2 Семестр / 12. Патология эндокринной системы (2 часть) +
.pdf
у 40—45% спустя 10 лет. у 97% после 15 лет болезни. Основными причинами ретинопатий считают микроангиопатии и гипоксию тканей глаза, хобенно сетчатки.
Выделяют 2 разновидности ретинопатий:
I) непро.тиферативную (фоновую, простую) ретинопатию: она составляет более 90% всех диабетических ретинопатий и проявляется:
-повышением проницаемости стенок микрососудов с развитием экссудатов;
— формированием микроаневризм артериол и венул;
микрокровоизлияниями в сетчатую оболочку глаза и/или стекловидное тело (это может вызвать слепоту);
развитием микротромбов с окклюзией сосудов;
2.пролиферативную ретинопатию, наблюдаемую у 10% пациентов. Она характеризуется:
новообразованием микрососудов (стимулируемым гипоксией), прорастающих в стекловидное тело;
—формированием рубцов в месте кровоизлияний;
—отслойкой сетчатки в регионах крупных кровоизлияний. Нефропатии при сахарном диабете
Нарушение функции почек при СД — одна из частых причин инвалидизации и смерти. Последняя является исходом почечной недостаточности. Диабетическая нефропатия занимает второе место среди причин смерти больных диабетом.
Нефропатии выявляются примерно у 40% пациентов с ИЗСД и у 20% с ИНСД. Диабетическая нефропатия характеризуется развитием:
микро- и макроангиопатий;
уплотнений стенок афферентных и эфферентных артериол клубочков;
утолщений базальных мембран клубочков и канальцев с нарушениями фильтрации, реабсорбции, секреции и экскреции;
интерстициального нефрита и гломерулосклероза;
артериальной гипертензии в результате активации почечно-ишемического и рснопривного механизма ее формирования;
синдрома Киммельштиля-Уилсона. который проявляется склерозом почечной ткани (диабетическим гломерулосклерозом), выраженной проте инурией. нефрогенными отеками, артериальной гипертензией и уремией. Иммунопатологические состояния при сахарном диабете И ПС характерны для СД. Об этом свидетельствуют данные о более частом
развитии и тяжелом течении у пациентов с диабетом инфекционных поражений кожи (фурункулеза, карбункулеза), мочевыводяших путей, легких и инфекций, характерных именно для диабета:
наружного отита (вызываемого Pseudomonas aeruginosa),
ринонеребрального мукороза (вызываемого грибами типа Мисог. который может завершиться некрозом слизистой оболочки носовых ходов и подлежащих тканей,
тромбозом внутренней яремной вены и мозговых синусов);
— холецистита.
Причинами снижения активности иммунной системы и факторов неспецифической зашиты организма считают гипоксию, обусловленную нарушением кровообращения, дыхания, изменением состояния НЬ (в связи с его гликозилированием) и ферментов митохондрий, и метаболические расстройства, характерные для диабета.
Прочие осложнения при сахарном диабете У пациентов с СД наблюдаются и многие другие осложнения (карлиопа тии,
катаракта, триглииеридемия. нарушения ионного обмена, остео- и артролатии). Это обусловлено тем. что патологические изменения при СД наблюдаются во всех тканях и органах
Основные патогенетические факторы метаболического повреждения включают следующие процессы:
1.Неферментативное гликозилирование белков - соединение глюкозы со свободными аминогруппами белков - коллагенов, кристаллинов, гемоглобина и др.
2.Ферментативное гликозилирование заключается в повышении скорости превращения глюкозы в сорбитол и маннитол. что приводит к их накоплению в клетках и межклеточном веществе сетчатки, хрусталика, клубочках почек, эндотелиоцитах, шванновских клетках, нейронах.
3.Резкие суточные колебания осмотического давления крови (из-за резкого повышения концентрации глюкозы после приема пищи).
4.Формирование внутриклеточной гиперосмолярности (за счет образования сорбитола).
5.Повреждение свободными радикалами («окислительный стресс»). Патогенез диабетического кетоацидоза
Ведущие патогенетические звенья диабетического кетоацидоза учитывающие нарушения всех видов обмена, представлены на интегральной схеме (рис. 12-28). Среди важнейших метаболических нарушений при СД выделяются следующие:
6.Нарушения углеводного обмена при отсутствии инсулина (или его действия) характеризуются гипергликемией, глюкозурией и гиперлактатацидемней. Гнперт.шкемня обусловлена:
•нарушением поступления глюкозы из крови внутрь клеток:
•компенсаторным ускорением гликогенолиза:
•активацией глюконеогенеза вследствие снятия репрессивного действия инсулина на синтез ключевых ферментов этого метаболического пути;
•усилением секреции глюкокортикоидов, являющихся стимуляторами синтеза ключевых ферментов глюконеогенеза в печени и почках.
Глюкозурия и. как следствие, полиурия развиваются при достижении концентрации глюкозы в крови 9.9 ммоль/л, когда преодолевается почечный порог, и глюкоза появляется в моче.
Гиперлакгатацидемия развивается вследствие торможения катаболизма лактата в ЦТК и нарушения ресин теза пирувата из лактата (см. рис. 12-17).
7.Нарушения липидного обмена при отсутствии инсулина характеризуются усилением липолиза и снижением липогенсза. Дефицит инсулина при сахарном диабете приводит к тому, что:
а) контринсулярные гормоны (глюкагон, адреналин, глюкокортикоиды и др.) стимулируют мобилизацию липидов из жировых депо и доставку жирных кислот
к
органам, что является адаптивным механизмом, поставляющим альтернативный субстрат окисления в условиях снижения утилизации глюкозы клетками; б) снижается активность ЛП-липазы адипоцитов, поэтому свободные жирные кислоты не поступают в жировую ткань;
в) начинает преобладать эффект глюкагона, стимулирующий кетогенез в печени и гормончувствительную ТАГ-липазу в адипоцитах; г) в норме кетоновые тела стимулируют выход инсулина из поджелудочной железы,
что угнетает липолиз и таким образом ограничивает доставку липидов в печень и соответственно кетогенез (при сахарном диабете этот регуляторный механизм нарушен: идет усиленная продукция кетоновых тел печенью благодаря интенсивному 0-окислению жирных кислот); д) при сахарном диабете в избыточном количестве образуется продукт 0-окисления
жирных кислот - ацетил-КоЛ. однако способность цикла Кребса утилизировать данный продукт существенно снижена. В результате этого избыток ацетил-КоЛ становится источником образования больших количеств кетоновых тел: 0- оксимасляной.
ацетоуксусной кислот и ацетона, что и приводит к кетонемии. Кетоновые тела начинают выделяться с мочой в виде натриевых солей (кетонурияХ а ацетон - также и в составе выдыхаемого воздуха.
3.Нарушения белкового обмена при отсутствии инсулина характеризуются преобладанием процессов катаболизма вследствие активации глюконеогенеза из глюкогенных аминокислот и снижения проницаемости клеточных мембран для аминокислот, что приводит к недостатку в тканях свободных аминокислот и нарушению процесса синтеза белка. Стимулируется синтез мочевины, что характеризуется гиперазотемией и приводит к отрицательному азотистому балансу.
4.Нарушения кислотно-щелочного баланса организма развиваются в связи с накоплением кислых продуктов метаболизма в результате переключения аэробных путей утилизации глюкозы на анаэробный гликолиз с повышенной продукцией лактата и усиления кетогенеза. По мере истощения емкости буферных систем организма формируется
декомпенсированный метаболический ацидоз.
5. Водно-солевой обмен и дегидратация клеток. Нарушения водного обмена при СД проявляются полиурией (суточный диурез достигает 4-10 л) и полидипсией (до 9 л воды в сутки), обусловленной гипогидратацией организма и гиперосмией крови в связи с гипергликемией, гиперазотемией, кетонемией, гиперлактатацидемией. повышением содержания отдельных ионов. Именно эти явления дали основания для первоначального названия заболевания: diabetes mellitus (лат.) - сахарное мочеизнурение. Повышение осмотического давления крови сопровождается дегидратацией клеток, особенно чувствительны к этому клетки нервной ткани. Необходимо особо отметить, что сочетание ацидоза и явлений дегидратации в эритроцитах приводит к снижению в этих клетках концентрации 2,3- дифосфоглицерниовой кислоты - аллостерического модулятора функций гемоглобина.
Вэтих условиях сродство гемоглобина к кислороду возрастает, но его способность отдавать кислород тканям уменьшается, вследствие чего гипоксия, вызванная глубокими метаболическими нарушениями при СД, усугубляется.
Врезультате перечисленных выше нарушений обмена веществ при СД могут развиваться серьезные осложнения, к которым относят комы и диабетические микро- и макроангиопатии (нефропатия, слепота, синдром «диабетической стопы»), вторичные инфекции из-за иммунодефицита.
Микро- и макроаигиопатии относят к более поздним осложнениям, развивающимся при СД обоих типов.
5. Микроангиопатия. Это осложнение выражается в повреждении сосудов микроциркуляции и развивается вследствие метаболических нарушений в сосудистой стенке (гликозилирование белков) и развития васкулита. Чаще всего поражаются сосуды почек и сетчатки глаза.
Поражение почек - диабетическая нефропатия и «-за развития макро- и
.микроангиопатии в настоящее время является основной причиной ранней смертности у больных диабетом молодого возраста. 11ри этом происходит избыточное гликозилирование коллагена базальных мембран почечных клубочков, приводящее к существенным нарушениям структуры и функций почечного фильтра. Если в суточной моче концентрация альбумина превышает 30 мг (микроальбуминурия), и эти значения повторяются несколько раз. то необходимо проводить лечение, так как данные изменения характерны для начинающейся диабетической нефропатии. По мере прогрессирования поражения почек при диабете развивается выраженная протеинурия. Тщательный контроль за уровнем глюкозы в крови и лечение любых форм гипертонии могут приостановить микроальбумииурию и предупредить развитие манифестной почечной недостаточности.
Поражение сетчатки глаз при диабете - диабетическая ретинопатия относится к числу одной из наиболее частых причин развивающейся слепоты при этой патологии. Основную роль в патогенезе развития отечно-геморрагических форм диабетической ретинопатии играют максимальные суточные колебания уровня
глюкозы в крови. Так. при повышении уровня глюкозы на 5,55 ммоль л осмолярность сыворотки повышается на 5.5 мосмоль/л, что соответствует
увеличению давления на 86 мм рт.ст., поэтому если увеличение концентрации сахара в крови идет быстро (в постабсорбтивном периоде), то в капиллярах сетчатки резко возрастает трансмуральное (разница между давлением внутри и снаружи сосуда) осмотическое давление. Жидкость «вытягивается» из ткани сетчатки в кровь, что ведет к резкому повышению трансмурального гидростатического давления в сосудах сетчатки. Повышение гидростатического давления за счет миогенной ауторегуляции приводит к сужению артериол вплоть до полного перекрытия кровотока (с развитием микроинфарктов сетчатки), а капилляры растягиваются с образованием
.микроаневризм и развития кровоизлияний.
Другой причиной, приводящей к потере зрения, является диабетическая катаракта, в патогенезе которой важную роль играет длительно существующая гипергликемия. Она вызывает, с одной стороны, усиление синтеза сорбитола и маннитола (ферментативное гликозилирование) и накопление этих углеводов в хрусталике глаза, приводящее по осмотическому градиенту к увеличению содержания в нем воды. С другой стороны, гликозилирование белков хрусталика и его капсулы (неферментативное) также вызывает необратимые нарушения его структуры.
2 . Макроаш нопатия. Диабетическая макроангиопатия проявляется атеросклерозом вследствие выраженного нарушения обмена липопротеинов. Особенностями атеросклероза при СД являются большая распространенность (захват многих сосудистых бассейнов), быстрое прогрессирование, начало в более молодом возрасте. Патологический процесс охватывает сосуды головного мозга, сердца, почек, а также сосуды конечностей, в особенности сосуды голени и стопы. Диабет, даже в условиях его лечения современными средствами, характеризуется ускоренными темпами старения организма. Наличием диабета обусловлены высокая частота инфарктов миокарда, инсультов и случаев гангрены пальцев ног или стопы.
В настоящее время считают, что диабет ускоряет развитие атеросклероза в результате:
•днслнпопротенемни (см. раздел 12.5.2);
•гиперхолестеринемии (см. раздел 12.5.8);
•эндотелиальной дисфункции, возникающей из-за окислительного стресса, основным фактором которого являются модифицированные ДПНП;
•активации неспеннфического звена системы иммунитета, сопровождающейся выработкой провоспалительных цитокинов;
•эффекта гормона роста вследствие отсутствия противодействия со стороны инсулина в условиях его абсолютного или относительного дефицита, приводящего к усилению процесса пролиферации гладкомышечных клеток;
•усиленного синтеза тромбоксана Ат.
Диабетическая нейропатия - нарушение функции нервов - развивается вследствие ангиопатии из-за нарушения кровоснабжения нервов, гликозилирования белков нейронов и миелиновых оболочек, гиперосмолярного поражения шванновских клеток (проявление гиперосмотической дегидратации при СД). Эти нарушения способны вызывать дисфункции любой системы организма, имитируя
многочисленные неврологические заболевания. В патологический процесс могут быть вовлечены как чувствительные, так и двигательные или вегетативные нервные волокна. В качестве типичных примеров клинического проявления диабетических нейропатий можно назвать образование трофических язв на стопах - «диабетическую стопу», различные расстройства функций желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, импотенцию. При исследовании структуры нервных волокон диабетиков с помощью световой микроскопии часто выявляются их демиелинизация, истончение и склероз эпиневрия. отек и дистрофии нервных волокон, глиальная клеточная реакция.
Патогенез диабетических нейропатий полностью не раскрыт, однако в настоящее время можно назвать ряд факторов, безусловно определяющих развитие этого осложнения диабета:
6) нарушение структуры миелина, когда патологический процесс обусловливает изменение как химической структуры, так и количественного соотношения между основными биохимическими компонентами (холестерин. ТАГ, фосфолипиды, гликолипиды и белки) миелина нервных волокон. Клинические наблюдения 2 . Макроаш нопатия. Диабетическая макроангиопатия проявляется атеросклерозом вследствие выраженного нарушения обмена липопротеинов. Особенностями атеросклероза при СД являются большая распространенность (захват многих
сосудистых бассейнов), быстрое прогрессирование, начало в более молодом возрасте. Патологический процесс охватывает сосуды головного мозга, сердца, почек, а также сосуды конечностей, в особенности сосуды голени и стопы. Диабет, даже в условиях его лечения современными средствами, характеризуется ускоренными темпами старения организма. Наличием диабета обусловлены высокая частота инфарктов миокарда, инсультов и случаев гангрены пальцев ног или стопы.
В настоящее время считают, что диабет ускоряет развитие атеросклероза в результате:
•днслнпопротенемни (см. раздел 12.5.2);
•гиперхолестеринемии (см. раздел 12.5.8);
•эндотелиальной дисфункции, возникающей из-за окислительного стресса, основным фактором которого являются модифицированные ДПНП;
•активации неспеннфического звена системы иммунитета, сопровождающейся выработкой провоспалительных цитокинов;
•эффекта гормона роста вследствие отсутствия противодействия со стороны инсулина в условиях его абсолютного или относительного дефицита, приводящего к усилению процесса пролиферации гладкомышечных клеток;
•усиленного синтеза тромбоксана Ат.
Диабетическая нейропатия - нарушение функции нервов - развивается вследствие ангиопатии из-за нарушения кровоснабжения нервов, гликозилирования белков нейронов и миелиновых оболочек, гиперосмолярного поражения шванновских клеток (проявление гиперосмотической дегидратации при СД). Эти нарушения способны вызывать дисфункции любой системы организма, имитируя многочисленные неврологические заболевания. В патологический процесс могут быть вовлечены как чувствительные, так и двигательные или вегетативные нервные
волокна. В качестве типичных примеров клинического проявления диабетических нейропатий можно назвать образование трофических язв на стопах - «диабетическую стопу», различные расстройства функций желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, импотенцию. При исследовании структуры нервных волокон диабетиков с помощью световой микроскопии часто выявляются их демиелинизация, истончение и склероз эпиневрия. отек и дистрофии нервных волокон, глиальная клеточная реакция.
Патогенез диабетических нейропатий полностью не раскрыт, однако в настоящее время можно назвать ряд факторов, безусловно определяющих развитие этого осложнения диабета:
7) нарушение структуры миелина, когда патологический процесс обусловливает изменение как химической структуры, так и количественного соотношения между основными биохимическими компонентами (холестерин. ТАГ, фосфолипиды, гликолипиды и белки) миелина нервных волокон. Клинические наблюдения свидетельствуют о том, что под влиянием заместительной терапии инсулином происходит существенная коррекция многих из указанных сдвигов;
2)сорбитоловый путь окисления глюкозы - в результате данного процесса происходит ферментативное окисление глюкозы с образованием сначала сорбитола, а затем фруктозы, повышенное количество которых приводит к гиперосмотической дегидратации нейронов;
3)токсическое действие пирувата.
Следует отметить, что общая черта всех вышеперечисленных нарушений, по крайней мере до развития глубоких морфологических изменений. - их обратимость под влиянием терапии, приводящей к снижению гипергликемии.
12. Общие принципы лечения сахарного диабета.
Сбалансированная диета с ограничением углеводов и жиров — основа лечения всех типов диабета, что приводит к снижению уровня глюкозы в крови и
уменьшению риска атеросклероза и ангиопатий.
При инсулинозависимом типе диабета применяют замещающую терапию
инсулином.
При инсулинонезависимом типе с ожирением используют диету для снижения массы тела, что восстанавливает чувствительность инсулиновых рецепторов.
При инсулинонезависимом типе без ожирения к диете добавляют оральные антидиабетические средства (толбутамид, толазамид, ацетогексамид, хлориронамид), которые:
увеличивают секрецию инсулина;
тормозят всасывание глюкозы в ЖКТ;
подавляют глюконеогенез в печени.
Этиотропный принцип направлен на устранение причин и условий развития диабета (эффективен на ранних стадиях).
Патогенетический принцип включает:
контроль уровня глюкозы в крови (что устраняет метаболические, функциональные и структурные нарушения);
коррекцию водного и ионного обмена;
лечение острых осложнений (кетоацидоз, кома);
снижение выраженности хронических осложнений (ангиопатии, нейропатии,
нефропатии).
Симптоматический принцип направлен на устранение состояний, усугубляющих течение диабета: фурункулёз, гипертензивные реакции, нарушения зрения, невропатические боли, расстройства пищеварения.
Умеренные физические нагрузки снижают уровень глюкозы в крови, в то время как курение ускоряет атеросклеротические изменения, а инфекции ухудшают течение диабета из-за ослабления защитных механизмов.
При гиперинсулинизме (из-за инсулом) терапия корректирует гипогликемии, вызванные дисбалансом между инсулином и контринсулярными гормонами.
Пероральные антидиабетические средства неэффективны при выраженном дефиците инсулина.
Sources 
ОБЩИЕ ПРИНЦИПЕ/ ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТА.
Учитывая, что основу сахарного диабета составляют метаболические нарушения углеводного, белкового, жирового обмена, важнейшее значение в лечении всех типов диабета придается диете. Сбалансированная диета является важнейшим элементом эффективного лечения диабета и включает в себя необходимое количество белков с ограничением приема углеводов и жиров. Такая диета, с одной стороны, уменьшает уровень глюкозы в крови, а с другой - риск развития атеросклероза и ангиопатий. 216
При инсулинозависимом типе диабета основное значение принадлежит замещающей терапии инсулином. При инсулинонезависимом типе диабета с ожирением используется только диета, позволяющая уменьшить массу тела, и одновременно восстановить чувствительность инсулиновых рецепторов клетокмишеней. При инсулинонезависимом типе диабета без ожирения, кроме диеты, эффективны оральные антидиабетические средства типа толбутамида, толазамида, ацетогексамида, эффекты которых кратковременны, или же хлориронамид, с большей продолжительностью действия. Все они или увеличивают секрецию инсулина и его эффекты, или тормозят всасывание глюкозы в ЖКТ, глюконеогенез в печени. При выраженном дефиците инсулина пероральные диабетические средства неэффективны.
Кроме этого, больным сахарным диабетом рекомендуют умеренные физические упражнения, исключение курения, сильных стрессовых влияний и инфекционных заболеваний. Умеренная физическая нагрузка уменьшает уровень глюкозы в крови,
курение способствует ускорению атеросклеротических изменений, а присоединенные инфекции ухудшают течение диабета из-за уже существующей слабости защитных механизмов.
ГИПЕРИНСУЛИНИЗМ. Увеличение инсулина в крови в условиях патологии имеет место при опухолях бета-клеток поджелудочной железы -инсуломах. Такая патология встречается достаточно редко и проявляется обычно пароксизмальными гипогликемиями, связанными с нарушением равновесия между инсулином и контринсулярными гормонами или вызванными внешними факторами.****
Принципы терапии сахарного диабета Этиотропный принцип направлен на устранение причины СД и условий,
способствующих развитию заболевания. Этот подход наиболее рационален на начальном этапе болезни.
Патогенетический принцип имеет целью блокирование патогенетических шеньсв СД. В рамках этого принципа решают несколько задач:
контроль и коррекцию уровня ГПК (нормализация содержания глюкозы в течение длительного времени, как правило, снижает выраженность или устраняет основные метаболические, функциональные и ряд структурных отклонений в организме);
коррекцию сдвигов водного и ионного обменов, а также КОС;
лечение острых осложнений диабета (кетоацидоза, коматозных состояний):
уменьшение степени хронических осложнений (ангио-, нейро-, эние-фало-. нефропатий и др.).
Симптоматический принцип терапии пациентов с СД направлен на устра-чение и предотвращение состояний и симптомов, усугубляющих его течение и самочувствие пациента (фурункулеза, гиперили гипотензивных реакций, снижения остроты зрения, тяжелой головной боли, изменений кожи и слизистых оболочек, невропатических болей, расстройств пищеварения и др.).