2 Семестр / 10. Патология почек +

Патогенез. Во всех случаях нефротического синдрома имеет место повышенная проницаемость базальной мембраны капилляров клубочков для белка. Протеинурия может иметь как селективный, так и неселективный характер. При нефротическом синдроме с минимальными изменениями повышение клубочковой проницаемости связано с уменьшением постоянного электрического заряда стенки капиллярных петель, что обусловлено исчезновением из нее сиалопротеида, в норме тонким слоем покрывающего эндотелий и отростки подоцитов, лежащих на базальной мембране. При мембранозном гломерулонефрите главную роль играет потеря функции барьера, зависящего от размера пор в базальной мембране, которые в норме ограничивают прохождение плазменных

белков с молекулярной массой более 150 кД.

Повышение проницаемости фильтрующих мембран клубочков связывают с повреждающим действием откладывающихся на них иммунных комплексов, а также лизосомальных ферментов и активных форм кислорода, выделяемых нейтрофилами

имоноцитами. Кроме того, в плазме крови больных с нефротическим синдромом обнаружен фактор, предположительно образуемый лимфоцитами, который повышает проницаемость клубочкового барьера. При любом механизме повреждения происходит повышенное поступление белков плазмы крови, преимущественно альбуминов, в клубочковый фильтрат, и развивается резко выраженная протеинурия (более 3 г белка/сутки, в отдельных случаях до 50 г белка/ сутки). Следствием этого является гипопротеинемия (менее 60 г белка/л), главным образом за счет снижения содержания альбуминов. Вызываемое гипопротеинемией падение коллоидно-осмотического давления сопровождается усиленным выходом жидкости из сосудов в межклеточное пространство и серозные полости тела и развитием гиповолемии, что, в свою очередь, вызывает повышение активности РААС

иусиление продукции альдостерона; последний снижает экскрецию натрия с мочой

иувеличивает его концентрацию в крови. При проведении ряда клинических и экспериментальных исследований было установлено, что, кроме описанного механизма, развитию гипернатриемии при нефротическом синдроме способствует снижение реакции почек на действие предсердного натрийдиуретического пептида, стимулирующего выведение натрия с мочой. Установлено, что пониженная реакция нефротической почки на предсердный натрийуретический пептид обусловлена пострецепторным дефектом в механизме действия этого фактора на уровне канальцевого эпителия. Возникающее при этом повышение осмотического давления стимулирует секрецию АДГ, который усиливает задержку в организме воды, что ведет к развитию отеков (рис. 19-2).

Стимуляция секреции АДГ под действием гипернатриемии сопровождается увеличением объема плазмы крови, но происходит ее разжижение, гипопротеинемия и гипоонкия возрастают. Вследствие этого избыточная вода не задерживается в кровеносном русле, а перемещается в ткани, что способствует дальнейшему нарастанию отеков, т.е. возникает «порочный круг».

Развитию гипопротеинемии при нефротическом синдроме, кроме протеинурин, способствуют повышенный выход белка в ткани в составе транссудата и потеря его

через отечную слизистую кишечника. Гипопротеинемия сочетается с диспротеинемией, так как наряду с альбуминами нередко снижается содержание в крови у-глобулинов, которые также могут поступать в мочу. Вместе с тем развивается гиперлипидемия за счет повышения содержания липопротеинов низкой и очень низкой плотности (ЛПОНП) при нормальном или пониженном уровне липопротеинов высокой плотности. В плазме крови повышается содержание холестерина и триацилглицеролов. За развитие гиперлипидемии ответственны два механизма: повышение продукции липопротеинов в печени и нарушение катаболизма хиломикронов и ЛПОНП. Предполагается, что пониженный катаболизм липопротеинов может быть обусловлен потерей с мочой некоторых субстанций (например, липопротеиновой липазы). Однако ни один из компонентов, выделенных из мочи этих больных, полностью не устраняет нарушения обмена липопротеинов. Гиперхолестеринемия и гиперлипидемия повышают риск развития у таких пациентов сердечно-сосудистых нарушений.

При нефротическом синдроме многие транспортные белки, связывающие эндогенные и экзогенные субстанции, теряются с мочой. В связи с этим в плазме крови у больных с нефротическим синдромом понижен уровень ряда микроэлементов (Fe, Cu

и Zn), метаболитов витамина D, тареоидных и стероидных гормонов. Многие лекарства в плазме крови связаны с альбуминами, поэтому при гипоальбуминемии повышается количество свободно циркулирующих форм, что может повысить их токсичность.

Развитие обширных отеков (вплоть до отека легких и мозга) и накопление транссудата в серозных полостях могут сопровождаться тяжелыми нарушениями функции жизненно важных органов и стать причиной летального исхода. Наряду с этим при нефротическом синдроме возникает ряд осложнений, являющихся факторами риска для таких больных.

Главную опасность при нефротическом синдроме составляют тромбоэмболические осложнения. У больных мембранозным гломерулонефритом часто возникает тромбоз почечной вены (у 20-30% взрослых пациентов); нередко происходит тромбоз глубоких вен голени. Другим опасным осложнением является эмболия легочной артерии. Артериальные тромбозы менее часты, но они могут привести к нарушению коронарного кровообращения, что повышает риск развития инфаркта миокарда. Главными факторами, ответственными за состояние гиперкоагуляции при нефротическом синдроме, являются повышение содержания прокоагулянтов фибриногена и плазменных факторов V и VIII, снижение содержания антикоагулянта антитромбина III, ослабление активности фибринолитической системы вследствие снижения содержания плазминогена и повышение активности аз-антиплазмина; кроме того, происходит увеличение количества тромбоцитов и повышается их способность к адгезии и агрегации, что способствует нарушению микроциркуляции в различных органах и тканях.

Другую опасность для больных с нефротическим синдромом представляют инфекционные осложнения. Ранее дети с этим синдромом умирали от

бактериальной инфекции, в частности от пневмококкового перитонита. Повышенная чувствительность к бактериальной инфекции обусловлена снижением уровня иммуноглобулинов А G вследствие потери их с мочой.

Нередко происходит развитие гипокалыщемии, что обусловлено потерей с мочой связанного с белком кальция и метаболитов витамина D и снижением продукции этого витамина в проксимальных канальцах нефронов. Следствием гипокальциемни является развитие гиперпаратиреоза и остеопороза. Из других осложнений следует указать на возможность развития острой почечной недостаточности в связи с резко выраженной гиповолемией.

Ренальные показатели при нефротическом синдроме в значительной степени зависят от заболевания, на фоне которого он развился. В наиболее чистом виде они выражены при нефропатии с минимальными изменениями. При этом состоянии развивается олигурия, относительная плотность мочи повышена (1030-1050); кроме массивной протеинурии, регистрируется липидурия; в осадке мочи обнаруживаются гиалиновые, восковидные и эпителиальные цилиндры с жировыми включениями. При других вариантах нефротического синдрома в осадке мочи могут присутствовать эритроциты и лейкоциты. Массивная протеинурия повреждает эпителий канальцев, и это может сопровождаться развитием глюкозурии, гипераминоацидурии, фосфатурин, почечного канальцевого ацидоза; возникает состояние, подобное синдрому де Тони Дебре-Фанкони.

Считается, что прогноз нефротического синдрома благоприятен при нефропатии с минимальными изменениями (при условии своевременно начатого лечения). При нефротическом синдроме другой этиологии исход зависит от вида заболевания, возникших осложнений, возраста пациента, своевременности и правильности лечения.

Патогенез нефротического синдрома Основные звенья патогенеза и проявления нефротического синдрома пред ставлены на рис. 27.8.

На начальном этапе нефротического синдрома активируются механизмы, вызывающие:

повреждение клеточных мембран клубочкового аппарата (под влиянием причинного фактора); формирование иммунопатологических реакций (о чем свидетельствуют

повышенные уровни в крови и ткани почек 1g, компонентов системы комплемента, иммунных комплексов); развитие воспалительного процесса (в ткани почки нарушается микроцир-куляция,

повышается проницаемость стенок микрососудов, происходит инфильтрация лейкоцитами, развиваются пролиферативные процессы).

8. Клинико – лабораторные проявления нефротического синдрома:

Для него харак-терны следующие клинико-лабораторные признаки:

3.Большая протеинурия;

4.Гипопротеинемия;

5.Диспротеинемия;

6.Гиперлипидемия;

7.Нарушение фосфорно-кальциевого обмена;

8.Отеки.

БОЛЬШАЯ ПРОТЕИНУРИЯ. Больные теряют до 30-50 г. белка плазменного происхождения в сутки. Причем вначале развивается селек тивная

(избирательная) протеинурия, при которой выделяются преимуще ственно низко молекулярные белки, в тяжелых случаях возможна и несе-лективная протеинурия. Обычно в этих случаях в моче не обнаруживают-ся эритроциты и не меняется системное артериальное давление. Протеи-нурия обусловлена повышением проницаемости мембран капилляров и капсулы Шумлянского-Боумена с одновременной неспособностью прок-симальных отделов нефрона полностью реабсорбировать белок. Кроме того, вероятно этому способствует затруднение оттока лимфы в связи с переполнением лимфатических сосудов почки белком. Наряду с белками выделяются липопротеиды и среди них аполипоротеид А и С. Последний является физиологическим стимулятором липопротеиновой липазы, по-этому значительные потери могут вести к изменению активности этого фермента, формированию гиперлипидемии. Среди белков много теряется и ферментов, таких как трансаминаза, кислая фосфатаза, В-глюкоронидаза, и по изменению ферментной активности в моче можно судить об активно-сти процесса в почках.

б) Гипопротеинемия. Ее происхождение.

Потеря белка с мочой

Повышенная проницаемость базальной мембраны капилляров клубочков для белка

селективная протеинурия

характерна при нефротическом синдроме с минимальными изменениями

исчезновение сиалопротеида ↓ постоянного электрического заряда

стенки капиллярных петель

в результате альбумины проходят через мембрану легче, чем глобулины

неселективная протеинурия

при мембранозном гломерулонефрите

увеличение размера пор базальной мембраны ↓ барьера по размеру (мол. масса > 150 кД)

повреждающее действие иммунных комплексов, лизосомальных ферментов и активных форм кислорода

откладываются на фильтрующей мембране

что приводит к структурным дефектам базальной мембраны фактор, образуемый лимфоцитами, повышает проницаемость клубочкового барьера

Протеинурия (> 3 г/сут, в отдельных случаях до 50 г/сут)

преимущественно за счёт утраты альбуминов

что приводит к снижению суммарного содержания белка в плазме до 30–40 г/

л

вследствие этого онкотическое давление падает с 25–30 мм рт. ст. до 10–15 мм рт. ст.

Нарушение синтеза белка

материал не содержит данных о причинах ↓ синтеза не могут быть раскрыты из представленного материала

Усиление распада белка

активация тканевых катепсинов

катепсины разрушают белковые молекулы в тканях

в результате возрастает общий ток аминокислот на распад

Переход белка в отечную жидкость

при значительных отеках (10–20 кг) в ткани переходит ~30 г белка

что приводит к дополнительному снижению концентрации белка в кровяном русле

вследствие этого увеличивается формирование транссудата и нарастание отеков

Выход белка в ткани в составе транссудата

из сосудистого русла белки уходят в интерстициальное пространство

в результате снижается объём активного белкового фонда плазмы

Потеря белка через отечную слизистую кишечника

утечка белков через истончённую слизистую стенку кишки

что усугубляет дефицит плазменных белков

Суммарный эффект гипопротеинемии

падение коллоидно-осмотического давления

усиленный выход жидкости из сосудов в межклеточное пространство и полости тела гиповолемия → активация РААС → ↑ продукции альдостерона

что приводит к задержке Na и воды в организме

«порочный круг» отеков гипернатриемия ↓ реакции на предсердный натрийуретический пептид

↑ осмотического давления → стимуляция секреции АДГ

в результате задержка воды и дальнейшее нарастание отеков

Sources ​

ГИПОПРОТЕИНЕМИЯ. В связи с потерей белка с мочей количе ство его в крови уменьшается до 30-40 г/л, а онкотическое давление с 25-30 мм рт.ст.

до 10-15 мм.рт.ст. Уменьшение белка в крови связано с поте рей его с мочей, нарушением синтеза и усилением распада в связи с акти вацией тканевых катепсинов, а при больших отеках переходом его в отеч ную жидкость. Так, по расчетам ученых при больших отеках (10-20 кг) в ткани переходит около 30г белка.

в) Диспротеинемия. Ее происхождение.

Диспротеинемия развивается вследствие избыточной потери белков плазмы крови при нефротическом синдроме, когда

вследствие повышенной проницаемости базальной мембраны капилляров клубочков для белка происходит протеинурия

может быть селективной (главным образом альбумины) или неселективной (альбумины и глобулины)

при нефропатии с минимальными изменениями селективность связана с исчезновением сиалопротеида, нарушающего электрический заряд стенки капиллярных петель

при мембранозном гломерулонефрите утрачивается барьер, зависящий от размеров пор в базальной мембране (молекулярная масса > 150 кД не задерживается)

механизм повреждения включает отложение иммунных комплексов, действие лизосомальных ферментов и активных форм кислорода, а также фактор, вырабатываемый лимфоцитами, повышающий проницаемость барьера

В результате масштабного протеинурического оттока

резко возрастает экскреция альбуминов (> 3 г/сутки, иногда до 50 г/сутки)

развивается гипопротеинемия (< 60 г/л) в основном за счёт снижения альбуминов

относительное содержание α- и γ-глобулинов в крови увеличивается, несмотря на их (частичное) снижение в явной концентрации

Дополнительные причины формирования диспротеинемии

потеря белка в составе транссудата и через отёчную слизистую кишечника

экскреция γ-глобулинов (IgG и IgA) с мочой, что усиливает относительный рост IgM и повышает фибриноген

Итоговая картина:

гипоальбуминемия, относительный рост глобулиновых фракций, повышенный фибриноген, изменённый профиль иммуноглобулинов (IgM ↑, IgA и IgG ↓)

эти изменения определяют клиническую картину диспротеинемии при нефротическом синдроме

Sources ​

ДИСПРОТЕИНЕМИЯ. В связи с преимущественной потерей аль-буминов, количество их в крови уменьшается и относительно нарастает аг и в глобулиновые функции. Поэтому, хотя содержание гамма-глобулинов тоже понижено (за исключением нефрита при системной красной волчан-ке, амилоидозе), но А/Г показатель, как правило, уменьшается.