2 Семестр / 11. Патология эндокринной системы (1 часть) +

11. Патология эндокринной системы (1 часть) +

1. Характеристика нейрогуморального регуляторного механизма как функциональной системы и его нарушения при эндокринной и неэндокринной патологии.

Нейрогуморальный регуляторный механизм как функциональная система

включает следующие звенья и свойства:

Центральное звено

Гипоталамо-гипофизарная система как «эндокринный мозг», объединяющая

гипоталамус и гипофиз

нейросекреторные клетки гипоталамуса

воспринимают нервные импульсы

выделяют либерины, статины, окситоцин, вазопрессин, эндорфины

что приводит к регуляции секреции аденогипофизарных гормонов два пути влияния на вегетативные функции:

трансаденогипофизарный (через периферические железы-мишени)

парагипофизарный (через эфферентные нейроны ЦНС и ВНС)

Периферическое звено

железы зависимые от аденогипофиза (щитовидная железа, кора надпочечников, гонады)

железы независимые (мозговой слой надпочечников, α-, β-, γ-клетки поджелудочной железы, др.)

Дисперсная эндокринная система (APUD-система)

апудоциты синтезируют и гормоны, и нейромедиаторы

что приводит к появлению диффузных эндокринных эпителиальных органов в ЖКТ, ЦНС, сердце, почках, жировой ткани

Обратная связь как принцип саморегуляции

отрицательная (↑ гормона ↓ секреции тропного гормона)

положительная (↑ одного гормона ↑ высвобождения другого)

что приводит к поддержанию гомеостаза гормональных уровней

Нарушения при эндокринной патологии:

Дисфункция либеринов/статинов

недостаток тиролиберина что приводит к ↓ секреции тиротропина

гипотиреоз

избыточная продукция статинов угнетение тропной секреции

Нарушение пермиссивной функции гормонов

освобождения гипофизарных гормонов. Это вещества олиго- и полипептидной природы, секретирующиеся в гипоталамусе и поступающие в капилляры портальной системы аденогипофиза; 7 2) окситоцин и вазопрессин — активные вещества, которые синтезируются в гипоталамусе и накапливаются в нейрогипофизе (задней доле гипофиза); 3) опиоидные пептиды, эндорфины (энкефалины, β-эндорфины) — морфиноподобные соединения, фрагменты аденогипофизотропного гормона, играющие роль нейромедиаторов и нейромодуляторов. Нарушение образования в гипоталамусе какого-либо либерина или усиление продукции статина приводят к нарушению выработки соответствующего тропного гормона в аденогипофизе (например, угнетение секреции тиролиберина приводит к недостаточному образованию тиротропина и т. п.). 2. Периферическое звено — железы, зависимые (щитовидная железа, кора надпочечников, гонады) и независимые (мозговая часть надпочечников, околофолликулярные клетки щитовидной железы, α-, β-, γ-клетки поджелудочной железы, а также гормонопродуцирующие клетки желудочнокишечного тракта, вилочковой железы и др.) от аденогипофиза. 3. Дисперсная (диффузная) эндокринная система — APUD-система. Открытие этой системы подорвало классический принцип «одна клетка — один гормон», так как апудоциты оказались способны вырабатывать различные пептиды и даже амины и пептиды в пределах одной клетки. При этом пептиды действуют и как гормоны, и как медиаторы. Исходя их этого было сформулировано понятие о диффузных эндокринных эпителиальных органах. Подобные клетки были обнаружены в ЖКТ, слизистых оболочках бронхов, щитовидной железе, почках, островках Лангерганса и др. Далее оказалось, что пептидные гормоны, первоначально найденные в ЖКТ (гастрин, инсулин, глюкогон и др.), содержатся также в ЦНС. Даже в коре больших полушарий имеются клетки диффузной эндокринной системы, вырабатывающие нейропептидные гормоны. А некоторые первично открытые в ЦНС нейропептиды (соматостатин, нейротензин и др.) были позже обнаружены как инкреторные продукты диффузных эндокриноцитов (апудоцитов) кишечника и островков Лангерганса. Кроме того, были установлены эндокринные функции сердца (атриальный натрийуретический полипептид, кардиодепрессорный полипептид), почек (ренин, эритропоэтин, производные кальциферола), жировой ткани (адипсин, лептин, адипокин-резистин, адипонектин). Оказалось, что многие диффузные эндокриноциты выделяют прогормоны (предшественники), а активный гормон может формироваться уже вне клеток, в крови. Например, предшественники ангиотензинов II и III образуются в печени и диффузных эндокриноцитах разной локализации, а активные гормоны образуются прямо в плазме за счет протеолитического эффекта почечного ренина и легочной ангиотензин-конвертазы. В настоящее время насчитывается около 100 гормонов млекопитающих (табл. 1).

Изменения состояния организма под воздействием гормонов опосредуются: а) через центральную нервную систему, в том числе кору головного мозга, в связи с их влиянием на соотношение между возбудительным и тормозным процессами и, тем самым, на характер высшей нервной деятельности. Так, преобладание процессов возбуждения у больных гипертиреозом обусловливает их раздражительность,

эмоциональную неустойчивость, легкую возбудимость. При гипотиреозе преобладают процессы торможения — больные вялы, малоподвижны, инертны, нередко с признаками слабоумия. При болезни Аддисона (недостаточность надпочечников) — депрессия; при введении больших доз глюкокортикоидов — эйфория. Характер эффекта зависит от химической структуры гормона и обмена веществ в нервной ткани; б) путем воздействия на афферентную часть рефлекторной дуги, рецептор и восприимчивость эффектора к нервному импульсу, меняя обмен веществ на периферии; в) непосредственным действием на эффекторы без участия нервной системы, о чем свидетельствуют наблюдения на изолированных органах. Так, гонадотропные гормоны гипофиза вызывают овуляцию в изолированных в пробирке кусочках яичника. В патологии эндокринной системы важное значение имеет нарушение пермиссивной функции гормонов, т. е. способности некоторых гормонов (глюкокортикоидов, катехоламинов — гормонов «адаптации») создавать оптимальные условия для действия других гормонов, участвовать в процессах адаптации и резистентности, тем самым поддерживать высокую работоспособность эффекторных клеток. Нарушение пермиссивного действия гормона приводит к патологии. Эффект одного гормона под действием другого может меняться на пострецепторном или эффекторном уровне либо путем влияния одних гормонов на экспрессию рецепторов других. Например, адреналин усиливает гликогенолиз в печени и липолиз в жировой ткани в присутствии кортизола. У адреналэктомированных животных с пониженной концентрацией кортизола эффекты адреналина значительно снижены. Глюкокортикоиды контролируют 11 экспрессию катехоламинового рецептора и пермиссивно влияют на концентрацию цикла АМФ в клетках, облегчая действие катехоламинов на пострецепторном уровне. Поэтому в условиях гипокортицизма адреналин не оказывает должного гликогенолитического действия, и болезнь Аддисона протекает с тенденцией к гипогликемии. В то же время гиперкортицизм усиливает гипертензивное действие катехоламинов, что имеет значение в патогенезе многих форм повышения артериального кровяного давления. Основой регуляции деятельности эндокринной системы является принцип обратной связи. Этот принцип впервые был сформулирован М. М. Завадовским под названием «плюс–минус взаимодействие». Различают положительную обратную связь, когда повышение уровня гормона в крови стимулирует высвобождение другого гормона (например, повышение уровня эстрадиола вызывает высвобождение ЛГ в гипофизе), и отрицательную обратную связь, когда повышенный уровень одного гормона угнетает секрецию и высвобождение другого (повышение концентрации тиреоидных гормонов в крови снижает секрецию тиреотропина в гипофизе). Благодаря такому механизму саморегуляции при достижении определенной концентрации гормона в крови дальнейшая его выработка тормозится. В регуляции функции некоторых желез важную роль играет обратная связь с состоянием метаболизма. Так, гормонообразовательная деятельность паращитовидных желез связана с уровнем кальция в крови, продукция инсулина зависит от концентрации сахара в крови, отношение Nа + и К+ определяет секрецию альдостерона. Бытовавшее одно время

представление об абсолютном антагонизме и синергизме между отдельными эндокринными железами, как оказалось, не соответствует действительности. Такие отношения могут складываться лишь временно и меняются в зависимости от ряда условий. Один и тот же гормон в одной и той же дозе, но при различном состоянии организма или в различные возрастные периоды, может вызвать различный эффект. Например, на фоне гипофункции щитовидной железы тироксин в заместительной дозе стимулирует функцию половых желез. Те же дозы тироксина на фоне гипертиреоза угнетают функцию этих желез. Одна и та же группа гормонов может быть антагонистична в отношении регуляции одних процессов и синергична для других. Так, соматотропин и глюкокортикоиды синергичны в регуляции гликемии и липоцидемии, но антагонисты в регуляции синтеза белков в мышцах и соединительной ткани.

2. Нарушения гипоталамо-гипофизарной регуляции функции желез внутренней секреции. Повреждение механизма саморегуляции в нейроэндокринной системе.

Нарушения гипоталамо-гипофизарной регуляции возникают из-за:

Врождённых факторов:

Генетические дефекты ферментативных систем, необходимых для синтеза гормонов.

Приобретённых факторов:

Нейроинфекции, черепно-мозговые травмы, опухоли, кровоизлияния.

Рефлекторные и психогенные влияния.

Расстройства обратной связи из-за:

Гипер- или гипофункции периферических желез (надпочечники, щитовидная, половые).

Нарушения рецепции клеток-мишеней.

Повреждение механизма саморегуляции в нейроэндокринной системе

проявляется через:

Изменение синтеза и секреции гормонов, что приводит к:

Гипер- или гипофункции периферических желез (например, гипоталамо-

гипофизарно-надпочечниковая система).

Диэнцефальный синдром (расстройства обмена, вегетативной регуляции, ожирение).

Аутоаллергические механизмы (аутоиммунные нарушения):

Образование аутоантител к компонентам эндокринной системы:

Повреждение клеток желез:

Примеры: тиреоидит Хасимото (лимфоидный зоб с гипотиреозом),

аутоиммунная недостаточность надпочечников, паращитовидных желез, инсулинозависимый диабет 1 типа.

Антирецепторные аутоантитела:

Блокировка связывания гормона → резистентность к гормону

(например, инсулинорезистентность при избытке пищи).

Имитация действия гормона → гиперфункция железы → подавление синтеза естественного гормона через обратную связь (например,

диффузный токсический зоб с антителами к рецепторам ТТГ).

Повреждение рецепторов через:

Активацию комплемента.

Кэппинг (образование «шапки» из комплексов антитело+рецептор) → снижение количества рецепторов.

Аутоантитела к полипептидным гормонам → нарушение их функций.

Причины аутоиммунных нарушений:

Дисбаланс идиотип-антиидиотипического взаимодействия:

Антиидиотипические антитела имитируют структуру гормона → связываются с рецепторами → нарушают регуляцию.

Факторы запуска:

Генетическая предрасположенность (гаплотип HLA-B8-DW3-DR-3 →

плюригландулярные расстройства).

Избыток гормонов (например, инсулина при переедании → снижение рецепторов → инсулинорезистентность).

Вирусные инфекции (Коксаки В, паротит, краснуха):

Вирусы связываются с гормональными рецепторами → провоцируют образование антирецепторных аутоантител.

Последствия повреждения саморегуляции:

Нарушение обратной связи между гипоталамо-гипофизарной системой и периферическими железами.

Аутоантитела обходят физиологические регуляторные пути:

Например, при диффузном токсическом зобе антитела к рецепторам ТТГ стимулируют щитовидную железу независимо от уровня гормонов гипофиза → гипертиреоз.

Sources ​

Гипоталамус и гипофиз рассматриваются в настоящее время как единый функциональный комплекс. Основные его гормоны и их регуляторное влияние показаны на рисунке 26.

Патология гипоталамо-гипофизарных взаимоотношений включает врожденные и приобретенные расстройства.

В основе врожденных расстройств лежат генетические нарушения ферментативных систем, необходимых для синтеза гормонов.

Среди приобретенных этиологических факторов следует назвать нейроинфекцию,

черепно-мозговую травму, опухоли, кровоизлияния. Кроме того, важным этиологическим фактором расстройств являются рефлекторные и психогенные влияния, а также расстройства обратной связи, связанные с гиперили гипофункцией надпочечников, щитовидной и половых желез, или расстройствами рецепции клеток-мишеней.

В основе патогенеза расстройств гипоталамо-гипофизарных взаи-моотношений лежит изменение синтеза и секреции гормонов и их эффектов. Симптоматика нарушений гипоталамо-гипофизарных взаимоотношений многообразна, но в целом можно выделить две группы: первая группа связана с гипер- и гипофункций таких периферических желез, как надпочечники, щитовидная и половые железы и обусловлена расстройствами систем: гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой, гипоталамо-гипофизарно-щитовидной и гипоталамо-гипофизарно-половой. Вторая группа симптомов обусловлена расстройствами различных видов обмена, вегетативной регуляции сердечно-сосудистой и других систем. ожирением и получила название диэнцефального синдрома.

При патологии гипофиза основные проявления обусловлены избыточной или недостаточной секрецией гормонов. Изолированное нарушение встречается редко. Чаще наблюдаются сочетанные изменения синтеза и секреции гормонов.

20.1.4. Роль аутоаллергических (аутоиммунных) механизмов в развитии эндокринных нарушений Все больше появляется данных о том, что наиболее частым механизмом нарушения

функции эндокринной системы является образование аутоантител к различным еекомпонентам. Эти аутоантитела гетерогенны по своему составу и свойствам и действуют на различных участках эндокринной регуляции. Описана группа аутоантител, повреждающих клетки желез внутренней секреции и приводящих к развитию недостаточности той или иной железы. Так, известны аутоиммунные формы недостаточности щитовидной, паращитовидных, надпочечных желез. Аналогичным образом развивается инсулинозависимая (1 тип) форма сахарного диабета.

Наиболее ярко аутоаллергический механизм повреждения выявляется при тиреоидите Хасимото. Это заболевание щитовидной железы было описано Хасимото в 1912 г. Оно встречается преимущественно у женщин в возрасте за 50 лет и сопровождается снижением функции железы гипотиреоидизмом и увеличением ее объема, т.е. развитием зоба. Строение железы резко изменено. Она инфильтрирована главным образом лимфоцитами, поэтому это заболевание иногда называют лимфоидным зобом. Инфильтрация носит

диффузный и очаговый характер. Количество фолликулов постепенно уменьшается, и они заменяются соединительной тканью. Это приводит к постепенному снижению функции железы, иногда вплоть до развития микседемы. В железе имеется как минимум три антигена (естественные или изолированные). Они находятся в тиреоглобулине, в коллоиде фолликулярного эпителия. Аутоантитела могут образовываться ко всем трем антигенам. Одновременно в повреждении участвует и аллергическая реакция замедленного типа.

Инсулинозависимый тип сахарного диабета часто сочетается с образованием аутоантител к островкам. Состав этих аутоантител различен. Можно обнаружить антитела каи в клеткам, причем они могут быть направлены к рецепторам для глюкозы, к участкам мембраны, ответственным за Са-опосредованный экзоцитоз глюкагона и/или инсулина. Это создает различные сочетания в нарушениях образования глюкагона и инсулина, что находит свое отражение в разнообразии клинических проявлений диабета.

Действие другой группы аутоантител направлено против полипептидных гормонов. Наибольшее внимание привлекает третья группа аутоантител, действие которых направлено на рецепторы для гормонов на различных клетках-мишенях. Эти аутоантитела получили название антирецепторных. Рецептор представляет собой обычно сложный белок, состоящий из нескольких субъединиц, и выполняет, как правило, две функции: а) узнавания, в которой рецептор специфически связывает химический сигнал (гормон, медиатор, токсин, вирус), и б) передачи, в которой взаимодействие химического сигнала с рецептором трансформируется в определенный биохимический процесс. Антирецепторные антитела могут быть направлены к различным частям рецептора. Поэтому возможны различные последствия связывания аутоантител с рецепторами. Установлены следующие варианты:

1.Антитела блокируют место узнавания на рецепторе, поэтому естественный или экзогенный гормон полностью или частично связаться с ним не может. Развивается клиника недостаточности данной железы, хотя гормон в крови есть. Выявляется резистентность к экзогенному гормону.

2.Антитела связываются с активным местом рецептора. Возникает имитация действия гормона, развивается клиника гиперфунк-ции данной железы. По механизму обратной связи образование естественного гормона снижается.

3.Образование комплекса «антитело + рецептор» в зависимости от вида антител может приводить к активации комплемента и повреждению рецепторов..

4.Образовавшиеся комплексы «антитело+ рецептор» собираются в одном месте на поверхности клетки (кэппинг образование шапки), после чего в этом месте происходит впячивание части мембраны внутрь клетки с образованием фагосомы, где происходит деградация комплексов. Взамен утраченных рецепторов клетка образует новые. При хроническом течении процесса может происходить истощение воспроизводящей функции клетки, и на ее поверхности уменьшается число рецепторов к данному гормону.

Процесс поглощения, деградации и воспроизведения рецепторов происходит и в норме. Так поглощаются и разрушаются гормонрецепторные комплексы. От избытка гормона клетка защищается, уменьшая образование рецепторов. Этот механизм, в частности, лежит в основе снижения чувствительности клетокмишеней к инсулину у людей, употребляющих избыточное количество пищи. Последнее ведет к усилению образования инсулина. В ответ на избыток инсулина клетки-мишени снижают число рецепторов. Развивается один из видов

инсулинорезистентности, который хорошо лечится ограничением приема пищи. Характер функциональных нарушений будет определяться свойствами образовавшихся аутоантител и их соотношением. Чаще идет образование аутоантител одновременно к различным субъединицам рецептора. Так, например, при диффузном токсическом зобе (базедова болезнь, Гревса болезнь) примерно у 95% нелеченых больных выявляются аутоантитела к рецептору для ТТГ. Они получили разные названия (длительно действующий стимулятор LATS; протектор длительно действующего стимулятора -LATS-P; тиреоидстимулирующие антитела TSAb; тиреотропинсвязывающий ингибитор TSI и др.).

Более детальные исследования показали, что одни из них направлены к гликопротеиновой субъединице (место узнавания сигнала), другие к ганглиозидной субъединице (функция передачи сигнала). Все они в той или иной степени блокируют связывание ТТГ, но при этом одни стимулируют образование цАМФ, синтез и освобождение Т3 и Т4, а другие рост тиреоидных клеток без влияния на образование цАМФ. Отсюда первые приводят к раз витию клиники гипертиреоидизма, а вторые к развитию зоба с небольшим

увеличением содержания в крови Т3 и Т4. По ходу развития заболевания количество антител разных видов обычно меняется. Поэтому изменяются функция щитовидной железы и клиника заболевания. Аналогичным образом дело обстоит с функцией других клеток-мишеней.

Возникает вопрос: почему вырабатываются аутоантитела к рецепторам клеток? Считают, что это связано с дисбалансом в механизмах идиотипантиидиотипического взаимодействия. Суть его сводится к тому (рис. 20-8), что на антигенную детерминанту гормона, которая может оказаться той частью, которой гормон связывается с рецептором клетки, образуются специфические антитела с уникальной конфигурацией на антигенсвязывающем конце. Эта специфическая, уникальная конфигурация получила названиеидиотипа. Идиотип является зеркальным отражением конфигурации антигенной детерминанты, поэтому и способен связываться с ней. Но сам идиотип, т.е. его

конфигурация, является чужеродной для иммунной системы организма, и она начинает образовывать анти-антитела, специфичные к идиотипу и получившие название антиидиотипических антител. Последние, являясь зеркальным отражением специфичности идиотипических антител, становятся по конфигурации аналогичными антигенной детерминанте гормона. Поэтому они могут связываться как с идиотипическими антителами, так и с гормональными рецепторами клетки-мишени.

Полипептидные гормоны имеют обычно несколько антигенных детерминант. Некоторые из них могут оказаться теми участками, через которые гормон связывается с местом узнавания или передачи сигнала на рецепторе. Поэтому обычно образуются различные виды аутоантител со специфичностью к различным участкам рецептора со всеми вытекающими отсюда последствиями. У подавляющего числа людей антирецепторные антитела не обнаруживаются, так как в физиологических условиях к собственным гормонам имеется