2 Семестр / 11. Патология эндокринной системы (1 часть) +

приводит к гипофункции половых желез, щитовидной железы и надпочечников. Одновременно она может сдавливать зрительные нервы и хиазму. Это приводит к выпадениям полей зрения вплоть до полной слепоты.

Чаще всего развитие опухоли сопровождается избыточным образованием гормона и клиникой гиперфункции. Так. например, при эозинофильной аденоме гипофиза - опухоли, происходящей из эозинофильных клеток, продуцируется избыточное количество СТГ. В период роста организма это приводит к развитию гигантизма, а после окостенения эпифизарных хрящей - к акромегалии (от греч. akros - крайний, megas - большой). В последнем случае происходит непропорциональное увеличение и утолщение концевых частей скелета (кисти рук. стопы ног) и костей черепа вследствие периостального роста (рис. 20-1). Одновременно увеличиваются внутренние органы.

При базофильной аденоме гипофиза - опухоли из базофильных клеток, продуцируется избыточное количество АКТГ. Это приводит к увеличению секреции кортизола надпочечными железами и развитию синдрома гиперкортизолизма. Данный же синдром может быть вызван и опухолью пучковой зоны коры надпочечников, которая секретирует избыточные количества кортизола. Определенная роль в развитии указанных изменений при этом синдроме принадлежит механизму обратной связи. Если при базофильной аденоме избыточная секреция АКТГ вызывает гиперплазию обоих надпочечников, то при опухоли пучковой зоны одного надпочечника механизм обратной связи выключает секрецию АКТГ и это ведет к тому, что второй - нормальный - надпочечник атрофируется (рис. 20-2).

При опухолях тестикул, происходящих из клеток Лейдига, усиливается образование андрогенов. Если опухоль возникает у мальчиков до 9-летнего возраста, то это ведет к преждевременному половому созреванию, характеризующемуся быстрым ростом тела и развитием вторичных половых признаков. Однако опухолевый процесс не сопровождается сперматогенезом и непораженные участки железы остаются незрелыми.

Опухоли сетчатой зоны коры надпочечников продуцируют гормоны, обладающие андрогенными и эстрогенными свойствами, и приводят к развитию адреногеииталы1ых синдромов (см. ниже).

Иногда опухоли поражают несколько эндокринных желез. Описаны аденомы, одновременно развивающиеся в аденогипофизе, паращитовидных железах и островках поджелудочной железы. Одна или все они могут быть гормональноактивными, и клиника будет зависеть от количества и вида секретируемых гормонов. Иногда этот синдром носит семейный характер и сопровождается развитием пептических язв. Примером является синдром Золлиш ера-Эллисона (синдром ульцерогенных аденом островков Лангерганса). Его развитие связано с наличием гастринсекретирующей опухоли поджелудочной железы, вызывающей высокую желудочную секрецию соляной кислоты, развитие пептических язв и диарею. Железа внутренней секреции может быть не только источником опухоли, но и местом, куда метастазируют опухоли из других органов. В этих случаях растущая

опухоль будет сдавливать железу, вызывать ее атрофию и гипофункцию. Так. при метастазе рака молочной железы в заднюю долю гипофиза нарушается выделение антидиуретического гормона (АДГ) и развивается несахарный диабет. Рак легкого, помимо костей, дает метастазы в надпочечники, а рак желудка - нередко в яичники (так называемый крукенбергский рак яичников).

Иногда опухоли эндокринных желез или даже неэндокринных органов начинают продуцировать гормоны, не свойственные данной железе или вообще клеткам данного органа. Например, опухоль щитовидной железы или бронхогенный рак начинает продуцировать АКТ! с развитием как следствие синдрома гиперкортизолизма. Такое изменение фенотипа клеток связано с их опухолевой трансформацией, при которой происходит дерепрессия не функционирующих в норме участков клеточного генома.

Генетически обусловленные дефекты биосинтеза гормонов Биосинтез любого гормона представляет собой сложный многозвеньевой процесс, в

котором принимает участие множество ферментов. При этом образование любого фермента, точнее, его апофермента, определяется активностью соответствующего гена. Мутация гена может привести к недостаточности образования апофермента или такому его изменению, при котором образующимся фермент теряет свою активность. В этом случае нарушается последовательный ход биосинтеза соответствующего гормона, что обусловливает: 1) гипофункцию железы; 2) накопление в железе промежуточных продуктов биосинтеза, образующиеся до места блокады, которые выделяются в кровь и оказывают специфический патофизиологический эффект; 3) нарушение механизма обратной связи и развитие дополнительных патологических процессов. Иллюстрацией к этому служат два примера.

Первый пример. На рис. 20-3 в общих чертах представлен биосинтез кортизола и участки его блокады. В настоящее время хорошо изучены два вида блокады образования кортизола в связи с дефицитом ферментов - 21-гидроксилазы (1) в одном случае и II р-гидроксилазы (11) - в другом. При дефиците 21-гидроксилазы (I) процесс биосинтеза заканчивается образованием прогестерона и 17аоксипрогестерона. Кортизол не образуется. Это по механизму обратной связи растормаживает секрецию кортиколиберина в гипоталамусе, что. в свою очередь, ведет к усилению образования АКТГ. АКТГ стимулирует стероидогенез до места

блокады, и так как кортизол не образуется, то вся эта стимуляция переключается на образование В4-андростен-3.17-диона, обладающего андроген-кыми свойствами. Его поступление в кровь значительно увеличивается. Образующиеся в надпочечниках андрогены включаются в механизм обратной связи, регулирующей развитие половых желез, и приводят к выключению этой регуляции, что сопровождается атрофией половых желез как у мальчиков, так и у девочек. Дефект выявляется уже в период эмбрионального развития. У эмбриона женского пола к этому периоду внутренние половые органы уже заложены, поэтому избыток андрогенов вызывает их гипоплазию и развитие вирилизма. Маскулинизация продолжается и после рождения. У мальчиков же появляются признаки преждевременного полового созревания.

Подобный механизм включается и при дефекте фермента 1 lb-гидроксилазы (II). Кортизол также не образуется, но в этом случае (в отличие от предыдущего синдрома) накапливается избыточное количество 11-дезоксикортикостерона и 17а- окси-11-дезоксикортикостерона. первый из которых обладает выраженными минералокортикоидными свойствами. Это ведет к повышению кровяного давления. Всю эту патогенетическую цепь можно раюрвать введением глюкокортикоидов (рис. 20-4). Они тормозят образование АКТ! и тем самым уменьшают образование андрогенов.

Второй пример. Биосинтез тиреоидных гормонов, происходящий в клетках фолликулярного эпителия щитовидной железы. также является сложным многозвеньевым процессом. В общих чертах он представлен на рис. 20-5 и состоит из следующих основных процессов: 1) захват йода железой и окисление его пероксидазой в молекулярный йод или йодит; 2) йодирование тирозина тирозиийодиназой с образованием монойодтнрозииа (МИТ) и дийодтирозина (ДИТ); тирозин, как и МИТ и ДИТ. находится в составе тиреоглобулина; 3) конденсация молекул МИТ и ДИТ с образованием трийодтиронина (Тз) и тироксина (Тд); 4) образование свободных МИТ и ДИТ и их дегалогенизация; выделяющийся при этом йод снова идет на йодирование тирозина. В связи с дефектами соответствующих ферментов каждый из указанных этапов может блокироваться.

Установлена возможность блокады йодзахватывающей системы (1). Для этого случая характерна неспособность железы поглощать J1'1 при соответствующем исследовании. Исправление этого дефекта достигается введением в организм небольших доз йодистого калия, который в связи с повышением его концентрации в крови, в силу диффузии проникает в щитовидную железу и. таким образом,

компенсирует дефект йодзахватывающей системы. 11 - блокада йодирования тирозина. Поглощенный йод сохраняется в железе в неорганической форме и не включается в тирозин. Этот дефект на данном этапе компенсируется введением готовых тиреоидных гормонов. 111 - дефект конденсации йодтирозинов. Характеризуется накоплением промежуточных продуктов - МИ Г и ДИТ и следовыми количествами Тз

и Тд. Компенсация дефекта проводится также введением гормонов. IV - дефект йодтирозин-дегалогеназы. Он характеризуется угнетением дегалогенизации МИТ и ДИТ. Эти продукты накапливаются, выделяются в кровь и выводятся из организма. Организм теряет йод. развивается йодная недостаточность. Компенсация дефекта может быть обеспечена введением в организм йодистого калия.

Каждый из указанных дефектов приводит к недостаточному образованию тиреоидных гормонов. В результате возникает гипофункция щитовидной железы, сопровождаемая развитием зоба (увеличением щитовидной железы) и кретинизма. Последнее объясняется тем. что эти дефекты возникают еще до рождения или в детском возрасте.

5. Периферические (внежелезистые) формы эндокринных расстройств нарушения связывания, утилизации и метаболизма гормонов. Изменения реактивных свойств гормональных рецепторов.

Нарушение связывания гормонов белками

В норме гормоны (кортизол, тироксин, инсулин) циркулируют в плазме в

связанной (≈90–99 %) и свободной (≈1–10 %) формах, при этом активна только свободная форма.

При снижении способности плазменных белков (ССБГ, альбумины) связывать

кортизол «что приводит к» ↑ доли свободного кортизола, в результате

отмечаются:

Метаболические нарушения: гипергликемия, инсулинорезистентность → диабет или преддиабет.

Половая дисфункция: нарушения менструального цикла, стероидный дисбаланс.

Сосудистые эффекты: усиление вазоконстрикции → гипертензия.

При нарушении связывания тиреоидных гормонов «вследствие этого» меняется уровень свободного Т4/Т3, что приводит к картине гипо- или гипертиреоза без патологии щитовидной железы.

Усиление связывания инсулина к плазменным протеинам «что приводит к» ↓

доли свободного инсулина → ↓ тканевой активности и инсулиновая недостаточность.

Блокада циркулирующего гормона

а) Аутоантитела к полипептидным гормонам (инсулин, СТГ, ЛКТГ), образующиеся при длительной терапии или аутоиммунных состояниях, нейтрализуют гормон «что приводит к» снижению его связывания с рецепторами и снижению терапевтического эффекта.

б) Мутации в активном центре гормона (замена 1 аминокислоты) «в результате» образуются молекулы с сохранёнными антигенными свойствами, но утраченной

биологической активностью; следствие — высокий уровень эндогенного гормона без эффекта, тогда как экзогенный действует.

в) Нарушение протеолитической обработки проhормона (например, проинсулин инсулин):

Накопление проинсулина — одноцепочного, физиологически неактивного (~10 000 Да).

Падение уровня активного гормона «что ведёт к» клинической гипо- функции соответствующей системы.

Блокада гормонального рецептора

При утрате рецептора (генетический дефект), конформационных изменениях

или фиксации антагонистов на его поверхности свободный гормон не может связаться с клеткой-мишенью, вследствие этого:

Концентрация гормона остаётся нормальной/↑, но ответа нет, требуются

сверхвысокие дозы для эффекта.

Клинические примеры:

Несахарный диабет (вазопрессин-резистентный): ↑ АДГ при отсутствии эффекта на почечные рецепторы → полиурия, полидипсия.

Синдром Ларона (карликовость): нормальный/↑ СТГ при дефекте рецептора соматомедина → ↓ соматомединовой активности → низкий рост.

Псевдогипопаратиреоз: нормальный/↑ паратгормон, но гипокальциемия, гиперфосфатемия, тетания и не устраняется экзогенным паратгормоном.

Изоформы или укороченный глюкокортикоидный рецептор: ↓ аффинность к

кортизолу, функциональная неполноценность, ↓ регуляции генов.

Стероидорезистентность при бронхиальной астме: обратимое снижение аффинности ГР в Т-лимфоцитах → ↓ цитокиновый ответ.

Изменения реактивных свойств рецепторов

Количество рецепторов на клетке (3000–5000 для ГР) и их аффинность могут варьировать в зависимости от ткани и состояния:

Нормальное состояние: ГР в цитоплазме связаны с Heat-Shock Proteins (HSP70/HSP90), поддерживающими конформацию и предотвращающими

спонтанную транслокацию в ядро.

При снижении HSP-комплексов или изменении их структуры «что приводит к» потере готовности рецептора к связыванию гормона.

Изменения доступности рецепторов (внутриклеточная регуляция экспрессии):

Большую роль в развитии эндокринных и ряда других заболеваний играют периферические механизмы, определяющие активность уже выделившихся в кровь гормонов. Эта активность может изменяться либо в сторону ее повышения, либо снижения, что клинически проявляется гиперили гипофункцией соответствующей железы.

Очевидно, все выделившиеся из желез гормоны связываются в крови с определенными белками и циркулируют в двух формах - связанной и свободной. Из этих двух форм связанный гормон биологически неактивен. Активностью обладает только свободная форма гормона, которая и оказывает физиологическое действие в клетках-мишенях. Известно связывание белками тироксина, инсулина, гормона роста, стероидных гормонов. Так. например, в физиологических условиях в плазме крови кортизол и кортикостерон связаны белками более чем на 90%. и лишь незначительное количество этих кортикостероидов находится в свободном состоянии.

Общее количество циркулирующего тироксина в организме составляет: связанного - 1.0 мг; свободного - 0.001 мг при концентрации последнего в сыворотке крови 0.1 мкг/л. Таким образом, концентрация свободной формы гормона очень незначительна по отношению к связанной.

Механизм действия гормонов на уровне клеток-мишеней различен и сложен. В соответствии с современными представлениями все гормоны по механизму их действия на клетки-мишени можно разделить на две

группы. Одна группа гормонов управляет различными обменными процессами в клетке с ее поверхности, как бы на расстоянии, поэтому данную группу можно назвать гормонами «дистантного» (непрямого) действия. Сюда входят белковые и пептидные гормоны, факторы роста, катехоламины, а также ряд других лигандов. Эти гормоны связываются на поверхности клетки-мишени с соответствующим рецептором, что включает ряд биохимических процессов, приводящих к образованию вторичных посредников. Обычно это выражается в активации ферментовэффекторов (аденилатциклаза. гуаннлатциклаза. фосфолипаза С) и накоплении цАМФ. цГМФ или днацилглицерола и инозинтрифосфата. Вторичные посредники, в свою очередь, запускают последующую цепь процессов, важнейшими звеньями которых являются активация протеинкиназ и фосфорилирование белковых субстратов. По такому механизму, в частности, катехоламины регулируют интенсивность гликогенолиза. Специфичность ответа клетки на тот или иной гормон определяется специфичностью рецептора, который связывается только со

своим гормоном, а также природой специфических для клетки протеинкиназ и белковых субстратов.

Другая группа гормонов проникает в клетку, где оказывает свое действие. Эту группу можно обозначить как группу гормонов «непосредственного» (прямого) действия. Сюда входят андрогены, эстрогены, прогестины, кортикостероиды. Главным в действии стероидных гормонов является активация или торможение того или иного гена, что сопровождается усилением или угнетением образования соответствующего фермента. Однако ряд эффектов осуществляется другими путями, не связанными с влиянием на активность генов.

В механизме доставки стероида к генетическому локусу можно выделить три звена. Первое звено - связывание поступившего в клетку гормона с белком, находящимся в цитоплазме и выполняющим роль специфического рецептора для данного гормона. Второе звено - модификация комплекса «стероид + рецепторный белок». Эта модификация дает возможность осуществления третьего звена - проникновения стероида в комплексе с рецепторами в ядро клетки и избирательного соединения со специфическим участком хроматина.

Общий механизм влияния гормонов «непосредственного» действия можно проиллюстрировать на примере глюкокортикоидов (рис. 20-6). Гормон свободно проникает в клетку и связывается со специфическими рецепторными белками цитоплазмы - глюкокортикоидными рецепторами (ГР). Очевидно, связывается неметаболизированный гормон, поскольку из стероидно-белкового комплекса удается выделить глюкокортикоид как таковой. Об этом свидетельствует и тот факт, что метаболиты кортизола не вызывают эффектов кортизола и конкурентно не угнетают его действия. Рецепторные белки обладают высоким сродством к стероиду, выраженной специфичностью и малой емкостью. Поэтому данный вид связывания называют специфическим. В зависимости от вида клеток количество рецепторов колеблется от 3000 до 5000 на одну клетку. Сравнение различных тканей одного вида животных показало, что связывание глюкокортикоида различно в разных тканях. Так. растворимая фракция клеток тимуса связывала в 3 раза больше триамсинолона.

чем такие же фракции из коры головного мозга и тестикул. Глюкокортикоидные рецепторы относятся к суперсемейству стероид ядерных регуляторных протеинов, которые функционируют как лигандактивируемые факторы транскрипции.В цитоплаз-ме ГР в несвязанном с гормоном состоянии

представляют собой гетерогенные комплексы, состоящие из собственно рецептора и связанных с ним по крайней мере четырех белков теплового шока (БТШ). Роль последних заключается в поддержании конформации ГР в состоянии, подходящем для связывания гормона и предупреждения транслокации несвязанного с гормоном ГР в ядро. После связывания ГР с гормоном он освобождается из комплекса с белками теплового шока и перемещается в ядро. Здесь глюкокортикоидрецепторный комплекс превращается в димер и связывается в регуляторной части соответствующего гена с определенным участком ДНК. называемым гормонотвечающим элементом (ГОЭ). ГР-димер регулирует транскрипцию этого гена, вызывая либо активацию транскрипции, либо ее угнетение. При снижении уровня гормона и диссоциации гормонально-рецепторного комплекса в ядре ГР освобождается и возвращается обратно в цитоплазму, где снова образует комплекс с белками теплового шока.

11репараты глюкокортикоидных гормонов обычно применяют для подавления воспаления при многих заболеваниях (аутоиммунные процессы, бронхиальная астма и др.). Механизмы их антивоспалительного действия многообразны и реализуются через изменение регуляции активности многих генов, кодирующих образование провоспалительных цитокинов, ферментов и других продуктов, участвующих в развитии воспаления. Так, глюкокортикоиды:

1.усиливают экспрессию генов, которые кодируют образование ферментов, оказывающих угнетающее влияние на развитие воспаления (липокортин-1. нейтральная эндопептидаза в эпителиальных клетках слизистой дыхательных путей разрушают тахикинины, лейкоцитарный секретируемый ингибитор протеазы в слизистой дыхательных путей и др);

2.угнетают экспрессию генов, кодирующих образование провоспалительных цитокинов (интерлейкины-1-6. гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор, фактор некроза опухоли и др.);

3.угнетают экспрессию генов, кодирующих образование энзимов, способствующих развитию воспаления (синтетаза оксида азота, индуцибельная изоформа циклоксигеназы-2);

4.угнетают экспрессию генов, кодирующих образование молекул адгезии (1СЛМ-1) и рецепторов для провоспалительных медиаторов (для вещества Р).

Одним из важных механизмов действия глюкокортикоидов является так называемое пермиссивное действие. Оно означает, что некоторые метаболические эффекты гормонов дистантного действия, о которых упоминалось выше, реализуются только в присутствии физиологических концентраций глюкокортикоидов.

Все гормоны, циркулирующие в организме, метаболизируются и выводятся из