2 Семестр / 9. Патофизиология печени +

оказывает токсический эффект на мозг. Эта форма легче поддается терапии (диализ крови, очищение кишечника, антибиотики широкого спектра действия), имеет более благоприятный прогноз.

Чаще наблюдается смешанная кома, которая развивается при далеко зашедшем циррозе печени с гибелью большого числа гепатоцитов и наличием портокавальных анастомозов.

Электролитная кома связана с развитием гипокалиемии. В патогенезе играют роль вторичный альдостеронизм, применение мочегонных препаратов, не сберегающих калий, частые рвоты, поносы, что приводит к нарушению электролитного баланса (гипокалиемия, алкалоз). Проявляется резкой слабостью, снижением тонуса мышц, адинамией, судорожными подергиваниями икроножных мышц, нарушением сердечной деятельности (тахикардия, ритм «дятла»), нарушением дыхания. Лечение электролитной комы - применение препаратов калия.

Патогенез печеночной энцефалопатии и комы. Механизм развития печеночной энцефалопатии изучен не до конца. Существуют три наиболее распространенных теории:

1.Теория токсического действия аммиака. Аммиак образуется во всех тканях, где происходит обмен белков и аминокислот. Однако наибольшее его количество поступает в кровяное русло из желудочно-кишечного тракта. Источником аммиака в кишечнике служат любые вещества, содержащие азот: распадающиеся белки пищи, некоторые полипептиды, аминокислоты и мочевина, поступившие из крови. Высвобождение аммиака происходит с помо-

щью ферментов - уреаз и аминоацидооксидаз кишечной микрофлоры и слизистой кишечника. 80% аммиака, поступающего из кишечника через портальную вену в печень, превращается в мочевину (орнитиновый цикл). Из аммиака, не включенного в орнитиновый цикл, а также различных амино- и кетокислот (глутамат, а- кетоглутарат и др.) под влиянием глутамат-синтетазы образуется глутамин. Оба механизма предотвращают попадание токсичного аммиака в общий кровоток. Но при печеночной недостаточности наблюдается повышение концентрации аммиака не только в крови, но и в мозговой жидкости. Поступление катионов аммония через гематоэнцефалический барьер в нейроны головного мозга вызывает их энергетическое голодание (аммиак соединяется с а-кетоглутаровой кислотой с образованием глутамина, вследствие этого наблюдается отток а-кетоглутарата из ЦТК, что приводит к снижению синтеза АТФ) и как следствие к нарушению функции клеток ЦНС.

2.Теория ложных нейротрансмиттеров (transmitto - передаю). Нарушение функции печени способствует снижению концентрации аминокислот с разветвленной цепью - валина, лейцина, изолейцина, которые используются как источник энергии, и повышению уровня ароматических аминокислот - фенилаланина,

тирозина, триптофана (метаболизм их в норме осуществляется в печени, при заболеваниях печени концентрация этих аминокислот возрастает не только в крови, но и в моче - аминоацидурия). В норме соотношение между аминокислотами с развлетвленной цепью и ароматическими аминокислотами составляет 3-3,5. При патологии этот показатель снижается. Для перечисленных аминокислот существует единая транспортная система, и ароматические кислоты используют освободившуюся транспортную систему для проникновения через ГЭБ в мозг, где тормозят ферментную систему, участвующую в синтезе нормальных медиаторов. Снижается синтез дофамина и норадреналина и образуются ложные нейтротрансмиттеры (октопамин, В-фенилэтиламин и др.).

3.Теория усиленной ГАМКергической передачи. Суть данной теории заключается в том, что при патологии нарушается клиренс ГАМК в печени (ГАМК образуется в реакции декарбоксилирования глутаминовой кислоты). ГАМК накапливается в ткани мозга, оказывая ингибирующий эффект на нейроны, нарушая их функцию, что приводит к развитию печеночной энцефалопатии.

Кроме того, существенную роль в механизме развития печеночной энцефалопатии и комы играют роль и другие нарушения: интоксикация, кислотно-основные, водноэлектролитные (гипокалиемия, гипернатриемия) и гемодинамические расстройства

(см. рис. 18-1).

12. Печеночная кома. Механизмы формирования. Нарушения в организме.

Печеночная кома

терминальная стадия гепатоцеребральной недостаточности

клинически

потеря сознания вплоть до глубокой комы

отсутствие рефлексов или их значительное угнетение расстройства жизненно-важных функций: дыхания и кровообращения

появление печёночного запаха изо рта

брадикардия, снижение систолического АД

глубокое, частое дыхание (дыхание Куссмауля, Чейн-Стокса)

Механизмы формирования

Накопление токсинов при нарушении функций печени

аммиак

образуется в ЖКТ и тканях при распаде белков и аминокислот

80 % попадает в печень и превращается в мочевину (орнитиновый цикл), остальное

что приводит к повышению концентрации NH в крови и ЦСЖ

вследствие этого катион аммония проникает через ГЭБ, соединяется с α- кетоглутаратом → образуется глутамин → истощение ЦТК → снижение синтеза АТФ → энергетическое голодание нейронов

продукты белкового и липидного распада: индол, скатол, кадаверин, путресцин, низкомолекулярные жирные кислоты

дефицит калия

обусловлен альдостеронизмом при гиповолемии

что приводит к электролитному дисбалансу, ухудшению работы миоцитов и нейронов

Ацидоз

метаболический, в терминальной фазе добавляется респираторный и выделительный при рН ≤ 7,0 нарушается сознание

что подтверждается дыханием по типу Чейн-Стокса или Куссмауля

Эндотоксинемия

накопление непрямого билирубина и других БАВ

что усиливает интоксикацию ЦНС и сосудистые нарушения

Гемодинамические нарушения

сердечная недостаточность, нарушение тонуса артериол, феномен «сладжа»

что приводит к ухудшению микроциркуляции и смешанной гипоксии

Полиорганная недостаточность

последовательное угнетение работы сердца, дыхательного и кардиовазомоторного центров → смерть

Теории патогенеза печёночной энцефалопатии (предшествующей коме)

теория токсического действия аммиака

теория ложных нейротрансмиттеров

↓ уровня BCAA (валин, лейцин, изолейцин) и ↑AAA (фенилаланин, тирозин, триптофан)

ароматические АА проникают через ГЭБ → формирование ложных медиаторов

(октопамин, β-фенилэтиламин) → торможение синтеза дофамина и

норадреналина

теория усиленной ГАМКергической передачи

нарушение клиренса ГАМК в печени → её накопление в мозге →

ингибирующий эффект на нейроны

Сопутствующие нарушения (в патогенезе комы)

Гипогликемия

нарушение гликогенеза и гликогенолиза в гепатоцитах

что приводит к снижению концентрации глюкозы в крови и усугублению энергетического дефицита мозга

Водно-электролитные дисбалансы

Кома характеризуется потерей сознания, отсутствием рефлексов, расстройствами регуляции жизненно-важных функций. Печеночная кома является проявлением тяжелой гепато-церебральной недостаточности и клинически характеризуется потерей сознания, глубоким, частым дыханием, брадикардией, снижением системного артериального давления, появлением печеночного запаха изо рта. Развитие печеночной комы обусловлено, прежде всего, токсическими веществами, образуемыми в ходе нарушения белкового, углеводного и липидного обмена - аммиаком, индолом, скатолом, кадоверином, путресцином, ацетоином, 2,3- бутеленгликолем, низкомолекулярными жирными кислотами, дефицитом калия. Последнее связано с превалированием эффектов альдостерона. Важное значение принадлежит ацидозу. Известно, что при снижении рН до 7,0 сознание нарушается. Глубокое, частое дыхание (дыхание типа Чейн-Стокса, Куссмауля) при печеночной коме является свидетельством тяжелого некомпенсированного ацидоза. Электрофизиологически отмечено нарушение электроэнцефалограммы.

Печеночная энцефалопатия (гепатоцеребральный синдром) - нервно-психическое расстройство с нарушением интеллекта, сознания, рефлекторной деятельности и функций жизненно важных

органов. Выделяют острую и хроническую печеночную энцефалопатию (последняя может длиться годами с периодическими эпизодами прекомы).

Различают 4 стадии печеночной энцефалопатии в соответствии с критериями, принятыми Интернациональной ассоциацией по изучению печени.

Стадия I - продромальная. Появляются начальные изменения психики - замедление мышления, нарушение поведения, дезориентация больного в окружающей действительности, расстройства сна (сонливость днем, бессонница ночью), слезливость, слабодушие. Пациенты могут впадать в периоды оцепенения с фиксацией взгляда. Характерным и достаточно ранним симптомом является изменение почерка (дизграфия). ЭЭГ, как правило, не изменена.

Стадия II - начинающаяся кома. Усугубляются симптомы I стадии. У части больных появляются судороги и психомоторное возбуждение, во время которого они пытаются убежать из палаты. Формируются стереотипные движения, например хлопающий тремор рук (астериксис), оглушенность. Больные могут стать неопрятными, фамильярными. Часто повышается температура тела, появляется печеночный запах изо рта. На ЭЭГ обнаруживаются незначительные начальные изменения.

Стадия III - ступор. Пациенты пребывают в длительном сне, прерываемом редкими пробуждениями. В неврологическом статусе отмечаются ригидность мускулатуры, маскообразное лицо, замедление произвольных движений, грубые нарушения речи

(дизартрия), гиперрефлексия, клонус коленной чашечки и др. На ЭЭГ выявляются глубокие нарушения, форма кривой приближается к изолинии.

Стадия IV - кома. Теряется сознание, отсутствует реакция на болевой раздражитель, в начальной фазе отмечаются патологические рефлексы. В дальнейшем зрачки расширяются, рефлексы угасают, падает артериальное давление, может появиться дыхание Куссмауля или Чейна-Стокса и наступает смерть.

Следовательно, печеночная кома - это терминальная стадия печеночной энцефалопатии, характеризующаяся утратой сознания, отсутствием рефлексов и нарушением основных функций органов.

Факторы, провоцирующие быстрое развитие комы: белковая пища, прием диуретиков (не сберегающих калий), седативных средств. Летальность больных, находящихся в IV стадии, достигает 80-90%.

По этиологии выделяют 4 вида комы: 1) эндогенная; 2) экзогенная; 3) смешанная; 4) электролитная.

Эндогенная (истинная) кома развивается при массивном некрозе гепатоцитов в случаях острой печеночной недостаточности, при этом характерно нарушение многих функций печени, у пациентов отмечаются выраженная кровоточивость, повышение уровня свободного билирубина в крови, гиперазотемия печеночного типа, печеночный запах изо рта. Лечению поддается с трудом.

Экзогенная (шунтовая, обходная) кома чаще возникает при циррозах в случае развития мощных коллатералей между системами воротной и нижней полой вен. Также может возникать при искусственном наложении портокавальных анастомозов, по которым кровь из кишечника, богатая биологически активными веществами (БАВ - аммиак, кадаверин, путресцин и др.), минуя печень, вливается в общий кровоток и оказывает токсический эффект на мозг. Эта форма легче поддается терапии (диализ крови, очищение кишечника, антибиотики широкого спектра действия), имеет более благоприятный прогноз.

Чаще наблюдается смешанная кома, которая развивается при далеко зашедшем циррозе печени с гибелью большого числа гепатоцитов и наличием портокавальных анастомозов.

Электролитная кома связана с развитием гипокалиемии. В патогенезе играют роль вторичный альдостеронизм, применение мочегонных препаратов, не сберегающих калий, частые рвоты, поносы, что приводит к нарушению электролитного баланса (гипокалиемия, алкалоз). Проявляется резкой слабостью, снижением тонуса мышц, адинамией, судорожными подергиваниями икроножных мышц, нарушением сердечной деятельности (тахикардия, ритм «дятла»), нарушением дыхания. Лечение электролитной комы - применение препаратов калия.

Патогенез печеночной энцефалопатии и комы. Механизм развития печеночной энцефалопатии изучен не до конца. Существуют три наиболее распространенных теории:

1.Теория токсического действия аммиака. Аммиак образуется во всех тканях, где происходит обмен белков и аминокислот. Однако наибольшее его количество поступает в кровяное русло из желудочно-кишечного тракта. Источником аммиака в кишечнике служат любые вещества, содержащие азот: распадающиеся белки пищи, некоторые полипептиды, аминокислоты и мочевина, поступившие из крови. Высвобождение аммиака происходит с помо-

щью ферментов - уреаз и аминоацидооксидаз кишечной микрофлоры и слизистой кишечника. 80% аммиака, поступающего из кишечника через портальную вену в печень, превращается в мочевину (орнитиновый цикл). Из аммиака, не включенного в орнитиновый цикл, а также различных амино- и кетокислот (глутамат, а- кетоглутарат и др.) под влиянием глутамат-синтетазы образуется глутамин. Оба механизма предотвращают попадание токсичного аммиака в общий кровоток. Но при печеночной недостаточности наблюдается повышение концентрации аммиака не только в крови, но и в мозговой жидкости. Поступление катионов аммония через гематоэнцефалический барьер в нейроны головного мозга вызывает их энергетическое голодание (аммиак соединяется с а-кетоглутаровой кислотой с образованием глутамина, вследствие этого наблюдается отток а-кетоглутарата из ЦТК, что приводит к снижению синтеза АТФ) и как следствие к нарушению функции клеток ЦНС.

2.Теория ложных нейротрансмиттеров (transmitto - передаю). Нарушение функции печени способствует снижению концентрации аминокислот с разветвленной цепью - валина, лейцина, изолейцина, которые используются как источник энергии, и повышению уровня ароматических аминокислот - фенилаланина, тирозина, триптофана (метаболизм их в норме осуществляется в печени, при заболеваниях печени концентрация этих аминокислот возрастает не только в крови, но и в моче - аминоацидурия). В норме соотношение между аминокислотами с развлетвленной цепью и ароматическими аминокислотами составляет 3-3,5. При патологии этот показатель снижается. Для перечисленных аминокислот существует единая транспортная система, и ароматические кислоты используют освободившуюся транспортную систему для проникновения через ГЭБ в мозг, где тормозят ферментную систему, участвующую в синтезе нормальных медиаторов. Снижается синтез дофамина и норадреналина и образуются ложные нейтротрансмиттеры (октопамин, В-фенилэтиламин и др.).

3.Теория усиленной ГАМКергической передачи. Суть данной теории заключается в том, что при патологии нарушается клиренс ГАМК в печени (ГАМК образуется в реакции декарбоксилирования глутаминовой кислоты). ГАМК накапливается в ткани мозга, оказывая ингибирующий эффект на нейроны, нарушая их функцию, что приводит к развитию печеночной энцефалопатии.

Кроме того, существенную роль в механизме развития печеночной энцефалопатии и комы играют роль и другие нарушения: интоксикация, кислотно-основные, водноэлектролитные (гипокалиемия, гипернатриемия) и гемодинамические расстройства

(см. рис. 18-1).

Печеночная кома Финалом прогрессирующей печеночной недостаточности является печеночная кома.

Она характеризуется потерей сознания, подавлением или значительным снижением выраженности рефлексов и расстройствами жизнедеятельности орга низма (включая нарушения дыхания и кровообращения), чреватыми смертью.

Причины и виды печеночной комы Шунтовая кома («обходная»). Причина шунтовой (обходной) комы инток сикация

организма продуктами метаболизма, а также экзогенными вещества-ми, в норме обезвреживающимися гепатоцитами. Это результат попада-ния их в общий кровоток, минуя печень, по портокавальным анастомозам. Последние развиваются в связи с портальной гипертензией.

Паренхиматозная кома. Причина печеночно-клеточной (паренхиматозной) комы интоксикация организма в связи с повреждением и гибелью значительной массы печени (например, при ее травме, некрозе, удалении). В результате этого нарушаются все функции печени. Наибольшее патогенное значение имеет утрата дезинтоксикационной функции.

Патогенез печеночных ком Основные факторы патогенеза печеночных ком представлены на рис. 26.5. К ним относят:

гипогликемию; является результатом нарушения гликогенеза и гликоге-нолиза в гепатоцитах; ацидоз (метаболический; в завершающих стадиях дополнительно разви вается

респираторный и выделительный ацидоз); дисбаланс ионов; выявляется в клетках, интерстициальной жидкости, крови (в крови нарастает (К), в клетках [Na*], [Ca2+], [H+]);

интоксикацию организма. Эндотоксинемия (особенно продуктами белкового и липидного метаболизма, непрямым билирубином) обусловлена

нарушением трансформации билирубина и конъюгации с глюкуроновой кислотой; нарушения центральной, органотканевой гемоциркуляции и микроциркуля-ции как следствие сердечной недостаточности, нарушения тонуса арте-риол, развития феномена сладжа; полиорганную недостаточность. Раньше всего и наиболее выраженно нарушаются

функции сердца, дыхательного и кардиовазомоторного центра. Последнее приводит к смешанной гипоксии, прекрашению сер-дечной деятельности, дыхания и к смерти пациента.