2 Семестр / 9. Патофизиология печени +

5.Геморрагический синдром развивается вследствие нарушения синтеза факторов свертывания и ингибиторов коагуляции и фибринолиза (см. выше раздел 18.1.3).

6.Увеличение остаточного азота и аммиака в крови обнаруживается при нарушении синтеза мочевины (показатель тяжелой печеночной недостаточности).

7.Повышение содержания в крови ряда ферментов (аминотрансфераз, у- глутамилтранспептидазы и др.) Наибольшее диагностическое значение имеет определение в сыворотке крови активности аминотрансфераз АлАТ и АсАТ. Их активность является наиболее надежным показателем цитолитического процесса при поражении печени. Синдром цитолиза наиболее выражен при острых заболеваниях печени любого генеза, но особое значение он приобретает для диагностики острых вирусных гепатитов, протекающих в безжелтушных и латентных формах. Этот тест информативен уже при небольших повреждениях клеток печени, что имеет большое значение для ранней диагностики заболеваний. Синдром цитолиза при патологии печени характеризуется более выраженным повышением активности АлАТ по сравнению с АсАТ, а коэффициент де Ритиса (отношение АсАТ/АлАТ) позволяет судить о тяжести поражения печени. В норме этот коэффициент равен 1,33; при остром вирусном гепатите он становится ниже 1.

Из маркеров холестаза (экскреторные ферменты) наибольшее клиническое значение приобретает определение в крови активности щелочной фосфатазы. Источниками этого фермента, кроме печени, являются костная ткань, кишечник, плацента, однако главным выделительным органом является печень. Поэтому повышение активности щелочной фосфатазы является важным показателем нарушения желчеоттока (холестаза). Наиболее высокая гиперферментемия регистрируется при подпеченочной желтухе и билиарном циррозе. При остром вирусном гепатите уровень ще лочной фосфатазы в сыворотке крови обычно либо нормальный, либо

повышается до умеренных значений. Диагностическая ценность определения активности изоферментов данного фермента возрастает в связи с тем, что высокий уровень его активности может указывать на возможность опухолей различной локализации.

Расстройства обмена веществ Нарушения обмена белка характеризуются:

нарушением синтеза гепатоцитами альбуминов, которое проявляется гипоальбуминемией и диспротеинемией. Гипоальбуминемия способствует развитию отеков и формированию асцита (в условиях повышенного давления крови в сосудах воротной вены); торможением синтеза белков системы гемостаза (проконвертин, про-акцелерин,

фибриноген, протромбин, факторы Кристмаса и Стюарта-Прауэр, антикоагулянтные белки С и Ѕ), что приводит к гипокоагуляции белков крови, развитию

геморрагического синдрома (кровоизлияние в ткани, кровотечение); меньшей эффективностью реакций дезаминирования аминокислот в соче тании с возросшим содержанием аминокислот в крови и моче;

подавлением в гепатоцитах орнитинового цикла синтеза мочевины из ток-сичного для организма аммиака; проявляется повышенной концентра цией аммиака в крови.

а) Механизм уменьшения количества белков крови. Их последствия.

Снижение синтеза белков

при печёночной недостаточности уменьшается синтез альбуминов (70–90 %) и α- глобулинов, 50 % β-глобулинов

гипоальбуминемия, вследствие этого снижено онкотическое давление

плазмы → отёки, асцит

снижение транспорта гормонов и жирных кислот

торможение синтеза белков системы гемостаза (про-конвертин, проакцелерин, фибриноген, протромбин, факторы Кристмаса и Стюарта Прауэр)

что приводит к гипокоагуляции крови → геморрагический синдром

дефицит α глобулина → снижение образования ангиотензина II, следствие –

гипотензия Нарушение мочевинообразования

для синтеза одной молекулы мочевины требуется 3 АТФ; при печёночной недостаточности нарушено энергообразование → уменьшение синтеза мочевины

вследствие этого в крови ↑ аммиак в 4–5 раз → гепато церебральная недостаточность, печёночная кома

Нарушение детоксикации

снижение образования глюкуроновой и серной кислот

что приводит к накоплению в крови токсичных продуктов (индол, скатол, кадаверин, путресцин) → усиление цитотоксического действия, печёночная кома

Изменение глобулинового состава

↑ γ-глобулинов (усиленная антигенная стимуляция) vs ↓ α- и β-глобулинов

снижение церулоплазмина при декомпенсированных циррозах

↓ гаптоглобина, трансферрина при хронических заболеваниях печени

при билиарном циррозе – специфическое повышение β-глобулинов Нарушение метаболизма аминокислот

↓ дезаминирования и трансаминирования → ↑ свободных аминокислот (аланин, тирозин, аргинин, аспартат), ↓ глутаминовой кислоты

что приводит к усиленной детоксикации аммиака с образованием глутамина

при тяжёлом поражении – аминоацидемия, аминоацидурия

Повышение активности ферментов в крови

аланинаминотрансфераза (АлАТ), аспартатаминотрансфераза (АсАТ), лактатдегидрогеназа

в результате некроза гепатоцитов проявляется синдром цитолиза

б) Механизм увеличения количества аминокислот в крови.

В печени при печёночной недостаточности нарушаются ключевые этапы белкового обмена:

дезаминирование и трансаминирование аминокислот становятся менее эффективными

в результате этого ↓ отщепления аминогрупп → накопление свободных аминокислот в крови

вследствие этого обнаруживают ↑ уровней аланина, тирозина, аргинина,

аспарагиновой кислоты

одновременно уменьшается содержание глутаминовой кислоты

что приводит к усиленному её соединению с ↑ аммиака → образование глутамина в качестве компенсаторного механизма

Нарушение энергообразования в гепатоцитах

для синтеза одной молекулы мочевины требуется 3 молекулы АТФ

при повреждении гепатоцитов ↓ продукции АТФ → нарушение орнитинового

цикла

вследствие этого ↓ образования мочевины → накопление аммиака (↑ в 4–5 раз)

Итоговые последствия для аминокислотного баланса:

снижение эффективности выведения аминогрупп через мочевину

накопление свободных аминокислот в крови (аминоацидемия)

↑ экскреции аминокислот с мочой (аминоацидурия)

в) Механизм увеличения количества токсических веществ в крови (аммиак, фенол, индол, скатол, кадаверин, путресцин).

Нарушение энергообразования в гепатоцитах, что приводит к снижению синтеза АТФ

для образования одной молекулы мочевины требуется три молекулы АТФ

дефицит АТФ при повреждении печёночных клеток нарушает процесс мочевинообразования, вследствие этого концентрация аммиака в крови

возрастает в 4–5 раз

накопление аммиака обладает токсическим действием на нервные клетки и способствует формированию гепато-церебральной недостаточности и печеночной комы

Компенсаторное соединение аммиака с глутаминовой кислотой

в связи с увеличением содержания аммиака важнейшим механизмом компенсации в каждой клетке является соединение его с глутаминовой кислотой, вовлекаемой в образование глутамина

в результате этого снижается содержание глутаминовой кислоты в крови

Нарушение синтеза глюкуроновой и серной кислот

глюкуроновые и серные кислоты необходимы для детоксикации продуктов белкового гниения, образованных в кишечнике (индол, скатол, кадаверин, путресцин)

дефект конъюгации в печени снижает выведение указанных веществ

вследствие этого накопление цитотоксичных продуктов (индол, скатол,

кадаверин, путресцин) в крови способствует развитию печеночной комы При недостатке данных некоторые детали не могут быть раскрыты из

представленного материала

г) Нарушение гемостаза и его механизм.

-Торможение синтеза проконвертина, про акцелерина, фибриногена, протромбина, факторов Кристмаса и Стюарта Прауэра, антикоагулянтных белков C и S

-что приводит к гипокоагуляции

-в результате развивается геморрагический синдром

-Дефицит плазменных факторов свертывания (I, II, V, VII, X, XI, XII)

-в первую очередь снижается фактор VII

-в последнюю очередь — фибриноген

-вследствие этого повышается склонность к кровоизлияниям и кровотечениям

-Активация фибринолитической системы, что приводит к усиленному разрушению фибриновых сгустков

-Дефицит α2 глобулина и снижение образования из него ангиотензина II, что приводит к тенденции к гипотензии

д) Механизм увеличения ферментов в крови при некрозе печени.

При тяжёлых гепатитах и некрозе печёночных клеток нарушается целостность мембран, что приводит к освобождению внутриклеточных компонентов

Вследствие этого из повреждённых гепатоцитов в кровеносное русло поступает

большое количество ферментов

Выделяются преимущественно ферменты белкового обмена:

трансаминазы:

глютамино-оксиуксусная (АсАТ)

глютаминопировиноградная (АлАТ)

молочная дегидрогеназа

Активность АсАТ и АлАТ в сыворотке крови является надежным показателем

цитолитического процесса

В результате некроза печени синдром цитолиза наиболее выражен при острых заболеваниях

Замер активности АлАТ и АсАТ позволяет диагностировать даже незначительные повреждения клеток печени

коэффициент де Ритиса (отношение АсАТ/АлАТ) отражает тяжесть поражения

печени

при остром вирусном гепатите он становится ниже 1

е) Механизм снижения артериального давления и развития отека.

Гипоальбуминемия ↓ онкотического давления плазмы транссудация жидкой фазы крови в интерстиций тканей

что приводит к развитию отеков

и формированию асцита при повышении давления в воротной вене

Дефицит α глобулина снижение образования ангиотензина II

вследствие этого уменьшается сосудистый тонус и объем циркулирующей

крови в результате развивается гипотензия

Прочие механизмы не могут быть раскрыты из представленного материала

4. Основные проявления нарушений углеводного обмена при печеночноклеточной недостаточности:

Sources ​

НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА

В печени происходят такие процессы углеводного обмена как глюконеогенез, гликогенолиз, гликогенез, гликолиз, а также превращение фруктозы и галактозы в глюкозу и синтез сложных соединений, таких как полисахариды, гиалуроновая и глюкуроновая кислоты, гепарин. В связи с нарушением гликогенеза и усилением анаэробного гликолиза в печени уменьшается содержание гликогена. Следствием подавления гликогенеза, гликогенолиза, глюконеогенеза и превращения фруктозы и галактозы в глюкозу является формирование выраженной гипогликемии. В связи с нарушением цикла Кори в печени молочная и пировиноградная кислоты в меньшей степени вовлекаются в образование глюкозы. Это обстоятельство способствует развитию ацидоза при печеночно-клеточной недостаточности. Наконец, необходимо учесть, что при нарушении углеводного обмена возможно образование ацетоина и

вследствие подавления гликогенеза и усиления анаэробного гликолиза снижение содержания гликогена в печени

Подавление распада гликогена,

вследствие ухудшения гликогенолиза уменьшение выброса глюкозы в кровь

Подавление глюконеогенеза,

вследствие нарушения функций печени сниженное образование новой глюкозы из некарбогидратных предшественников

Нарушение превращения фруктозы и галактозы в глюкозу,

вследствие утраты печёночных ферментативных возможностей уменьшение дополнительного поступления глюкозы

Нарушение цикла Кори,

вследствие снижения вовлечения молочной и пировиноградной кислот в глюконеогенез усугубление гипогликемии и развитие ацидоза при печёночноклеточной недостаточности

Уменьшение массы функционирующих гепатоцитов,

вследствие цирроза или тяжёлого гепатита совокупное снижение всех путей поддержания уровня глюкозы

Снижение активности инсулиназы,

вследствие обширного поражения паренхимы печени уменьшение разрушения инсулина, что приводит к повышенному использованию глюкозы тканями

Итоговое формирование выраженной гипогликемии,

вследствие одновременного подавления гликогенеза, гликогенолиза, глюконеогенеза и превращения моносахаров в глюкозу

Низкая резистентность к нагрузке глюкозой гипогликемия натощак

б) Механизм формирования ацидоза.

Подавление глюконеогенеза, гликогенолиза и гликогенеза в результате уменьшается образование глюкозы, что приводит к выраженной гипогликемии Усиление анаэробного гликолиза вследствие этого возрастает выработка молочной кислоты и пировиноградной кислоты, что приводит к их накоплению

Нарушение цикла Кори в результате снижена утилизация молочной кислоты и пировиноградной кислоты для глюконеогенеза, что способствует развитию ацидоза при печеночно-клеточной недостаточности

Нарушение лимоннокислого цикла вследствие этого уменьшается окисление органических кислот, что ведёт к накоплению кислотных продуктов

Образование ацетоина и 2,3-бутиленгликоля в результате обладает цитотоксическим эффектом и играет важную роль в формировании печеночной комы, вследствие этого усугубляется ацидоз Снижение утилизации лактата при циррозе печени что приводит к повышению

уровня лактата в сыворотке и способствует метаболическому ацидозу

в) Механизм образование токсических продуктов.

Нарушение лимоннокислого цикла в печени

влечет снижение вовлечения молочной и пировиноградной кислот в образование глюкозы

в результате накопление пирувата и лактата Накопление пирувата и лактата что приводит к перераспределению их в побочные пути метаболизма

образование ацетоина

образование 2,3-бутиленгликоля

Образование этих токсических веществ вследствие этого

накопление ацетоина и 2,3-бутиленгликоля

связано с нарушением лимоннокислого цикла

Эти вещества обладают цитотоксическим эффектом, в результате

играют важную роль в формировании печеночной комы

Остальные этапы образования токсических продуктов

не могут быть раскрыты из представленного материала

5. Основные проявления расстройств липидного обмена при печеночно – клеточной недостаточности:

Sources ​

нарушения липидного обмена

Известно, что для осуществления только лишь основного обмена требуется, чтобы из печени поступало 2 г глюкозы в час. В условиях же нарушения гликогенеза и дефицита гликогена в печени, а также явлений гипогликемии следует ожидать нарушения и липидного обмена. В печени жирные кислоты интенсивно используются для синтеза нейтральных жиров, фосфолипидов, а также кетоновых тел, особенно при дефиците основного энергетического субстрата - глюкозы. Поэтому при печеночноклеточной недостаточности имеет место тенденция к увеличению кетоновых тел в крови (кетоз); развитию последнего способствует подавление цикла Кребса и снижение вовлечения в него АцетилКоА, который является в этих условиях источником усиленного кетогенеза. В связи с интенсивной мобилизацией жирных кислот из жирового депо нарастает их количество в крови. Особенно важное значение имеет накопление таких низкомолекулярных жирных кислот, обладающих цитотоксическим эффектом, как масляная, валериановая, капроновая.

При печеночно-клеточной недостаточности нарушается процесс образования и выделения желчи, следствием которого является нарушение расщепления, всасывания жиров и жирных кислот, особенно ненасыщенных, которые в организме

не синтезируются, а также всасывание жирорастворимых витаминов А, Д, Е, К. Если в норме с калом выделяется до 15 % всех принятых жиров, то при печеночной недостаточности - 50 % и более. Такое явление получило название стеатореи.

Установлено, что печень и кишечник имеют важное значение в образовании и циркуляции холестерина. В печени и кишечнике образуется 90 % холестерина. За сутки образуется его 1,5-2 г. Такое количество его теряется с желчью. Однако с калом выделяется только 20 %. Остальные 80 % реабсорбируются в кровь, частично снова поступают в желчь, а частично используются для образования стероидных гормонов. При печеночноклеточной недостаточности циркуляция холестерина нарушается, количество его в крови повышается (гиперхолестеринемия).

При печеночно-клеточной недостаточности нарушается образование фосфолипидов, без которых невозможна мобилизация жира из печени в виде В-липопротеинов. Поэтому при печеночно-клеточной недостаточности возможно ожирение печени.

Нарушение жирового обмена. Жировой обмен при патологии печени характеризуется:

1.нарушением расщепления и всасывания жиров пищи в кишечнике, что связано с дефицитом желчных кислот при патологии желчеобразования и желчевыделения;

2.нарушением синтеза и окисления триацилглицеролов, фосфолипидов, липопротеинов, холестерина,

3.увеличением образования кетоновых тел. Повреждение гепатоцитов вызывает снижение содержания холестерина, его эфиров и приводит к уменьшению продукции желчных кислот.

При ряде заболеваний печени снижается и синтез липопротеинов, что ведет к накоплению триацилглицеридов с последующей инфильтрацией и жировой дистрофией печени. Причинами возникновения этого состояния, в частности, является недостаток в пище липотропных веществ (холина составной части лецитина, метионина или участвующих в их синтезе витамина В12, фолиевой кислоты). В патогенезе жировой дистрофии печени можно выделить следующие основные механизмы: а) поступление жира в печень; б) снижение синтеза фосфолипидов и повышение образования триацилглицеролов из жирных кислот; в) снижение окисления жирных кислот и липолиза:

4.нарушением выхода жира из печени вследствие пониженного образования липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП основная транспортная форма удаления триацилглицеролов из печени) или недостатка продукции липокаина поджелудочной железой.

Гепатиты и циррозы нередко сопровождаются снижением образования этерифицированного холестерина или уменьшением общего его количества в

крови, нарушением синтеза и окислення холестерина, выведения его с желчью. Гиперхолестеринемия при механической желтухе возникает в результате поступления холестерина в составе желчи в кровь, а также за счет нарушения синтеза желчных кислот из холестерина.

Расстройства липидного обмена сопровождаются:

нарушением синтеза в печеночных клетках ЛПНП и ЛПОНП (облада-ющих атерогенными эффектами), а также ЛПВП (оказывающих анти-атерогенное действие); нередко сопровождается развитием липидной дистрофии печени (жировой гепатоз); повышением в плазме крови уровня холестерина (обладающего проатеро-генным свойством).

а) Механизм формирования кетоза.

Дефицит гликогена в печени, вследствие нарушения гликогенеза, что приводит к

гипогликемии

Мобилизация жирных кислот из жирового депо с повышением их концентрации в крови, вследствие этого интенсифицируется липолиз

Использование жирных кислот в печени:

для синтеза нейтральных жиров и фосфолипидов

для образования кетоновых тел, особенно при дефиците глюкозы

накопление низкомолекулярных жирных кислот (масляная, валериановая,

капроновая) с цитотоксическим эффектом

Подавление цикла Кребса, что приводит к снижению вовлечения ацетил-КоА в окисление и его перенаправлению в кетогенез

Усиленный кетогенез, в результате ацетил-КоА становится основным субстратом для образования кетоновых тел, что проявляется кетозом

Некоторые детали (конкретные ферменты и регуляторные механизмы) не могут быть раскрыты из представленного материала.

б) Механизмы нарушения всасывания витаминов A, D, E, K.

Дефицит желчных кислот в кишечнике что приводит к нарушению образования

мицелл, необходимых для солюбилизации и транспортировки жирорастворимых витаминов A, D, E, K; вследствие этого снижается их диффузия и абсорбция.

Снижение синтеза фосфолипидов в печени что приводит к нарушению мобилизации жиров и образования В-липопротеинов (ВЛП), обеспечивающих транспорт всосавшихся витаминов из энтероцитов в лимфу и кровь; в результате уменьшается поступление витаминов в системный кровоток.