2 Семестр / 11. Патология эндокринной системы (1 часть) +

него. В основном метаболизм гормонов происходит в печени. Однако ряд гормонов метаболизируется и в других тканях.

В организме для каждого гормона существует равновесие между его секрецией, связыванием белками, действием в тканях-мишенях и метаболизмом в тканях. В поддержании такого равновесия большую роль играет механизм обратной связи. Нарушение любого из внежелезистых компонентов этого равновесия может приводить ктаким изменениям, которые будут клинически проявляться как нарушение функции соответствующей железы.

Нарушение связывания гормонов белками Связывание кортикостероидов белками плазмы крови при определенных

условиях может нарушаться. Это может стать патогенетическим фактором либо сниженной, либо повышенной физиологической активности кортикостероидных гормонов. Клинические наблюдения указывают на такую возможность. Так. например, при синдроме Иценко-Кушинга выявляются случаи, сопровождаемые снижением связывания кортизола белками плазмы крови, что приводит к увеличению свободной фракции кортизола. 11ри снижении способности белков плазмы крови связывать кортизол обнаруживали также признаки диабета или преддиабета. нарушения менструального цикла, гипертензию и др. Нарушение связывания тиреоидных гормонов может приводить к таким изменениям, которые определяются как гипоили гипертиреоз. Усиление связывания инсулина может способствовать возникновению инсулиновой недостаточности.

Блокада циркулирующего гормона Этот вид изменений гормональной активности касается полипептидных

гормонов и имитирует картину гипофункции соответствующей железы. Возможны следующие механизмы инактивации:

а) инактивация гормона в связи с образованием аутоантител к тому или иному гормону. Такая возможность хорошо известна при лечении экзогенными гормональными препаратами. Установлено образование антител к инсулину. СТГ, ЛКТГ у большинства лечившихся людей, что в ряде случаев сопровождается снижением лечебного эффекта препарата. Возможно образование аутоантител и к гормонам, образующимся в самом организме; б) изменения в активном центре или конформации молекулы гормона в связи с

мутацией и замещением в молекуле гормона одной аминокислоты на другую. Такие замещения обнаружены в активном центре инсулина. Можно предположить такую возможность в отношении других гормонов и. в частности. СТГ. Последнее предположение вытекает из клинических наблюдений. Так. есть группа больных карликовостью с очень высокой концентрацией СТГ в плазме крови, однако действия этот гормон на рост организма не оказывает. Гормон определяется иммунологически, что свидетельствует о сохранности его антигенных свойств. Больные отвечают увеличением роста на введение экзогенного СТГ, что указывает на наличие нормально функционирующих рецепторов к данному гормону. Сопоставление этих двух фактов дает основание сделать заключение о недостаточной активности эндогенного СТГ;

в) нарушение превращения прогормона в гормон. Установлено, что белковые гормоны секретируются вначале как прогормоны в составе более крупных полипептидных цепей, которые затем расщепляются. Так. например, плацента секретирует АКТ!', липотропин и (1-эндорфин как общую молекулу. В некоторых случаях у больных сахарным диабетом обнаружен инсулин, у которого С- терминальный конец p-цепи связан с С-пептидом. В обычных условиях С-пептид соединяет а- и p-цепи инсулина, и вся молекула называется проинсулином. "Эго одноцепочный белок с м. м. 10 000 Да. физиологически неактивный. В островках Лангерганса или даже на периферии от пронисулина в результате протеолиза отщепляется С-пептид, и проинсулии превращается в активный инсулин. Нарушение отщепления С-пептида, очевидно, не дает инсулину возможности принять такую конформацию, в которой он наиболее активен.

Блокада гормональною рецептора Очевидно, это довольно распространенный механизм, приводящий к

гормональной недостаточности. Это происходит в тех случаях, когда активный гормон не находит своего рецептора на клетке или в ней

в связи с потерей рецептора либо в связи с фиксацией на его поверхности антагонистов, конформационными изменениями и другими факторами, препятствующими соединению с гормоном. Обычно концентрация гормона в таких случаях нормальна либо увеличена. Введение таким больным с лечебной целью гормонов не приводит к нужному результату. Для получения некоторого эффекта нужно вводить большие дозы препарата.

Описаны случаи вазопрессинрезистентных форм несахарного диабета, сопровождающиеся значительным увеличением содержания ангидиуретического гормона в крови и отсутствием эффекта на его введение извне. В ряде случаев карликового роста концентрация СТГ в крови нормальна, и у больных отсутствует реакция на экзогенный СТГ. Введение СТГ не стимулируют (как в норме) образование соматомедина, через который СТГ оказывает свое влияние на рост. При псевдогипопаратиреозе развивается синдром, сходный с гипопаратиреозом, сопровождащийся гипокальциемией, гиперфосфатемией и даже развитием тетании. Такие больные не реагируют на введение экзогенного паратгормона. Аналогичные изменения выявлены и в отношении ГР. Обнаружена изоформа ГР. которая не связывала гормон, поэтому не было влияния на экспрессию генов. В других случаях определялся укороченный в карбоксильном конце глюкокортикоидный рецептор, который также оказался функционально неполноценным. В Т-лимфоцитах стероидрезистентных больных бронхиальной астмой выявлялось обратимое цитокинопосредоваиное снижение аффинности ГР к гормону, которое ассоциировалось с изменением функции этих клеток. Нарушение пермиссивного действия глюкокортикоидов Как указывалось выше, эффекты ряда гормонов «дистантного» действия, и, в

частности, катехоламинов реализуются на фоне физиологических концентраций кортизола. Эту роль кортизола называют пермиссивной. Поэтому снижение концентрации кортизола ведет к уменьшению, а иногда и к извращению эффекта

катехоламинов. Так. например, адреналин вызывает гликогенолиз в печени и липолиз в жировой ткани в присутствии кортизола. Поэтому у адреналэктомированных животных значительно снижены оба эти эффекта адреналина. Вызываемый адреналином гликогенолиз является сложным и многозвеньевым процессом. Он начинается с соединения

адреналина с (^адренергическим рецептором на клеточной мембране. Это вызывает активацию аденнлатциклазы и приводит к усилению образования циклического аденозинмонофосфата, который, в свою очередь, через ряд реакций приводит к активации фосфорилазы и гликогенолизу.

Механизм пермиссивного действия кортизола может реализоваться на разных уровнях в зависимости от характера стимулируемой обменной реакции и вида клеток. Он не влияет на связывание адреналина с его рецепторами на лейкоцитах, в том числе и на лимфоцитах, так как не обнаружено различий в их связывающей способности у больных бронхиальной астмой по сравнению со здоровыми. Однако число p-адренорецепторов на клетках тканей дыхательных путей и лейкоцитах этих больных оказывалось сниженным. Лечение глюкокортикоидами увеличивало экспрессию этих рецепторов. В определенных случаях кортизол в физиологических концентрациях оказывает непосредственное активирующее влияние на аденилатциклазу. что ведет к увеличению концентрации цЛМФ. В других случаях при нормальной или повышенной под влиянием катехоламинов концентрации цЛМФ в отсутствие глюкокортикоидов оказывались блокированными последующие звенья процесса. В подобных случаях находили блокаду одной из стадий активации фосфорилазы в связи с недостаточной мобилизацией ионов кальция. Увеличение концентрации этих ионов или добавление глюкокортикоидов восстанавливало ход процесса. Нарушение метаболизма гормонов При гепатитах и циррозах печени метаболизм гормонов угнетается. Замедление

метаболизма кортизола приводит к задержке его в организме. ')то включает механизм обратной связи и угнетает функцию коры надпочечников, что приводит к некоторой их атрофии (рис. 20-7). Снижение инактивации эстрадиола в печени у мужчин вызывает включение механизма обратной связи, в результате чего угнетается образование гонадотропных гормонов в гипофизе и как следствие снижается функция тестикул, развивается импотенция. Одновременно при циррозах печени тестостерон легче превращается в эстрогены.

Таким образом, причины и механизмы нарушения функции желез внутренней секреции многообразны. Они могут действовать как изолированно, так и в различных комбинациях, приводя к сложному переплетению обменных функциональных и структурных нарушений.

6. Патология гипоталамо-аденогипофизарной системы. Парциальная и тотальная гипо- и гиперфункция передней доли гипофиза.

Парциальная означает изолированное нарушение секреции того или иного гормона железы. 1

Тотальная, в свою очередь, обозначает нарушение выработки всех гормонов железы. 1

Также эти термины могут использоваться в контексте нарушений работы мозга: тотальное — полное, парциальное — частичное. Например, при тотальном

поражении мозга происходят необратимые процессы, а при парциальном — возможно улучшение при правильном построении лечения. 3

Патология гипоталамо-аденогипофизарной системы охватывает нарушения секреции гормонов передней доли гипофиза, что проявляется в тотальных или парциальных формах гипо- и гиперфункции.

Тотальная гипофункция (пангипопитуитаризм, болезнь Симмондса):

Причины:

Разрушение 90% ткани гипофиза из-за опухолей, кровоизлияний, послеродового спазма сосудов (на фоне кровопотери), травм основания черепа, воспалений (туберкулёз, сепсис), врождённой аплазии.

Подавление либеринов в гипоталамусе (например, при anorexia nervosa).

Механизмы:

Снижение синтеза тропных гормонов (СТГ, АКТГ, ТТГ, гонадотропинов, пролактина) приводит к атрофии периферических желёз (надпочечники, щитовидная, половые).

Клиника:

У детей: задержка роста, физического и психического развития (из-за дефицита СТГ, ТТГ), нарушение полового созревания (недостаток гонадотропинов).

У взрослых: кахексия, гипотензия, гипогликемия (снижение глюкокортикоидов и СТГ), адинамия, атрофия половых органов, нарушение обмена веществ, полиурия.

Смерть возможна от гипогликемической комы (дефицит контринсулярных гормонов: СТГ и кортизола).

Тотальная гиперфункция (синдром Морганьи-Морель-Стюарта):

Характеристика: избыток тропных гормонов, особенно соматотропина и кортикотропина.

Детали патогенеза и клинической картины не могут быть раскрыты из представленного материала.

Парциальная гипофункция:

Недостаточность СТГ:

Причины: генетические дефекты (аплазия гипофиза, семейный пангипопитуитаризм), травмы, нарушение рецепторов СТГ, идиопатические формы.

Эффекты:

У детей: гипофизарный нанизм (рост на 30% ниже нормы), дряблость кожи (нарушение синтеза белка), ожирение (снижение липолиза), гипогликемия (преобладание инсулина).

Сопутствует дефицит гонадотропинов, ТТГ, АКТГ: задержка полового развития, гипотиреоз, надпочечниковая недостаточность.

Недостаточность АКТГ:

Вторичная гипофункция коры надпочечников без гиперпигментации (снижен меланофорный эффект АКТГ).

Проявления: слабость, гипотензия, гипогликемия (дефицит глюкокортикоидов).

Недостаточность ТТГ:

Вторичный гипотиреоз: ожирение, снижение выносливости, психическая заторможенность.

Недостаточность гонадотропинов:

Атрофия половых желёз, импотенция, нарушение детородной функции, выпадение волос на лобке и в подмышечных впадинах.

Парциальная гиперфункция:

Избыток СТГ:

Причины:

Эозинофильные аденомы гипофиза (90% случаев).

Гиперсекреция соматолиберина или дефицит соматостатина (при травмах, инфекциях, нарушении кровообращения в гипоталамусе).

Механизмы:

СТГ действует через инсулиноподобные факторы роста (ИФР),

синтезируемые в печени, что приводит к активации синтеза белка, росту

костей и тканей.

Нарушение углеводного обмена: стимуляция глюкагона (гипергликемия), антагонизм с инсулином (ингибирование гексокиназы), активация инсулиназы печени.

Активация липолиза (при участии глюкокортикоидов в малых дозах).

Клиника:

У детей: гигантизм (рост >190–200 см), макросомия (увеличение внутренних органов).

У взрослых: акромегалия (рост выступающих частей тела), гипертензия, гипофизарный диабет, головные боли, нарушение зрения.

Избыток АКТГ (болезнь Иценко-Кушинга):

Причины:

Гиперплазия базофильных клеток гипофиза, микроаденомы.

Повышение кортиколиберина из-за повреждения гипоталамуса (стресс, нейроинфекции, травмы).

Механизмы:

Избыток АКТГ стимулирует пучковую зону надпочечников → гиперкортизолизм.

Вненадпочечниковые эффекты: активация тирозиназы → гиперпигментация; липолиз в жировой ткани.

Клиника:

Ожирение (перераспределение жира), стрии, остеопороз, гипертензия, гирсутизм, мышечная слабость.

Отличие от синдрома Иценко-Кушинга: отсутствие опухолей надпочечников или эктопической секреции АКТГ.

Избыток ТТГ:

Причины: базофильные аденомы гипофиза.

Клиника: вторичный гипертиреоз (тиреотоксикоз), офтальмопатии (сдавление зрительного нерва опухолью).

Избыток гонадотропинов:

Причины: повреждение задних отделов гипоталамуса, гипопинеализм (снижение секреции мелатонина).

Клиника: преждевременное половое созревание (макрогенитосомия).

Избыток пролактина:

Причины: опухоли гипоталамуса, хромофобные аденомы гипофиза.

Клиника: синдром лактореи-аменореи (галакторея, нарушение менструального цикла).

Причинно-следственные связи:

Деструкция гипоталамуса → снижение либеринов → уменьшение тропных гормонов → атрофия периферических желёз → полиорганная недостаточность.

Опухоли гипофиза → избыток СТГ → активация ИФР → акромегалия/гигантизм + метаболические нарушения (гипергликемия, липолиз).

Гиперсекреция АКТГ → гиперкортизолизм → катаболизм белков (остеопороз, мышечная атрофия) + гипергликемия + артериальная гипертензия.

Дефицит СТГ → снижение синтеза белка → задержка роста + гипогликемия (преобладание инсулина) + ожирение (нарушение липолиза).

Sources ​

НАРУШЕНИЕ СЕКРЕЦИИ СОМ АТО- И МАММОТРОПИНОВ В передней доле гипофиза имеется два типа этих гормонов - СТГ и пролактин. Биологическое значение СТГ заключается в стимуляции процессов роста, усилении анаболизма белка, мобилизации жира из жировых де-196 по. Причем эти эффекты реализуются через соматомедины, образуемые в печени.

Соматомедины имеют пептидную структуру и в соответствии с их эффектами именуются также "инсулиноподобными факторами роста". Метаболические эффекты СТГ представлены в таблице 24.

Таблица 24 Метаболические эс )фек1ы СТГ

Вид обмена Орган Характер изменений Белковый Печень Мышцы Кости Кожа Увеличение синтеза белка

Углеводный Поджелудочная железа Стимуляция бета-клеток Мышцы, жировая ткань Увеличение утилизации глюкозы Жировой Жировая ткань Мобилизация жира

Избыточная секреция соматотропина наблюдается при эозинофильных опухолях гипофиза и проявляется различно в зависимости от возраста. В молодом возрасте (до окончания оссификации диафизарных хрящей) развиваются явления гигантизма и макросомии. т.е. рост превышает 190-200 см. и увеличиваются в объеме внутренние органы. У взрослых же гиперпродукция СТГ проявляется в виде акромегалии, при которой увеличиваются выступающие части тела (нос, лоб, нижняя челюсть, пальцы рук и стоп) и утолщается кожа. Кроме того, наблюдается склонность к гипертензии, сахарному диабету. Такой сахарный диабет носит характер гипофизарного, отмечаются частые головные боли, нарушение зрения.

Уменьшение эффектов СТГ наблюдается при травме черепа, при осложненных родах или же при нарушении рецепторов СТГ. Как правило, у детей это проявляется в виде гипофизарной карликовости или нанизма. У взрослых клинические проявления минимальны из-за включения компенсаторных реакций. При этом, как правило, при гипофизарном нанизме имеет место снижение секреции гонадотропинов, кортикотропина, соматотропина и гормонов периферических эндокринных желез. Поэтому при снижении эффектов СТГ, кроме замедления роста, наблюдается симптоматика недостаточности надпочечников (слабость, гипотензия, гипогликемия), щитовидной железы (ожирение), половых желез (импотенция,

нарушение детородной функции).

В физиологических условиях избыточная секреция пролактина наблюдается в период беременности, кормления ребенка, при физической работе, Это связано с тем, что пролактин в сочетании с эстрогенами, прогестероном и плацентарным лактогеном и в присутствии инсулина обеспечивает увеличение массы молочных желез и секрецию молока. Пролактин стимулирует синтез лактальбумина, жиров и углеводов молока. Лактация после родов обусловлена снижением концентрации эстрогенов и прогестерона плацентарного происхождения. Последние стимулируют не только развитие желез, но и ингибируют лактацию. Имеются данные, что выделение молока регулируется также окситоцином. Уменьшение секреции пролактина в послеродовом периоде сопровождается уменьшением синтеза и секреции молока в грудной железе женщины.

ТОТАЛЬНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ГИПОФИЗА (БОЛЕЗНЬ СИММОНДСА) возникает при разрушении аденогипофиза опухолью, кровоизлиянием или же подавлении образования либеринов в гипоталамусе. Последнее имеет место, особенно у девушек, и носит специальное название - anorexia nervosa. В связи с уменьшением или невозможностью образования тропных гормонов аденогипофиза формируются атрофические изменения периферических желез, которые определяют основные клинические проявления: нарушение аппетита, гипо- и адинамию, гипотензию, гипогликемию, уменьшение массы тела (вплоть до развития кахексии), импотенцию и другие.

Тотальная гиперфункция (синдром Морганьи-Морель-Стюарта) характеризуется преобладанием эффектов тропных гормонов, особенно кор-тико- и соматотропинов.

20.2.1. Патофизиология гипофиза Недостаточность функции гипофиза Гипофнокюмия. Последствия гипофизэктомии зависят от вида и возраста животного. Возникающие нарушения связаны в основном с выпадением функции аденогипофиза.

Общими признаками гипофизэктомии являются: задержка роста, нарушение функции размножения, атрофия щитовидной и половых желез, коры надпочечников, астения, кахексия, полиурия. У рыб. рептилий и амфибий теряется способность приспосабливать окраску к окружающему фону. Нарушаются обмен веществ, утилизация основных компонентов пищи. Животные чувствительны к инсулину и резистентны к гипергликемическому действию адреналина. Повышается чувствительность к действию факторов внешней среды и снижается устойчивость к инфекции.

Пангипопитуитаризм. У человека полная недостаточность функции гипофиза выявляется при разрушении 90% его ткани. Этот синдром называют пангипопитунтаризмом, или синдромом Симмоидса-Шиена. К развитию данного синдрома могут привести следующие причины: сосудистые нарушения в гипофизе и гипоталамусе (наиболее часто послеродовой длительный спазм сосудов мозга и

гипофиза вследствие кровопотери на фоне гиперплазии аденогипофиза - послеродовой гипопитуитаризм), травмы основания черепа,

опухоли гипофиза и гипоталамуса, воспалительное повреждение (туберкулез, сепсис) гипофиза, врожденная аплазия и гипоплазия гипофиза и т.д.

Чаше всего в основе развития гипопитуитаризма лежит нарушение гонадотропной функции гипофиза и секреции СТГ с последующим присоединением недостаточности секреции ТТГ, АКТГ и пролактина. Клинически это проявляется нарушением половых функций, снижением полового влечения, уменьшением размера половых органов, выпадением волос на лобке и в подмышечных впадинах, бледностью кожных покровов, утомляемостью, мышечной слабостью.

Вредких случаях наблюдается общее истощение. Смерть может наступить от гипогликемической комы (гипогликемия - как следствие снижения секреции контринсулярных гормонов - глюкокортикоидов и СТГ)- При развитии синдрома у детей наблюдается отставание в росте, физическом (недостаток СТГ, ТТГ, АКТГ), психическом (недостаток ТТГ) и половом развитии (ПТ).

Изолированная недостаточность гормонов передней доли гипофиза Недостаточность соматотропного гормона. Недостаточное образование СТГ приводит к развитию гипофизарной карликовости, или нанизма. В более чем половине случаев развитие заболевания связано с генетически обусловленным снижением секреции СТГ, которое проявляется двумя основными типами нарушений: врожденной аплазией гипофиза и семейным пангипопитуитаризмом или изолированной недостаточностью СТГ. При этом наследование может быть как аутосомным, так и сцепленным с полом.

У остальных больных причина болезни либо не установлена (идиопатический нанизм), либо причиной ее являются органические нарушения гипоталамогипофизариой области (травмы, опухоли, нарушение кровообращения, воспалительные изменения).

Врезультате недостаточного образования СТГ наблюдаются:

а) снижение интенсивности синтеза белка, что ведет к задержке и остановке роста (более чем на 30% от средних значений данной возрастной группы), развития костей, внутренних органов, мышц; нарушение синтеза белков соединительной ткани приводит к потере ее эластичности и развитию дряблости; б) уменьшение ингибирующего действия СТГ на поглощение глюкозы и

преобладание инсулинового эффекта, что выражается в развитии гипогликемии; в) выпадение жиромобилнзующего действия и тенденция к ожирению.

Обычно мпофнзарный нанизм сопровождается половым недоразвитием, что связано с недостаточным образованием ГТГ и, следовательно, с недостаточным образованием половых гормонов. Отсюда у карликов детские черты лица, что наряду с дряблостью кожи придает им вид «старообразного юнца». Снижение интенсивности синтеза белка лежит и в основе некоторой недостаточности синтеза гормонов коры надпочечников и щитовидной железы (рис. 20-9). Это снижает выносливость таких больных при действии неблагоприятных факторов. Недостаточность адренокортикотропного гормона. Недостаточное образование АКТГ

ведет к вторичной частичной недостаточности коры надпочечников. Страдает в основном глюкокортикоидная функция. Минералокортикоидная функция практически не меняется, так как механизмы ее регуляции иные. Отличием от первичной гипофункции коры надпочечников является отсутствие развития гиперпигментации, связанное с тем, что уровень АКТГ снижен и его меланофорный эффект не проявляется.

Недостаточность тиреотропною гормона. Снижение образования ГП вызывает вторичное снижение функции щитовидной железы, что ведет к развитию симптоматики вторичного гипотиреоза. В отличие от первичной гипофункции щитовидной железы введение ТТГ может восстановить ее функцию. Содержание ГТГ в крови (по может снижаться и в связи с включением механизма обратной связи при признаками акромегалии. В 90% случаев развитие акромегалии и гигантизма связано с наличием гормонально-активной эозинофильной адено-мы гипофиза. В ряде случаев опухоль не обнаруживается, а развитие гиперплазии гипофиза может быть объяснено, по-видимому. либо избыточной секрецией соматолиберина. либо недостаточной секрецией соматостатина, возникающей в результате повреждения гипоталамуса. Такими повреждениями могут быть травмы (в том числе родовые), инфекции (вирусные инфекции, скарлатина, сыпной тиф, туберкулез, сифилис), нарушения кровообращения. Увеличенное образование СТГ приводит к нарушению обмена белков, углеводов и жиров.

Нарушения белкового обмена. Усиление роста свидетельствует об активации синтеза белков или торможении их разрушения. Действительно, введение СТГ животным вызывает задержку азота в организме, положительный азотистый баланс и понижение распада белков. При этом установлено увеличение включения разных аминокислот в белки тканей и снижение отношения остаточного азота к белковому. Считается, что действие СТГ опосредовано действием пептидных ростовых факторов -инсулиноподобных факторов роста (ИФР), синтезируемых в тканях и прежде всего в печени. Именно с их действием связывают такие анаболические эффекты, как:

1.стимуляция включения SO4 в протеогликаны;

2.стимуляция включения тимидина в ДНК;

3.стимуляция синтеза РНК;

4.стимуляция синтеза белка СТГ.

Анаболический эффект СТГ обусловливают два момента:

1.Наличие инсулина. На фоне экспериментального диабета у животных и сахарного диабета у людей СТГ обычно не усиливает синтеза белков. Очевидно, это связано с гем, что инсулин активирует обмен углеводов и стимулирует синтез белка.

2.Концентрация глюкокортикоидов. Малые их дозы способствуют реализации анаболического эффекта СТГ, а большие дозы, наоборот, тормозят анаболический эффект СТГ и задерживают рост, что может быть связано с тем. что кортизол в больших дозах угнетает образование ПФР. У больных с эозинофильной аденомой