2 Семестр / 9. Патофизиология печени +

Стеаторея (повышенное выделение жиров с калом до 50 % и более) что приводит к потере комплексов «жир–витамин» и уменьшению биодоступности витаминов A, D, E, K.

Нарушение продукции липокаина поджелудочной железой что приводит к

снижению активности липазы и ухудшению эмульгации жирных кислот, вследствие этого затрудняется всасывание жирорастворимых витаминов.

в) Механизм формирования ацидоза.

Гипогликемия вследствие дефицита гликогена в печени

что приводит к мобилизации жирных кислот из жирового депо

Транспорт и использование жирных кислот печенью

интенсификация синтеза нейтральных жиров и фосфолипидов

усиленный синтез кетоновых тел

подавление цикла Кребса и снижение вовлечения ацетил-КоА в него

вследствие этого ацетил-КоА направляется на кетогенез

Накопление кетоновых тел в крови (кетоз)

что приводит к повышению кислотной нагрузки и развитию ацидоза Одновременное накопление низкомолекулярных жирных кислот (масляная,

валериановая, капроновая)

обладающих цитотоксическим эффектом

в результате дополнительного повышения кислотности

Нарушение образования фосфолипидов и липопротеинов

невозможность эффективного вывода жира из печени

не могут быть раскрыты из представленного материала

Пункты, не раскрытые из представленного материала:

механизмы компенсации буферных систем крови

детали выделения ионов водорода почками и лёгкими

г) Механизмы формирования гиперхолестеринемии.

Нарушение энтерогепатической циркуляции холестерина

В норме в печени и кишечнике образуется 1,5–2 г холестерина в сутки и теряется с желчью При этом лишь 20 % холестерина выводится с калом, 80 % реабсорбируются

обратно в кровь и частично вновь поступают в желчь При печеночно-клеточной недостаточности циркуляция холестерина

нарушается, вследствие этого его уровень в крови повышается

Снижение синтеза желчных кислот

Повреждение гепатоцитов сопровождается уменьшением продукции желчных кислот, необходимых для превращения холестерина

Что приводит к недостаточному утилизации холестерина

В результате избыток холестерина остаётся в кровотоке

Поступление холестерина из желчи при механической желтухе

При механической желтухе происходит обратный заброс желчи с высоким содержанием холестерина в кровеносное русло

Вследствие этого уровень холестерина в плазме крови возрастает

Также сочетание с нарушением синтеза желчных кислот усиливает гиперхолестеринемию

Нарушение синтеза и транспорта липопротеинов

Повреждение печени ведёт к снижению синтеза ЛПНП и ЛПОНП, создающих основную форму транспорта холестерина и триацилглицеролов из печени

Что приводит к недостаточному выведению холестерина из гепатоцитов и его накоплению в крови

Другие возможные механизмы

Не могут быть раскрыты из представленного материала

д) Механизмы образования токсических продуктов.

При дефиците глюкозы в печени и подавлении цикла Кребса печеночные гепатоциты используют жирные кислоты для генерации энергии

увеличивается синтез кетоновых тел

что приводит к состоянию кетоза (повышение уровня ацетоацетата, β-

гидроксибутирата)

Интенсивная мобилизация жирных кислот из жирового депо

вследствие этого нарастает концентрация низкомолекулярных жирных кислот

масляной

валериановой

капроновой

накопление этих кислот обладает цитотоксическим эффектом

Нарушение синтеза фосфолипидов

без фосфолипидов затруднена упаковка липидов в β-липопротеины

в результате пониженный экскрет липидов из печени

ведёт к ожирению печени

механизмы образования дополнительных токсических интермедиатов

Снижение образования ЛПОНП и других липопротеинов

что приводит к накоплению триацилглицеролов в гепатоцитах

развитие жировой дистрофии печени

токсические продукты при пероксидации липидов не описаны в представленном материале

Нарушение циркуляции холестерина

снижение образования желчных кислот из холестерина

вследствие этого повышается уровень холестерина в крови (гиперхолестеринемия)

не могут быть раскрыты из представленного материала

6. Расстройства детоксикационной функции. Последствия.

Нарушение фаз I детоксикации (окислительных, восстановительных реакций и гидролиза)

снижение активности НАДФ зависимых окислительных ферментов и цитохрома P450 что приводит к

накоплению гидрофобных и реактивных промежуточных продуктов метаболизма

усилению клеточного повреждения и свободнорадикс опосредованного окислительного стресса

угнетение восстановительных реакций NADPH – цитохром C редуктазы вследствие

этого

нарушается восстановление повреждённых макромолекул

снижается эффективность последующей фазы конъюгации

нарушение гидролиза сложных токсинов в результате

усложнение элиминации липофильных ксенобиотиков

повышение периода полувыведения токсинов

Нарушение фаз II детоксикации (конъюгации)

↓ активности глюкуронилтрансферазы и сульфотрансфераз что приводит к

неэффективному связыванию токсинов с глюкуроновой и серной кислотами

накоплению билирубина, стероидных гормонов и ароматических углеводородов

угнетение альтернативных путей конъюгации (с таурином, глицином, цистеином)

следствие

задержка желчных кислот и органических кислот (бензойная, никотиновая)

нарушение состава желчи и снижение пищеварительной функции

Нарушение транспортной фазы

↓ экспрессии и активности цитохрома P450 что приводит к

ухудшению взаимодействия с молекулярным кислородом и NADPH

угнетение транспорта конъюгатов в просвет желчных капилляров вследствие

этого

холестаз холестатическое повреждение гепатоцитов

Нарушение функции ретикулоэндотелиальной системы (Kupffer клеток)

«блокада» фагоцитоза продуктами распада гепатоцитов что приводит к

накоплению микробных агентов и эндотоксинов кишечной флоры

провоцирует системное воспаление и сепсисоподобный синдром

Гемодинамические изменения в печени

портокавальные анастомозы и снижение печёночного кровотока сопоставимо с портокавальным шунтированием, в результате

обход детоксикационного барьера

поступление в системный кровоток продуктов кишечного происхождения

Клинические последствия отключения детоксикации

эндотоксемия

лихорадка и интоксикационный синдром

лейкоцитоз и дисфункция иммунитета

гемолиз эритроцитов вследствие накопления гемолитических метаболитов

почечная недостаточность что особенно выражено при печёночной коме

повышенный риск лекарственной токсичности и передозировки

Sources ​

Печень участвует в обезвреживании токсических продуктов эндо- и экзогенного происхождения. Детоксикация осуществляется путем окислительных процессов, восстановительных реакций, а также путем гидролиза. Окисление является наиболее важной реакцией, которая требует присутствия восстановленного НАДФ-2Н и молекулярного кислорода. Важную роль играет и компонент транспортной системы - цитохром PasoНекоторые соединения обезвреживаются путем включения их в синтез веществ, используемых в метаболизме (например, включение аммиака в синтез мочевины).

Реакцией детоксикации является конъюгация, при которой обезвреживание наступает за счет соединения с глюкуроновой или серной кислотами. Так инактивируются стероидные гормоны, билирубин, желчные кислоты, ароматические углеводороды и др. Обезвреживание может происходить и с помощью связывания с глицерином, таурином, цистеином, когда образуются парные соединения желчных, бензойной и никотиновой кислот. Ряд веществ поглощается из крови и выделяется с желчью в неизмененном виде.

В печени происходят фиксация и фагоцитоз различных микробов за счет активной деятельности клеток ретикулоэндотелиальной системы. Купферовские клетки печени обладают не только выраженной фагоцитарной активностью по отношению к микробам, но и обеспечивают очищение крови от эндотоксинов кишечной микрофлоры. Способность печени метаболизировать чужеродные соединения может быть усилена введением в организм веществиндукторов. Некоторые из них, например фенобарбитал, стимулируют в гепатоцитах метаболизм ряда ксенобиотиков путем индукции синтеза цитохрома P450 и НАДФ-2Н-цитохром-С- редуктазы и повышают активность фермента глюкуронилтрансферазы.

При ряде заболеваний печени, особенно при циррозах, ее обезвреживающая функция, как правило, угнетается. Выпадает

функция ретикулоэндотелиальной системы («блокада» фагоцитоза продуктами распада клеток), появляются гемодинамические изменения (портокавальные анастомозы, снижение кровоснабжения печени). Результаты этих нарушений сравнивают с последствиями портокавального шунтирования, когда системный кровоток наполняется продуктами, поступившими из кишечника по воротной вене. Это приводит к эндотоксемии - возникают лихорадка, лейкоцитоз, гемолиз эритроцитов, почечная недостаточность, что особенно выражено при печеночной коме.

Нарушение обмена гормонов. Нарушение обмена гормонов и биологически активных веществ при патологии печени проявляется в изменении: а) синтеза гормонов (из фенилаланина образу ется тирозин предшественник тироксина, трийодтиронина, катехоламинов),

транспортных белков (транскортина, связывающего 90% глюкокортикоидов); б) инактивации гормонов (конъюгации стероидных гормонов с глюкуроновой и серной кислотами, ферментативного окисления катехоламинов под влиянием аминооксидаз, расщепления инсулина инсулиназой); в) инактивации биологически активных веществ (окислительного дезаминирования серотонина и гистамина). Поражение печени и нарушение инактивации таких гормонов, как инсулин, тироксин, кортикостероиды, андрогены, эстрогены ведет к изменению их содержания в крови и развитию соответствующей эндокринной патологии. Уменьшение дезаминирования БАВ может усугубить клинические проявления аллергии при патологии печени.

Нарушение обмена витаминов. Нарушение обмена витаминов при патологии печени характеризуется: а) уменьшением всасывания жирорастворимых витаминов (ретинола, эргокальциферола, токоферола и др.) в результате нарушения желчевыделительной функции печени, б) нарушением синтеза витаминов и образования активных форм

(ретинола из каротина, активных форм витамина В. и др.); в) нарушением депонирования витаминов (цианокобаламина, фолиевой, никотиновой кислот и др.) и их экскреции. В результате нарушения обмена витаминов многие патологические процессы в печени могут сопровождаться гиповитаминозами.

НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ И ГОРМОНОВ

Печень является тем органом, где преимущественно в ходе обменных процессов распадаются многие биологически активные вещества и практически все гормоны, а также лекарственные препараты. Поэтому при печеночно-клеточной

недостаточности вследствие задержки деградации увеличивается количество и продолжительность действия таких биологически активных веществ, как гистамин, серотонин, кинины, многих гормонов (глюкокортикоидов, сексоидов), С более пролонгированным действием минерало- и глюкокортикоидов связаны расстройства водноэлектролитного обмена и формирование отека (асцит). Нарушение метаболизма половых гормонов является причиной формирования при печеночной недостаточности расстройств половой функции. Это связано с тем, что в связи с увеличением половых гормонов по принципу обратной связи в гипоталамусе уменьшается количество гонадолиберинов, и как следствие, в гипофизе гонадотропинов. Поэтому прямое стимулирующее влияние тропинов на гонады снижается.

Расстройства обмена витаминов характеризуются развитием гипо- и дисви таминозов за счет:

нарушения высвобождения из продуктов питания и всасывания в кишечни ке жирорастворимых витаминов А, D, Е, K;

менее эффективной трансформации провитаминов в витамины (например, В- каротина в витамин А); замедленного образования коферментов из витаминов (например, тиамин-

пирофосфата из витамина В1, флавинмононуклеотида и динуклеотидам из витамина В2, пиридоксаль-5-фосфата из витамина В6, коэнзима А из пантотеновой кислоты).

Нарушения обмена минеральных веществ (железа, меди, хрома и др.) наблю­ даются, например, при наследственном гемохроматозе, при котором в ткани печени накапливается избыток железа, развиваются гепатомегалия, цирроз

инедостаточность функций печени.

7.Синдром портальной гипертензии. Этиология, проявления.

Портальная гипертензия

означает повышение давления в системе вена-порта (рис. 23)

в норме давление в портальной вене равно 7 мм рт. ст.

Классификация

Внутрипеченочная

цирроз

опухоль обтурация портальной вены тромбом

Внепеченочная

при сердечной недостаточности

Этиология: в большинстве случаев причиной синдрома являются заболевания печени. Некоторые другие факторы, которые могут спровоцировать развитие портальной гипертензии:

острые и хронические формы гепатита, воспалительные процессы в печени; 2

опухоли печёночных структур, как доброкачественные, так и злокачественные; 2

желчнокаменная болезнь; 2

рак головки поджелудочной железы; 2

некоторые паразитарные поражения, особенно альвеококкоз, эхинококкоз, а также шистосоматоз; 2

тромбозы печёночных вен; 2

некоторые формы сердечно-сосудистых заболеваний. 2

Патогенез асцита при печёночно-клеточной недостаточности (рис. 24)

Повышение гидростатического давления в системе портальной вены

что способствует увеличению транссудации жидкости в брюшную полость

Нарушение оттока по портальной системе

формирование коллатералей между портальной веной и венами пищевода

формирование коллатерального кровообращения около пупка

вены становятся видимыми и напоминают «голова медузы»

Увеличение гидростатического давления и дефицит плазменных факторов свертывания (I, II, V, VII, X, XI, XIII)

в результате возможны кровотечения, особенно в области вен пищевода

Гипоальбуминемия и снижение онкотического давления

что играет важную роль в увеличении транссудации жидкости

Снижение притока крови к сердцу

снижение ударного выброса

генерализованная вазодилятация

следствие – активация юкстагломерулярного аппарата почек

увеличение синтеза и секреции альдостерона

нарушение метаболизма альдостерона в печени

преобладание эффектов альдостерона

повышение концентрации натрия в крови

увеличение осмотического давления крови

в результате – активация секреции АДГ и реабсорбции воды в почках

усиление экссудации жидкости в брюшную полость и развитие отёков

Увеличение образования лимфы в печени

выход лимфы из лимфатических сосудов

что способствует асциту

Клинические проявления

Спленомегалия

Асцит

встречается в 70–80 % случаев

Коллатерали («голова медузы»)

Кровотечения