2 Семестр / 11. Патология эндокринной системы (1 часть) +

иммунологическая толерантность, и иммунная реакция на них не включается. Что же должно произойти, чтобы этот механизм включился?

Во-первых, должны быть какие-то особенности реагирования самой иммунной системы. Установлено, что имеется связь между образованием антирецепторных аутоантител и определенными антигенами гистосовместимости. Они образуются обычно у людей, имеющих гаплотип HLA-B8-DW3-DR-3. Поскольку имеется особенность иммунного реагирования, то обычно образуются аутоантитела не к одному, а ко многим антигенам, что создает основу для развития плюригландулярных расстройств, например сочетание недостаточности надпочечников, диффузного тиреотоксического зоба, сахарного диабета и др. Во-вторых, должен быть какой-то стимул, выводящий нейроэндокринную систему из равновесия и приводящий к избыточному образованию гормона. Таким стимулом может быть стресс. Уже указывалось, что клетки-мишени защищаются от избытка гормона тем, что усиливают поглощение и разрушение гормональнорецепторных комплексов. Очевидно, при этом может включаться и иммунный механизм защиты. Можно также представить, что употребление больших количеств легко усваиваемых углеводов приведет к усиленному образованию инсулина и как следствие к включению иммунного механизма.

В-третьих, все больше накапливается данных, что причиной образования антирецепторных аутоантител может быть вирусная инфекция, вызванная, в частности, вирусами Коксаки В, паротита, краснухи, гепатита. Описывают развитие у детей инсулинозависимого сахарного диабета после этих вирусных заболеваний. В эксперименте у мышей ряд вирусных инфекций приводил к развитию расстройств, похожих на сахарный диабет, и даже к развитию полиэндокринопатий с появлением аутоантител. Известно, что вирус проникает в клетку после соединения с рецепторами на ее поверхности. Если таким рецептором окажется гормональный рецептор, то легко может быть запущен механизм идиотипантиидиотипического взаимодействия (см. рис. 20-8), и вирус спровоцирует образование антирецепторных аутоантител.

3. Транс- и парагипофизарные механизмы регуляторных расстройств.

Трансгипофизарная регуляция представляет собой трехступенчатый гормональный каскад, обеспечивающий контроль над деятельностью ряда желез внутренней секреции (в первую очередь щитовидной, половых и коры надпочечников)

Первая ступень: образование олигопептидных гормонов в нейросекреторных

клетках медиобазальной части подбугорья

По аксонам они поступают в капилляры срединного возвышения и далее по портальной системе ножки гипофиза в аденогипофиз

Выделяют два функциональных типа этих регуляторов:

Либерины (release-factors) – стимулируют секрецию тропных гормонов

(тиреолиберин, гонадолиберины, соматолиберин)

Статины – тормозят секрецию (тиростатин, соматостатин)

Соотношение либеринов и статинов определяет интенсивность продукции соответствующих гормонов

Вторая ступень: секреция тропных гормонов в аденогипофизе

Производство уже в микрограммовых концентрациях

Примеры:

СТГ (соматотропный гормон)

ТТГ (тиреотропный гормон)

АКТГ (адренокортикотропный гормон)

Гонадотропные гормоны (лютеинизирующий,

фолликулостимулирующий)

Третья ступень: действие тропных гормонов на периферические железы

Стимулируется выработка гормонов-эффекторов

Пример: СТГ → продукция соматомединов, оказывающих длительное системное влияние

Образующиеся гормоны оказывают обратную связь на гипоталамус и гипофиз, регулируя активность системы

Нарушения трансгипофизарной регуляции могут быть вызваны:

Первичными поражениями гипоталамуса: инфекция, воспаление, опухоль,

травма

Вторичными расстройствами регуляции, обусловленными нарушениями в

лимбической системе и вышележащих отделах ЦНС Например, психические травмы и стресс → подавление гонадной функции

что приводит к снижению потенции у мужчин и нарушениям менструального цикла у женщин

Избирательный дефицит либеринов или избыток статинов

что вызывает ↓ секреции соответствующих тропных гормонов Например: ↓ гонадолиберинов → ↓ гонадотропинов

Поражение портальных сосудов срединного возвышения

→ ишемия, некроз гипофиза

в результате развивается гипопитуитаризм

что приводит к выпадению второй ступени регуляции и гипофункции зависимых желез

Нарушение обратной связи, как при болезни Иценко-Кушинга

Первично – поражение лимбических структур → ↑ кортиколиберина

вследствие этого → ↑ АКТГ → ↑ кортизола

но чувствительность гипоталамуса и гипофиза к кортизолу снижена

что приводит к нарушению торможения продукции кортизол-зависимых гормонов

Парагипофизарная регуляция представляет собой нервно-проводниковый механизм

Основной путь регуляции для:

мозгового слоя надпочечников

островков Лангерганса поджелудочной железы

паращитовидных желез

В других железах (например, щитовидная железа) участвует совместно с

трансгипофизарным путем

Пример:

Симпатическая стимуляция → ↑ захват йода и синтез тиреоидных гормонов

Денервация яичников → их атрофия и снижение чувствительности к гонадотропинам

Поражение регуляторных нервных структур ЦНС может приводить к дисфункции желез даже при сохранной гипофизарной регуляции

Подчеркивается значимость вегетативной иннервации в поддержании нормальной секреции

Нарушения регуляции желез внутренней секреции могут проявляться в различных формах:

Гипофункция – ↓ продукции гормонов

Гиперфункция – ↑ продукции гормонов

Моногландулярные расстройства – поражение одной железы

Плюрнгландулярные – одновременное нарушение работы нескольких желез

Парциальные формы – страдает один из нескольких гормонов

Тотальные формы – страдают все гормоны железы

Адипозогенитальная дистрофия – клинический пример нарушения транс- и парагипофизарной регуляции

Поражение паравентрикулярных и вентромедиальных ядер гипоталамуса

что приводит к:

↓ гонадотропинов → гипогонадизм

↑ аппетита → ожирение

В патогенезе ожирения участвуют:

↓ продукции жиромобилизующих фрагментов СТГ и АКТГ

что снижает липолиз и мобилизацию жира

Поражение трофических гипоталамических центров

в результате снижается симпатическая активация жирового обмена

Гиперинсулинизм

что приводит к усиленному превращению углеводов в жиры

Sources ​

Частыми причинами, приводящими к нарушению гипоталамической регуляции функции желез внутренней секреции, являются инфекционные и воспалительные процессы, сосудистые и травматические повреждения, опухоли. Патологические процессы, первично развивающиеся в гипоталамусе, ведут к нарушению: а) трансгипофизарного и б) парагипофизарного путей регуляции функции желез внутренней секреции. Деятельность гипоталамических центров может нарушаться и вторично в связи с нарушениями в лимбической системе (гиппокамп, миндалина, обонятельный мозг) и вышележащих этажах центральной нервной системы, которые тесно связаны с гипоталамусом. В этой связи необходимо указать на большую роль психических травм и других стрессовых состояний в развитии эндокринных нарушений. Так. например, под их влиянием угнетается функция половых желез, что может выражаться в снижении половой потенции у мужчин и расстройствах менструального цикла у женщин.

Нарушение Трансгипофизарной регуляции. Трансгипофизарная регуляция является основной для щитовидной, половых и коры надпочечных желез. Она представляет собой трехступенчатый каскад усиления первичного регуляторного сигнала. Первая ступень включает образование в нейросекреторных клетках .медиобазальной части подбугорья нанограммовых количеств олигопептидов, которые опускаются по аксонам до капилляров срединного возвышения и через венозные сосуды ножки гипофиза достигают аденогипофиза. Здесь они либо стимулируют, либо тормозят образование тропных гормонов. Стимулирующие олигопептиды получили название либеринов или рилизинг-факторов (от англ, release - освобождать). К их числу относятся тнреолиберин. гонадолиберины, соматолибсрин и др. Тормозящие олигопептиды называют статинами, например тиростатин. соматостатин и др. Их соотношение между собой определяет образование соответствующего гормона. Вторая ступень начинается с образования в аденогипофизе тропных гормонов (уже в микрограммовых количествах) - соматотропного (СТГ). или соматотропина, гонадотропных (ПТ) и др. Эти тропные гормоны, действуя на соответствующие мишени, включают третью ступень. Из ннх тиреотропный, гонадотропные, адренокортикотропный гормоны стимулируют в соответствующих железах внутренней секреции образование гормонов, а СТГ вызывает в разных органах образование соматомединов - полипептидных гормонов, через которые и оказывает свое действие. Этих продуктов образуется уже намного больше. Они осуществляют генерализованное и относительно длительное влияние.

Избирательное нарушение образования в гипоталамусе того или иного либерина. а возможно и усиление образования статина, приводит к нарушению образования соответствующего тропного гормона в аденогипофизе. Так. например, недостаточное образование гонадолиберинов вызывает сокращение продукции гонадотропных гормонов, снижение выработки тиреолиберина. торможение продукции тиреотропного гормона и т.д.

Первичное поражение лимбических структур головного мозга с расстройством контроля секреции кортиколиберина и последующим вовлечением в патологический процесс аденогипофиза и коры надпочечников лежит в основе развития болезни Иценко-Кушннга и характеризуется усилением секреции кортизола с развитием синдрома гиперкортизолизма (см. раздел 20.2.2). Одновременно при этом заболевании снижается чувствительность соответствующих центров гипоталамуса и аденогипофиза к кортизолу, что нарушает работу механизма обратной связи, в результате чего повышенная концентрация кортизола в крови не угнетает секреции кортиколиберина в гипоталамусе и продукции адренокортикотропного гормона (ЛКТГ) в гипофизе.

Важным фактором нарушения регуляции эндокринной системы являются сосудистые поражения. Так. например, иногда при поражении портальных сосудов срединного возвышения возникают ишемия гипофиза и его некроз. Это ведет к развитию гипопитуитаризма и выпадению второй ступени трансгипофизарной регуляции желез.

Нарушение Парагипофизарной регуляцин. Парагипофизарный путь является главным образом нервно-проводниковым. Через этот путь осуществляется секреторное, сосудистое и трофическое влияние центральной нервной системы на функцию желез внутренней секреции. Для мозгового слоя надпочечников, островков Лангерганса и паращитовидных желез это важнейший путь регуляции. В функции других желез играют важную роль оба пути регуляции. Так. например, функция щитовидной железы определяется не только выработкой тиреотропного гормона (ТТГ), но и симпатической импульсацией. Прямое раздражение симпатических нервов увеличивает поглощение йода железой, образование тиреоидных гормонов и их освобождение. Денервация яичников вызывает их атрофию и ослабляет реакцию на гонадотропные гормоны.

Нарушения транс- и парагипофизарной регуляции являются важнейшим механизмом дисфункции желез внутренней секреции. Выделяют различные варианты нарушений функции железы. Гипофункцией обозначают снижение образования гормонов данной железой, гиперфункцией - усиление их образования. При нарушении функции одной железы говорят о моногландулярном процессе, расстройство функций нескольких желез обозначают как плюрнгландулярный процесс. Нарушения функции железы могут быть парциальными, когда страдает образование какого-либо одного из нескольких секретируемых железой гормонов (например, в надпочечниках), либо тотальными, когда нарушается образование всех секретируемых железой гормонов. Нередко нарушение функций желез сопровождается вовлечением в патологический процесс центров вегетативной нервной системы. Примером последнего является адипозогенитальная дистрофия. 11рн этом заболевании находят изменения в паравентрикулярных и вентромедиальных ядрах гипоталамуса,

что приводит к снижению образования гонадотропинов и развитию гипогонадизма, а также повышенного аппетита с развитием ожирения. Патогенез ожирения сложен. В нем играют роль: а) недостаточное образование в гипофизе (или освобождение)

жиромобнлизуюшнх полипептидов или тех фрагментов молекул СТГ и ЛКТГ. которые активируют мобилизацию жира из жировых депо, повышают содержание жирных кислот в крови и стимулируют их окисление; б) поражение трофических центров гипоталамуса, что снижает активирующее действие симпатической нервной системы на мобилизацию жира из жировых депо; в) усиление образования или активности инсулина, который стимулирует переход углеводов в жиры.

4. Первичные нарушения синтеза гормонов в периферических эндокринных железах. Генетически обусловленные дефекты биосинтеза гормонов.

Генетически обусловленные дефекты биосинтеза гормонов — возникают вследствие мутаций генов, отвечающих за образование апоферментов, что нарушает

многозвеньевой характер процесса биосинтеза и приводит к гипофункции железы

апофермент либо не образуется, либо образуется неактивным

что приводит к остановке синтеза на этапе блокады и накоплению

промежуточных продуктов

эти продукты выделяются в кровь и оказывают специфический

патофизиологический эффект вследствие этого нарушается механизм обратной связи, что усиливает

секрецию тропных гормонов и усугубляет патологию

Общие патогенетические звенья

1) Генная мутация → дефект синтеза апофермента

2) Блокада ферментативного этапа → накопление прекурсоров

3) Выброс прекурсоров в кровь → патофизиологические эффекты

4) Нарушение обратной связи → ↑↑ тропной стимуляции

5) Дополнительные изменения в органах-мишенях

Пример I: блокада стероидогенеза в коре надпочечников

А. Дефицит 21-гидроксилазы

фермент не обеспечивает гидроксилирование прегненолона и 17α-

гидроксипрегненолона

в результате синтез кортизола прекращается; образуются прогестерон и 17α-

оксипрогестерон

что приводит к снижению кортизола в крови → ослабление торможения

кортиколиберина (гипоталамус) → ↑↑ АКТГ

вследствие этого весь стероидогенез «перенаправляется» на образование Δ4-

андростен-3,17-диона → вирилизация, атрофия половых желез

у женских эмбрионов — ранняя вирилизация наружных половых органов;

после рождения — маскулинизация

у мальчиков — преждевременное половое созревание без полноценного сперматогенеза

B. Дефицит 11β-гидроксилазы

блокируется превращение 11-дезоксикортизола в кортизол

кортизол не образуется, но накопление 11-дезоксикортикостерона и 17α-

окси-11-дезоксикортикостерона

что приводит к усиленному минералокортикоидному эффекту → гипертензия

↑↑ АКТГ от «лишённого» кортизола → частично ↑ андрогенная продукция, возможен лёгкий вирилизм

компенсация — введение глюкокортикоидов, подавляющих АКТГ Пример II: блокада биосинтеза тиреоидных гормонов

I — дефект йодзахватывающей системы

снижение активности йодтранспортёров → йоддефицит и гипофункция

компенсация — введение йодистого калия

II — блокада йодирования тирозина

тиреопероксидаза не катализирует образование МИТ и ДИТ; йод накапливается в неорганической форме

компенсация — гормонозаместительная терапия

III — дефект конденсации МИТ и ДИТ

нарушается синтез Т и Т ; накапливаются МИТ/ДИТ

что приводит к зобу и кретинизму при врождённых дефектах

компенсация — введение Т и Т

IV — дефект йодтирозин-дегалогеназы

снижается регенерация свободного йода → утрата йода и йодная

недостаточность компенсация — повторные курсы йодистого калия

Итоги и нереализованные пункты

Генетические дефекты ферментов → гипофункция периферических желез

Накопление промежуточных продуктов → специфические клинические

проявления Нарушение обратной связи усугубляет патологию

Не могут быть раскрыты из представленного материала:

точные мутации и их локализация в геноме механизмы ферментных дефектов при других эндокринопатиях

Sources ​

Местные патологические процессы в эндокринных органах, меняя их функциональную активность, приводят к нарушению биосинтеза и секреции гормонов. Причинами этого могут быть: 1. Инфекция, интоксикация: при

туберкулезе надпочечников развивается некроз туберкулезных бугорков и болезнь Аддисона, при сифилисе — некроз сифилитической гуммы. И то, и другое ведет к постепенному разрушению ткани железы и ее гипофункции. При эпидемическом паротите развивается орхит, ведущий к атрофии яичек.2. Аутоаллергические (аутоиммунные) процессы: аутоиммунные эндокринопатии могут проявляться как органоспецифические заболевания, причиной которых являются тканеспецифические антитела. Например, аутоиммунные гипо- и гипертиреоз, гиперкортицизм, гипопаратиреоз, инсулиновый диабет I типа, тиреоидит Хашимото («лимфоидный зоб», в основе которого лежит выработка аутоантител ко всем антигенам, имеющимся в фолликуле, что сопровождается снижением функций щитовидной железы). Аутоантитела к гормональным рецепторам периферических тканеймишеней могут имитировать избыточное действие соответствующих гормонов (инсулиномиметические аутоантитела, связываясь с инсулиновым рецептором, нарушают соотношение между уровнем глюкозы и активностью β- клеток и временно воспроизводят часть эффектов гормона). При некоторых видах бесплодия у мужчин обнаруживаются в сыворотке крови и сперме антитела к сперматозоидам, инсулинзависимый I тип сахарного диабета нередко сочетается с образованием антител к αи β-клеткам островков Лангерганса. Известны аутоиммунные формы недостаточности паращитовидной, поджелудочной, надпочечных желез, обнаружены антирецепторные антитела, направленные к разным частям гормональных рецепторов. Аутоиммунные эндокринопатии могут быть также частью системных аутоиммунных процессов. В этом случае, как считают, заболевание обусловлено сочетанием генетических и иммунологических факторов, а также факторов среды, комплексно нарушающих аутоиммунную толерантность. При этом антитела образуются не к одному, а ко многим антигенам, что создает основу для развития аутоиммунных плюригландулярных расстройств (например, сочетание диффузного тиреотоксического зоба, сахарного диабета, недостаточности надпочечников и др.). 3. Действие химических ингибиторов, некоторых фармакологических агентов при лечении и самолечении. Например, аллоксан поражает β-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы, угнетая выработку инсулина, вызывает аллоксановый диабет; мерказолил тормозит выработку тироксина, что приводит к гипотиреозу. Некоторые пищевые факторы — родиниды и цианиды репы, редьки, кабачковых, краснокачанной капусты, маниоки и тапиоки — в больших дозах могут вызвать понижение продукции тиреоидных гормонов; салодка имеет в своем составе аналог альдостерона. Злоупотребление лакричными конфетами и усиленное траволечение салодкой вызывают картину, сходную с первичным альдостеронизмом, провоцируя гипертензию. 4. Врожденная неполноценность железы, генетически детерминированные дефекты ферментных систем, участвующих в биосинтезе гормона (врожденный адреногенитальный синдром, проявляющийся, в частности,атрофией половых желез, некоторые формы кретинизма, связанные с гипофункцией щитовидной железы, возникающие еще до рождения или в детском возрасте, хромосомные болезни, синдромы Клайнфельтера, Шерешевского–Тернера, сопровождающиеся гипофункцией надпочечников, половых

желез, развитием организма по интерсексуальному типу и др.). 5. Опухолевой процесс в железе (при опухолях гипофиза может развиться гигантизм или акромегалия; синдром Иценко–Кушинга при опухолях тестикул у мальчиков ведет к преждевременному созреванию; при метастазе рака грудной железы в заднюю долю гипофиза возникает несахарный диабет). При этом клиника заболевания зависит от того, продуцирует ли опухоль гормон или только сдавливает ткань, приводя к атрофии участка железы. В первом случае появляются симптомы гиперфункции, во втором — гипофункции железы. Примером этого являются: эктопическая автономная продукция избытка гормона (образование тиреоидных гормонов в опухолях яичников); инсулома, которая индуцирует инсулин, вызывает у больного периодически возникающие гипогликемические комы; феохромоцитома (образование из хромаффинной ткани), время от времени выбрасывающая в кровоток большое количество адреналина, провоцируя тем самым тяжелые гипертонические кризы. Опухоли могут возникать одновременно в нескольких железах, например, в аденогипофизе, паращитовидных, поджелудочной железах. В этом случае возникает синдром ульцерогенных аденом островков Лангерганса (синдром Zollinger–Ellison), носящий семейный характер и сопровождающийся развитием пептических язв. Иногда опухоли эндокринных желез продуцируют гормоны, не свойственные данной железе, а в опухолях неэндокринных органов возможны эктопические очаги образования гормонов (табл. 3).6. Алиментарные нарушения, дефицит компонентов, из которых производится гормон. Так, геохимическая недостаточность йода ведет к гипотиреозу, развитию эндемического зоба; йодная недостаточность, недостаток в пищевом рационе холестерина нарушает образование стероидных гормонов; при нехватке цинка, входящего в состав тимулина, развивается иммунодефицит. 7. Травмы, местные расстройства кровообращения, в частности, острые нарушения кровообращения, приводящие к ишемическому некрозу или тромбоэмболической апоплексии эндокринного органа. Например, синдром Уотерхауза–Фредериксена — острая надпочечниковая недостаточность при двусторонней тромбоэмболической апоплексии мозгового вещества надпочечников, протекающая на фоне диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови; при длительном спазме сосудов, питающих переднюю долю гипофиза, возникает изменение секреции гормонов этой железы; в результате атеросклеротичеких изменений артерий, питающих поджелудочную железу, часто развивается сахарный диабет. 8. Истощение на почве длительной гиперфункции, например, недостаточность β-клеток островкового аппарата поджелудочной железы, стимулируемая длительной гипергликемией

20.1.2. Патологические процессы в самой железе Различные патологические процессы могут развиваться в самой железе и тем самым вызывать нарушение ее функции.

Инфекционные процессы и интоксикации Острые инфекционные заболевания могут приводить к нарушению функции желез

внутренней секреции. Так. например, менингококковая инфекция может сопровождаться кровоизлиянием в надпочечники, что приводит к разрушению ткани железы и развитию острой надпочечниковой недостаточности. Подобная недостаточность может возникать при дифтерии в связи с коагуляционными некрозами в надпочечниках.

Эпидемический паротит у взрослых мужчин часто вызывает орхит, который в 30-50% случаев заканчивается однонлн двусторонней атрофией яичек. Тестикулы могут поражаться и при гонорее в связи с восходящей инфекцией уретры. Такие инфекционные заболевания, как туберкулез и сифилис, также поражают различные железы. При туберкулезе отмечается постепенное разрушение ткани железы в связи с творожистым некрозом туберкулезных бугорков, а при сифилисе - в связи с некрозом сифилитической гранулемы (гуммы). При локализации процесса в надпочечных железах развивается хроническая надпочечниковая недостаточность, которая называется аддисоновой болезнью по имени врача Аддисона, впервые описавшего это заболевание. При локализации процесса в тестикулах развивается гипогонадизм, характеризующийся снижением образования андрогенов и нарушением сперматогенеза. При локализации в паращитовидных железах развивается гипопаратиреоз и т.д.

Опухолевые процессы в железах Это один из частых патологических процессов в железах внутренней секреции.

Опухоль может развиваться в любой железе. Клиника заболевания будет определяться характером и количеством секретируемых гормонов и влиянием опухоли на окружающую ткань железы. Есть опухоли, которые не секретируют гормоны, а только сдавливают и приводят к атрофии нормальные участки железы. Клинически это будет выражаться в гипофункции соответствующей железы, как, например, при хромофобных аденомах i ипофиза. Среди других опухолей гипофиза эта опухоль встречается чаще всего. Она не секретирует гормоны, но сдавливает гипофиз, вызывая его гипофункцию. Уменьшается секреция тропных гормонов, что