо пропорциональна клиренсу и обратно пропорционально объему распределения (из определения клиренса): Kel=CL/Vd; [Ke] = час-1/мин-1=доля в час.

7. Терминология в клинической фармакологии и фармакотерапии. Понятия: период полувыведения , объем распределения, клиренс, равновесная концентрация, минимальный терапевтический уровень, терапевтический диапазон, терапевтическая широта.

Период полувыведения (Т1/2) – показатель, который характеризует время, в течение которого в результате обменных процессов и выведения из плазмы крови исчезает половина введённого лекарственного средства.

Объем распределения – это предполагаемый объем в котором молекулы ЛС распределены равномерно. Объем распределения (Vd) препарата отражает степень его захвата тканями из плазмы крови и выражается формулой Vd= D/CO — условный объем жидкости, в котором нужно растворить всю попавшую в органы дозу препарата (D), чтобы получилась концентрация, равная кажущейся начальной концентрации в сыворотке крови (СО ).

Клиренс (в фармакологии, токсикологии и медицине) – показатель скорости очищения биологических жидкостей или тканей организма за единицу времени. Клиренс (Cl, мл/мин) - объем крови, который очищается от ЛС за единицу времени.

Равновесная концентрация (Сss) – концентрация препарата, которая устанавливается в плазме (сыворотке) крови при поступлении препарата в организм с постоянной скоростью, когда в каждом интервале между приёмом очередных доз количество всасывающегося ЛС равно количеству элиминируемого. При условии прерывистого введения препарата через одинаковые промежутки времени в одинаковых дозах выделяют максимальную и минимальную равновесные концентрации

минимальный терапевтический уровеньМинимальная (пороговая) терапевтическая доза это наименьшее кол-во ЛС, еще оказывающее фармакологическое действие.

Минимальный терапевтический уровень (минимальная терапевтическая концентрация ЛС - EC50) — концентрация ЛС в крови, вызывающая 50% от

максимального терапевтического эффекта

Терапевтический диапазон - разница между терапевтической и токсической сывороточными концентрациями лекарственных средств.

Терапевтическая широта ЛС — отношение верхней границы терапевтического диапазона к его нижней границе, промежуточное значение терапевтического диапазона — средняя терапевтическая концентрация. Чем больше эти величины, тем реже развиваются побочные эффекты и больше возможностей подобрать оптимальную дозу ЛС (например, фуросемида, бензилпенициллина).

8. Терминология в клинической фармакологии и фармакотерапии. Понятия: терапевтический эффект. Спектр и широта терапевтического действия. Поддерживающая доза.

Терапевтический эффект относится к реакции (реакциям) после лечения любого рода, результаты которого оцениваются как полезные или благоприятные.

Спектр фармакологического действия - присущая лекарствам способность оказывать действие на функцию тех или других органов. Если спектр действия широкий, то

препарат влияет на многие органы (например, аминазин оказывает 11 фармакологических эффектов).

Широтой терапевтического действия называют диапазон между пороговой и минимальной токсической дозой. Чем больше широта терапевтического действия лекарственного вещества, тем большую ценность оно представляет, поскольку облегчается подбор оптимальной дозы для каждого больного и уменьшается возможность развития токсического действия.

Поддерживающая доза – количество ЛС, необходимое для поддержания терапевтического эффекта (обычно в 2–5 раз меньше терапевтических).

9. Терминология в клинической фармакологии и фармакотерапии. Понятия: элиминация вещества, константа элиминации, период полувыведения, объем распределения, клиренс, равновесная концентрация, минимальный терапевтический уровень.

Элиминация — это удаление лекарственных средств из организма в результате биотрансформации и экскреции.

Квота-элиминация (или коэффициент элиминации) – это суточная потеря препарата,

выраженная в процентах к препарату, содержащегося в организме.

Константа элиминации (Кэл) - процент снижения концентрации лекарства в крови в единицу времени. Kel = Aвыд/Аобщ, где Авыд – количество ЛС, выделяемое в ед. времени, Аобщ – общее количество ЛС в организме.

Клиренс (Cl, мл/мин) - объем крови, который очищается от ЛС за единицу времени.

Константа элиминации прямо пропорциональна клиренсу и обратно пропорционально объему распределения (из определения клиренса): Kel=CL/Vd; [Ke] = час-1/мин-1=доля в час.

Период полувыведения (Т1/2) – показатель, который характеризует время, в течение которого в результате обменных процессов и выведения из плазмы крови исчезает половина введённого лекарственного средства.

Объем распределения – это предполагаемый объем в котором молекулы ЛС распределены равномерно. Объем распределения (Vd) препарата отражает степень его захвата тканями из плазмы крови и выражается формулой Vd= D/CO — условный объем жидкости, в котором нужно растворить всю попавшую в органы дозу препарата (D), чтобы получилась концентрация, равная кажущейся начальной концентрации в сыворотке крови (СО ).

Клиренс (в фармакологии, токсикологии и медицине) – показатель скорости очищения биологических жидкостей или тканей организма за единицу времени. Клиренс (Cl, мл/мин) - объем крови, который очищается от ЛС за единицу времени.

Равновесная концентрация (Сss) – концентрация препарата, которая устанавливается в плазме

(сыворотке) крови при поступлении препарата в организм с постоянной скоростью, когда в каждом интервале между приёмом очередных доз количество всасывающегося ЛС равно количеству элиминируемого. При условии прерывистого введения препарата через одинаковые промежутки времени в одинаковых дозах выделяют максимальную и минимальную равновесные концентрации

минимальный терапевтический уровеньМинимальная (пороговая) терапевтическая доза это наименьшее кол-во ЛС, еще оказывающее фармакологическое действие.

Минимальный терапевтический уровень (минимальная терапевтическая концентрация ЛС - EC50) — концентрация ЛС в крови, вызывающая 50% от

максимального терапевтического эффекта

Терапевтический диапазон - разница между терапевтической и токсической сывороточными концентрациями лекарственных средств.

Терапевтическая широта ЛС — отношение верхней границы терапевтического диапазона к его нижней границе, промежуточное значение терапевтического диапазона — средняя терапевтическая концентрация. Чем больше эти величины, тем реже развиваются побочные эффекты и больше возможностей подобрать оптимальную дозу ЛС (например, фуросемида, бензилпенициллина).

10. Фармакокенетика. Определение. Роль и развитие фармакотерапии, задачи, возможности.

Фармакокинетика - является разделом фармакологии, посвященной определению судьбы веществ, вводимых в живой организм. Изучает пути введения, всасывания, распределения, биотрансофрмации и экскреции.

Фармакотерапия — лечение больного (болезней) лекарственными средствами. Основная роль заключается в том, что фармакотерапия является основой для консервативной терапии пациентов.

Ее задачи: испытания новых фармакологических средств; разработка методов наиболее эффективного и безопасного применения лекарственных препаратов; клинические исследования и переоценка старых препаратов; информационное обеспечение и консультативная помощь медицинским работникам

Различают несколько основных видов фармакотерапии:

этиотропная терапия, которая занимается устранением причин болезни( антибиотики)

патогенетическая терапия для подавления развития заболевания (НПВС)

симптоматическая терапия, которая устраняет отдельные симптомы заболевания (анальгетики)

заместительная терапия, призванная восполнить дефицит тех или иных естественных компонентов (например, гормонов)

профилактическая терапия, которая используется для предотвращения заболеваний (антибиотики вакцины)

11. Фармакокинетика. Определение. Пути введения лекарственных средств

Фармакокинетика - является разделом фармакологии, посвященной определению судьбы веществ, вводимых в живой организм. Изучает пути введения, всасывания, распределения, биотрансофрмации и экскреции.

1. Энтеральный путь введения – путь поступления лекарств в организм через ЖКТ. - удобство применения;- безопасность - проявление местного и резорбтивного эффектов.

К энтеральному пути относится:- пероральный - сублингвальный - интрадуоденальный - ректальный

2. Парентеральный путь введения –минуя органы ЖКТ.- достижение точной дозировки; - быстрая реализация эффекта ЛС.

12. Фармакокинетика. Определение. Всасывание лекарственных средств. Механизм транспорта лекарственных средств через биомембраны

Фармакокинетика - является разделом фармакологии, посвященной определению судьбы веществ, вводимых в живой организм. Изучает пути введения, всасывания, распределения, биотрансофрмации и экскреции.

Всасывание – это процесс поступления ЛС из места введения в кровь. Всасывание лекарственного вещества зависит от пути введения его в организм, лекарственной формы, физикохимических свойств (растворимости в липидах или гидрофильности вещества), а также от интенсивности кровотока в месте введения.

Основные механизмы мембранного транспорта лекарственных средств: 1) пассивная диффузия, 2) облегченная диффузия, 3) активный транспорт; 4) пиноцитоз.

Пассивная диффузия Лекарственные средства диффундируют через клеточную мембрану из области с высокой концентрацией (например, просвет желудочно-кишечного тракта) в область с низкой концентрацией (например, кровь). Скорость диффузии прямо пропорциональна градиенту концентрации, но также зависит от растворимости молекулы в липидах, ее размера, степени ионизации и площади поверхности всасывания. (по градиенту концентрации без затрат АТФ)

Облегченная пассивная диффузия Некоторые молекулы, характеризующиеся низкой растворимостью в жирах (например, глюкоза), проходят через мембраны быстрее, чем можно предположить. Согласно одной из теорий, причиной этого является облегченная пассивная диффузия: молекула-переносчик в мембране обратимо связывается с молекулой-субстратом с наружной поверхности клеточной мембраны, после чего комплекс «субстрат-носитель» быстро диффундирует через мембрану, высвобождая субстрат у внутренней ее поверхности. В таких случаях через мембрану транспортируются только субстраты с относительно специфичной молекулярной конфигурацией, а концентрация переносчика является фактором, ограничивающим скорость процесса. Облегченная диффузия не связана с транспортом против градиента концентрации и потому не требует затрат энергии. (по градиенту концентрации с помощью белка переносчика без затрат АТФ)

Активный транспорт Активный транспорт является избирательным, требует затрат энергии и может включать перенос веществ против градиента концентрации. Активный транспорт характерен для препаратов, структурно схожих с эндогенными веществами (ионами, витаминами, углеводами, аминокислотами). Эти препараты обычно абсорбируются в определенных участках тонкого кишечника. (против градиента концентрации с затратами АТФ с помощью белка переносчика)

Пиноцитоз– поглощение внеклеточного материала мембранными везикулами. Путем пиноцитоза клетки могут захватывать макромолекулы - белки, нуклеиновые кислоты, жирные кислот ы, жирорастворимые витамины.

Фильтрация осуществляется через поры, имеющиеся между клетками эпидермиса слизистой оболочки ЖКТ, роговицы, эндотелия капилляров и так далее (большинство капилляров мозга не имеет таких пор (рис. 3)). Эпителиальные клетки разделены очень узкими промежутками, через которые проходят только небольшие водорастворимые молекулы (мочевина, аспирин, некоторые ионы).

13. Фармакокинетика. Определение. Распределение лекарственных средств в органах и тканях

Фармакокинетика - является разделом фармакологии, посвященной определению судьбы веществ, вводимых в живой организм. Изучает пути введения, всасывания, распределения, биотрансоформации и экскреции.

Распределение — это переход лекарства из системного кровотока в органы и ткани организма. Большинство ЛС распределяется неравномерно и лишь незначительная часть — относительно

равномерно (некоторые ингаляционные средства для наркоза).

На характер распределения влияют многие факторы, но наиболее важными являются :

1.Растворимость ЛС в воде и липидах. Гидрофильные ЛС, имеющие малый молекулярный вес, легко проходят во внеклеточные области, но не могут проникнуть через мембраны клеток и (или) биологические барьеры. Липофильные ЛС легко проникают через биологические барьеры и обычно быстро распространяются по всему организму. Нерастворимые в жирах и воде ЛС могут проникать через мембраны клеток при наличии особой трансмембранной энергозависимой транспортной системы.

2.Степень связывания ЛС с белками. Лекарственный препарат, попав в кровь, находится в ней в двух фракциях: свободной и связанной (ЛС, связанные с белком, не взаимодействуют с рецепторами, ферментами и не проникают через клеточные мембраны). Главным образом лекарства связываются с альбуминами. Уменьшение связанной фракции лекарства на 10– 20% приведет к увеличению свободной фракции на 50–100%, что важно при использовании препаратов с малой широтой терапевтического диапазона.

3.Особенности регионарного кровотока. Естественно, что после попадания ЛС в систему циркуляторного русла оно, в первую очередь, достигает наиболее хорошо кровоснабжаемых органов (сердце, легкие, печень, почки).

4.Наличие биологических барьеров, которые встречаются на пути распространения ЛС : плазматические мембраны, стенка капилляров (гистогематический барьер), ГЭБ, плацентарный барьер.

Гистогематический барьер разделяет плазму крови и интерстициальное пространство.

Гематоэнцефалический барьер Гематоофтальмический

Кожу, охраняющую организм от физических и химических изменений в окружающей среде и принимающую участие в терморегуляции.

Наружные слизистые оболочки, обладающие мощной антибактериальной защитой, выделяя лизоцим.

14. Фармакокинетика. Определение. Связывание лекарственных средств с белками

Фармакокинетика - является разделом фармакологии, посвященной определению судьбы веществ, вводимых в живой организм. Изучает пути введения, всасывания, распределения, биотрансоформации и экскреции.

Связь с белками крови.Многие лекарственные вещества обладают выраженным физикохимическим сродством к макромолекулам, в связи с чем, попав в кровь или лимфу, они связываются с белками, и находятся в крови в виде двух фракций: свободной и связанной. Больше всего лекарств (салицилаты, пенициллины, сульфаниламиды и многие др.) связываются с основным сывороточным белком – альбумином. В меньшей степени в этом процессе принимают участие глобулины, кислый альфа1-гликопротеид, липопротеиды, форменные элементы.

Некоторые лекарства связываются одновременно с несколькими структурами.

Фармакологически активна только свободная, несвязанная фракция лекарства. Лишь она способна проникать через клеточные мембраны, влиять на специфические мишени, подвергаться превращениям под влиянием ферментов или экскретироваться из организма. Связь лекарства с белком достаточно непрочная, образование и распад комплекса «лекарство-белок» происходит быстро. Благодаря этому свободная и связанная фракции находятся в равновесии: в связанном виде вещество циркулирует в крови до тех пор, пока концентрация свободной фракции не снизится, после чего происходит высвобождение его части, что обеспечивает стабильность плазменной концентрации. Иными словами, связавшись с белками крови, препарат образует депо.

Связывание с белками приобретает клиническое значение, если оно превышает 80-90%. Так, уменьшение связанной фракции препарата с 98% до 96% способно увеличить свободную фракцию с 2% до 4%, то есть в 2 раза, что чревато передозировкой. Это может развиться при различных физиологических и патологических состояниях, при которых уменьшается количество белка в крови (например, новорожденные и особенно недоношенные, лица пожилого возраста, истощенные больные, пациенты с нарушенной белково-синтетической функцией). Уменьшается связанная фракция при хронической почечной недостаточности, хронических болезнях печени, сепсисе, ожогах, белковом голодании не только вследствие гипоальбуминемии, но и в результате накопления продуктов метаболизма, конкурирующих с лекарством за белок.

15. Фармакокинетика. Определение. Метаболизм лекарственных средств

Фармакокинетика - является разделом фармакологии, посвященной определению судьбы веществ, вводимых в живой организм. Изучает пути введения, всасывания, распределения, биотрансоформации и экскреции.

ЛС, поступившие в организм, являются для него ксенобиотиками, т. е. чужеродными агентами, следовательно, они подлежат выведению. Комплекс физико-химических и (или) биохимических реакций, в результате которых ЛС превращается в более полярное (водорастворимое) соединение, т. е. продукт, который легче выводится из организма, называется биотрансформацией.

Как правило, химические соединения, образовавшиеся в результате биотрансформации ЛС, менее активны и менее токсичны, однако возможно образование как более токсичных, так и более фармакологически активных соединений (в результате биотрансформации кортизола образуется фармакологически более активный гормон — гидрокортизон, а в результате биотрансформации противокашлевого препарата кодеина образуется наркотический анальгетик морфин).

Биотрансформация лекарств почти исключительно (на 90–95%) протекает в печени. Остальные количества инактивируются в тканях ЖКТ, легких, коже и плазме крови. Некоторое количество ЛС выводится из организма в неизмененном виде.

Выделяют 2 основных вида превращения лекарственных препаратов :

1.Метаболическая трансформация (реакции I фазы, несинтетические реакции метаболизма).

2.Конъюгация (реакции II фазы, синтетические реакции метаболизма).

Метаболическая трансформация — это превращение лекарственных веществ за счет окисления, восстановления, гидролиза и др.

Окисление — один из наиболее характерных и частых путей инактивации препаратов. Осуществляется в гепатоцитах системой микросомальных ферментов оксидаз (основной представитель — цитохром Р-450).

барбитурат Окисление заместителей

Конъюгация — это биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений (метилирование, ацетилирование, взаимодействие с глюкуроновой кислотой, сульфатами, глутатионом).

На биотрансформацию ЛС оказывает непосредственное влияние достаточно большое количество факторов:

1.Возраст (у новорожденных система микросомальных ферментов печени очень несовершенна).

2.Пол (в опытах на крысах показано, что самцы быстрее метаболизируют лекарственные вещества, что связывают со стимулирующим действием мужских половых гормонов на синтез микросомальных ферментов).

3.Генетические факторы (генетически обусловленный уровень активности псевдохолинэстеразы).

4.Особенности питания.

5.Вредные привычки (никотин и алкоголь повышает активность микросомальных ферментов и, следовательно, скорость метаболизма одновременно применяемых веществ).

6.Функциональное состояние печени (при патологии печени нарушается метаболизм лекарственных веществ).

16.Фармакокинетика. Определение. Выведение лекарственных средств.

Фармакокинетика - является разделом фармакологии, посвященной определению судьбы веществ, вводимых в живой организм. Изучает пути введения, всасывания, распределения, биотрансоформации и экскреции.

Выведение лекарственных и других веществ из организма носит название экскреция. Более широким является термин элиминация, включающий обезвреживание лекарственных и других веществ путем выведения (экскреции) и путем биотрансформации (метаболизма).

Основными путями выведения лекарственных и других веществ из организма является выделение их с мочой и калом. Кроме того, лекарственные вещества могут выделяться с выдыхаемым воздухом, секретами слюнных, потовых и молочных желез, а также со слезной жидкостью. Однако все эти пути в большинстве случаев имеют вспомогательный характер, а основная масса лекарств выводится из организма с мочой и калом.

Выведение лекарств с мочой. Это основной путь выведения из организма большинства лекарственных веществ. Процесс выделения лекарственных веществ почками протекает при участии трех процессов:

1)клубочковая фильтрация;

2)реабсорбция;

3)активная секреция лекарственных препаратов в почечные канальцы.

Кровь, попадая в почки, фильтруется в почечных клубочках. Фильтрации подвергается 20—25% кровотока, при этом образуется 150—180 литров первичной мочи. Мембраны почечных клубочков

вполне проницаемы для большинства веществ с молекулярной массой до 20 000, т. е. фильтрации может подвергаться большинство лекарственных веществ, кроме веществ, связанных с белками. Учитывая, что клубочковая фильтрация для большинства веществ является основной формой почечной экскреции, то о функции почек судят чаще сего по скорости клубочковой фильтрации. Скорость почечной секреции принято оценивать по величине почечного клиренса.

Почечный клиренс показывает количество миллилитров плазмы, полностью очистившихся от исследуемого вещества при прохождении через почки за 1 минуту.

Концентрирование первичной мочи происходит в почечных канальцах путем реабсорбции (обратного всасывания), где из первичного фильтрата образуется 1%, т. е. 1,5—1,8 л мочи. Реабсорбции путем активного транспорта подвергаются ноны натрия, другие катионы и анионы, глюкоза, аминокислоты, гормоны, другие вещества, необходимые организму. Вода реабсорбируется вместе с катионами, а также путам диффузии. Могут подвергаться реабсорбции и некоторые лекарственные вещества. Например, такие сульфаниламиды, как сульфален и сульфодиметоксин, чем в значительной степени может быть объяснена длительность их действия.

Путем канальцевой секреции в канальцевую мочу могут проникать ионизированные соединения, соединения, связанные с белками, а также некоторые лекарственные вещества. К лекарственным веществам, хорошо секретируемым в почечные канальцы, можно отнести следующие вещества кислого характера: пенициллины, цефалоспорины, простагландины, салицилаты, сульфаниламиды, фуросемид, этакриновую кислоту и др., а также вещества основного характера: гексоний, гистамин, допамин, морфин, новокаин, хинин, холин и другие.

17. Фармакокинетика. Определение. Биологическая доступность. Относительная биодоступность. Практическое значение этих показателей.

Фармакокинетика - является разделом фармакологии, посвященной определению судьбы веществ, вводимых в живой организм. Изучает пути введения, всасывания, распределения, биотрансоформации и экскреции.

Параметром, который характеризует абсорбцию лекарств является биодоступность. Биодоступность показывает, какая часть от введенной дозы лекарства поступила в системный кровоток и характеризует скорость с которой это происходит. Считают, что биодоступность составляет 100% для лекарственных средств, которые вводят внутривенно.\

Относительная биодоступность — это величина, определяющая степень поступления в кровоток лекарственного вещества из испытуемого препарата по отношению к степени поступления в кровоток лекарственного вещества из препаратов сравнения.

Относительная биодоступность определяется для различных серий препаратов, для лекарственных средств при изменении технологии производства, для препаратов, выпущенных различными производителями, для различных лекарственных форм.

Относительная биодоступность - это ППК препарата, подвергшаяся сравнению с другой разновидностью этого же препарата, принятого за основу или введенного иным способом.

Факторы, влияющие на биодоступность :

1.Доза лекарственного вещества.

2.Путь введения лекарственного вещества (при внутривенном пути введения биодоступность

100%).

3.Химическая структура (некоторые препараты разрушаются кислым содержимым желудка, поэтому перорально не назначаются, например, пенициллин, инсулин).

4.Состояние ЖКТ (ускоренная перистальтика нарушает всасывание, следовательно, биодоступность снижается).

18. Понятие о биоэквивалентности лекарственного вещества. Пик концентрации лекарственного вещества в крови. Время достижения максимальной концентрации в крови. Площадь под кривой изменения лекарства в крови

Биоэквивалентные ЛС – это фармацевтически эквивалентные или фармацевтически альтернативные препараты, обладающие сопоставимой биодоступностью, изученной в экспериментальных условиях.

Например одно и тоже лекарственное вещество в одинаковой концентрации и дозировке входит в состав лекарственного препарата, который может быть произведен разными фармацевтическими компаниями или же может иметь разную лекарственную форму, но при этом их биодоступность будет отличаться не более, чем на 20%. В таком случае они эквивалентны. (Таблетка по БД не более чем на 20% отклоняется от укола такого же препарата. Либо же таблетка фармацевтической компании М не более чем на 20% отклоняется по БД чем таблетка фармацевтической компании Р)

биоэквивалентность. Лекарственные препараты называют биоэквивалентными в тех случаях, когда они обеспечивают одинаковую концентрацию действующего вещества в крови и тканях организма.

При изучении биоэквивалентных лекарственных препаратов наиболее важными являются следующие параметры: 1) максимум или пик концентрации лекарственного вещества в крови; 2) время достижения максимальной концентрации и 3) площадь под кривой изменения концентрации