2 Семестр / 12. Патология эндокринной системы (2 часть) +

действие соматостатина, вследствие этого ↓ секреции инсулина через стимуляцию α-рецепторов β-клеток нарушение фосфорилирования глюкозы и ↓ проницаемости мембран для глюкозы → ↓ утилизации глюкозы в тканях

Нефропатия, что приводит к ↓ экскреторной функции почек и ухудшению выведения глюкозы

Глюкозурия

Порог почечной реабсорбции: ~9,9–10 ммоль/л (180 мг %) — превышение приводит к появлению глюкозы в моче

Механизмы

Гипергликемия, превышающая порог реабсорбции, что приводит к неполному возврату глюкозы в кровь нарушение реабсорбции глюкозы в проксимальных канальцах (диабетическая нефропатия)

Клинические проявления

осмотический диурез, вследствие этого:

полиурия (> 2–2,5 л/сут; при СД — 4–10 л/сут)

потеря жидкости и электролитов → дегидратация

полидипсия (усиленная жажда)

Гиперлактацидемия

Определение: концентрация лактата > 1,3 ммоль/л (16 мг %)

Механизмы

усиление анаэробного гликолиза (при снижении внутриклеточного окисления)

торможение окислительного катаболизма лактата в цикле Кребса нарушение ресинтеза гликогена из лактата, что приводит к накоплению молочной кислоты в крови

Нарушения водного обмена

Полиурия

образование и выделение мочи > 2000–2500 мл/сут (у больных СД — до 4000– 10000 мл/сут)

Причины:

гиперосмия мочи (избыток глюкозы и осмотически активных продуктов обмена) → фильтрация жидкости в клубочках и ↓ реабсорбции в канальцах диабетическая нефропатия, что приводит к нарушению экскреции и реабсорбции жидкости

Полидипсия

патологическая жажда и повышенное потребление жидкости

Причины:

гипогидратация организма вследствие полиурии

гиперосмия крови в связи с гипергликемией, азотемией, кетонемией и гиперлактацидемией сухость слизистых оболочек рта и глотки (подавление функции слюнных желез)

Итоговые клинико-лабораторные проявления

Гипергликемия, глюкозурия, гиперлактацидемия

Полиурия, полидипсия, дегидратация

Sources ​

Обмен глюкозы в норме представлен на рисунке 27.

Гипергликемия - основной и наиболее главный признак сахарного диабета. Формирование ее, прежде всего, связано с избыточным образованием глюкагона, под влиянием которого тормозится активность гексоки-назы (и, следовательно, нарушается образование из глюкозы глюкозо-6-фосфата), активируется глюкозо-6- фосфатаза (под влиянием этого фер-мента глюкозо-6-фосфат распадается до глюкозы), в два раза усиливается глюконеогенез в печени, почках, эпителии кишечника. Источником новообразования глюкозы являются пируват, лактат, глицерин, аминокислоты, жирные кислоты с нечетным количеством углеродных атомов (рис. 28).

Таблица 30

Глюкокортикоиды опосредованно через катехоламины и глюкагон (синтез которого при дефиците инсулина возрастает) вызывают распад гликогена в печени с образованием глюкозы. Кроме того, раз нарушается процесс фосфорилирования глюкозы и одновременно снижается проницаемость мембран клеток для глюкозы, ее утилизация в клетках уменьшается. Глюкокортикоиды и глюкагон усиливают глюконеогенез, активируя

212

превращение пирувата в фосфоэнолпируват. Кроме того, глюкокортикоиды, влияя с одной стороны на распад белка в тканях, а с другой стороны на мобилизацию жира из депо, обеспечивают увеличение таких субстратов. как аминокислоты, глицерин, жирные кислоты. Все это ведет к увеличению концентрации глюкозы в крови выше физиологических колебаний (3,33 - 5,55 ммоль/л).

Важное значение в формировании гипергликемии принадлежит соматостатину, т.к. он ингибирует секрецию инсулина за счет стимуляции альфа-рецепторов бетаклеток.

Глюкозурия возникает при повышении уровня глюкозы в крови свыше 170 - 180 мг % (9,5-10 ммолыл), вследствие чего глюкоза в почках полностью реабсорбироваться не может и выделяется с мочой. Развивается так называемый осмотический диурез.

Количество выделяемой окончательной мочи больше, чем в норме (свыше 2-2,5 л), что проявляется в виде полиурии. В связи с потерей большого количества жидкости и увеличением уровня глюкозы, электролитов в крови формируется дегидратация, а вследствие этого повышенная жажда - ПОЛИДИПСИЯ. Дегидратация усиливается за счет развивающейся рвоты.

Учитывая, что усиливаются процессы гликолиза, причем в анаэробных условиях конечным продуктом гликолиза является пируват, а в аэробных -лактат, в крови при сахарном диабете увеличивается количество молочной кислоты - лактацидемия.

Нарушения углеводного обмена при сахарном диабете Расстройства углеводного обмена проявляются гипергликемией, глюкозурией и гиперлактанидемией.

Гипергликемия. ГПК у пациентов с СД превышает норму. Если содержание глюкозы натошак постоянно выше 140 мг% (7,7 ммоль/л), это считают признаком снижения толерантности к глюкозе; выше 200 мг% til ммоль/л) — возможным симптомом СД. У нелеченых пациентов ГПК может повышаться в среднем до 500 мг% (22 ммоль/л), а в прекоматозных состояниях — до 1000 мг% и более.

Причины гипергликемии:

недостаточность или отсутствие эффектов инсулина в клетках-мишенях: как стимулируюших (транспорт глюкозы в клетки, синтез гликогена из глюкозы, окисление глюкозы в циклах трикарбоновых кислот и пентозомонофосфатном. липонеогенез из углеводов), так и тормозяших (глюконеогенез и гликогенолиз);

нарушение экскреторной функции почек, в том числе выведения глюкозы (как результат диабетической нефропатии).

Глюкозурия. В норме глюкоза в моче не определяется. Она появляется только после превышения ее физиологического почечного порога, составляюшего □коло 180 мг% (9,9 ммоль/л). Этот порог подвержен индивидуальным вариа-зиям, с возрастом он повышается. В связи с этим тест на глюкозурию — лишь ориентир

для допушения гипергликемии. Глюкозурию вызывают:

гипергликемия, превышаюшая порог для глюкозы;

нарушение реабсорбции глюкозы в почечных канальцах.

Гиперлактацидемия представляет собой увеличение концентрации МК в крови выше нормы (более 16 мг%, или 1,3 ммоль/л). Причинами лакта-ш дем и и считают торможение окислительного катаболизма лактата в цикле Кребса и нарушение ресинтеза гликогена из лактата.

Нарушения водного обмена при сахарном диабете Расстройства обмена воды при СД проявляются полиурией и полидипсией.

Полиурия — образование и выделение мочи в количестве, превышающем норму (в обычных условиях I2OO-25OO мл/сут). При СД суточный диурез может достигать

4000-10 000 мл.

Причины полиурии:

гиперосмия мочи,обусловленная выведением избытка глюкозы, азотистых соединений. КТ, ионов и других осмотически активных веществ, что стимулирует фильтрацию жидкости в клубочках и тормозит ее реабсорбцию в канальцах почек;

— нарушение экскреции и реабсорбции жидкости в почках, вызванное диабетической невропатией.

Полидипсия — повышенное потребление жидкости как результат патологической жажды. Основные причины полидипсии:

гипогидратаиия организма в результате полиурии;

гиперосмия крови в связи с гипергликемией, азотемией, кетонемией, гиперлактаииделией. повышением содержания отдельных ионов;

сухость слизистой оболочки рта и глотки, вызванная подавлением функции слюнных желез.

5. Основные клинико-лабораторные проявления сахарного диабета, обусловленные нарушениями белкового обмена.

Усиление процессов гликолиза

что приводит к накоплению пирувата в анаэробных условиях и его превращению в молочную кислоту

в результате формируется лактацидемия

Влияние глюкокортикоидов на белковый обмен

что приводит к активации тканевых энзимов, усиливающих катаболизм

эндогенного белка

в результате

торможение синтеза белка

усиление распада белка

угнетение митозов в лимфоидных узлах и тимусе

торможение фагоцитоза, формирование иммунодефицита и склонность к инфекциям

Активация дезаминирования аминокислот

что приводит к интенсификации глюконеогенеза в печени

вследствие этого повышается содержание остаточного азота (мочевина, аминокислоты, креатинин, аммиак) в крови

Нарушение азотистого баланса

накопление аминокислот в плазме крови что приводит к увеличению выделения небелкового азота с мочой

формируется отрицательный азотистый баланс

развивается гиперазотемия

Азотурия

вследствие этого повышенная экскреция азотистых продуктов метаболизма

белка

Нарушение электролитного баланса

вследствие полиурии отмечается снижение калия в клетках и крови

Пункты, не раскрытые из представленного материала

особенности влияния нарушений белкового обмена на показатели общего белка

сыворотки

изменения в уровне альбумин/глобулин-соотношения

влияние на онкотическое давление плазмы

Sources ​

Учитывая, что усиливаются процессы гликолиза, причем в анаэробных условиях конечным продуктом гликолиза является пируват, а в аэробных -лактат, в крови при сахарном диабете увеличивается количество молочной кислоты - лактацидемия.

В связи с превалирование эффектов глюкокортикоидов наблюдается торможение синтеза и, особенно, усиление распада эндогенного белка, за счет активации тканевых энзимов. Поэтому наблюдается торможение митозов в лимфоидных узлах и тимусе, угнетение фагоцитоза. Это является основой для формирования иммунодефицита, нарушения фагоцитоза и

213

объясняет склонность больных сахарным диабетом к инфекционным и грибковым заболеваниям.

Кроме того, в связи с катаболизмом эндогенных белков в крови накапливаются аминокислоты, и количество теряемого с мочой небелкового азота увеличивается - формируется отрицательный азотистый баланс. Количество азотистых продуктов в крови возрастает, в связи с этим формируется гиперазотемия. Рациональная терапия

диетой и сахароснижаю-щими препаратами предупреждают распад тканей, мобилизацию жира из жировых депо и таким образом предотвращают снижение массы тела -исхудание.

Одновременно в клетках и крови уменьшается калий, который как и другие электролиты в избытке выводится с мочой.

Нарушения обмена белков при сахарном диабете Нарушения белкового обмена при СД характеризуются гиперазотемией,

повышением содержания остаточного азота в крови и азотурией. Гиперазотемия характеризуется увеличением содержания в крови азотистых

соединений (продуктов метаболизма белка) выше нормы. К гиперазотемии приводят усиление катаболизма белка и активация процесса дезаминирования аминокислот в печени в связи с интенсификацией глюконеогенеза.

Повышенное содержание остаточного азота в крови. Небелковый азот в организме представлен азотом мочевины, аминокислот, мочевой кислоты, креатинина, аммиака. Причиной этого считают усиление деструкции белков главным образом в мышцах и печени.

Азотурия — увеличение в моче содержания азотистых соединений Вызвано это повышением концентрации азотсодержаших продуктов в крови и экскреции их с мочой.

6. Основные клинико-лабораторные проявления сахарного диабета, обусловленные нарушениями липидного обмена.

Гиперлипидемия

Причины:

активация липолиза в жировых депо под влиянием контринсулярных гормонов, что приводит к усиленной мобилизации жира

одновременное торможение липогенеза

подавление активности липопротеиновой липазы (фактор просветления)

вследствие этого в крови нарастает концентрация свободных жирных кислот, глицерина и холестерина

Лабораторно:

повышение общего содержания липидов > 8 г/л

Клинически:

атеросклероз развивается в результате избытка холестерина

Общее повышение энергетических субстратов

в крови увеличиваются уровни глюкозы, аминокислот и жирных кислот, однако

утилизация глюкозы нарушена

Кетонемия

Причины:

переход на окисление запасных субстратов – жирных кислот, поступающих в печень

интенсивная β окислительная активация ацетил КоА с образованием кетоновых тел (ацетон, ацетоуксусная и β-оксимасляная_ кислоты)

ограниченное использование кетоновых тел в тканях, что приводит к их накоплению

Лабораторно:

концентрация кетоновых тел > 2,5 мг%

Результат:

формируется состояние кетоза

Кетонурия

Причина:

высокая концентрация кетоновых тел в крови → их фильтрация в почках и выделение с мочой

Клиника:

симптом неблагоприятного течения СД

Жировая дистрофия печени

Механизм:

мобилизация жира из печени происходит в виде β-липопротеидов

для их формирования необходимы фосфолипиды, синтез которых зависит от липокаина поджелудочной железы

Тотальный диабет (↓ продукции липокаина):

нарушается синтез фосфолипидов, в результате затрудняется образование β- липопротеидов избыток жирных кислот ресинтезируется в жир → развивается ожирение

печени

Островковый диабет (сохраняется синтез липокаина):

мобилизация β-липопротеидов не нарушается → стеатоз не формируется

Пункты, не раскрытые в представленном материале

конкретные клинические проявления (помимо атеросклероза, стеатоза печени,

кетоза)

зависимость изменений липидного обмена от тяжести СД

Sources ​

Очень сложные метаболические нарушения претерпевают липиды. В связи с нарушением образования инсулина нарушается липогенез и одновременно за счет контринсулярных гормонов (глюкокортикоидов, глюкагона, катехоламинов и др.)

активируется липаза клеток жировых депо и усиливается мобилизаций жира. В крови увеличивается количество свободных жирных кислот, глицерина, холестерина. Одновременно в крови подавлена активность липопротеиновой липазы (фактор просветления). Поэтому количество липидов в крови возрастает с развитием гиперлипидемии. Таким образом, при сахарном диабете в крови увеличиваются все энергетические субстраты - глюкоза, аминокислоты, жирные кислоты.

В связи с тем, что, хотя при сахарном диабете основного энергетического субстрата - глюкозы много, но он плохо утилизируется, организм переходит на использование запасного энергетического субстрата - жирных кислот, которые, поступая в печень, интенсивно окисляются. Образовавшийся в избытке ацетнл-КоА превращается частично в кетоновые тела (ацетон, ацетоуксусную, бета-оксимасляную кислоты), и холестерин. Так как ацетоновые тела используются в других органах ограничено, количество их в крови увеличивается - формируется явление кетоза. В связи с увеличением синтеза холестерина в печени количество его в крови также нарастает, что ведет при сахарном диабете достаточно быстро к атеросклерозу.

Известно, что мобилизация жира из печени происходит в виде бета-липопротеидов. Для их образования необходимы фосфолипиды, образование которых осуществляется с участием липокаина, образующегося в протоках поджелудочной железы. Если при поражении поджелудочной железы уменьшается не только образование инсулина, но и липокаина (тотальный диабет), нарушается образование фосфолипидов и, как результат, мобилизация бета-липопротеидов из печени. А так как в печень поступает большое количество жирных кислот, и они не только интенсивно подвергаются бета-окислению, но ресинтезируются в жир, наблюдается ожирение печени. Если же имеется инсулярная недостаточность без нарушения образования липокаина, то такой диабет получил название островкового, и он не сопровождается ожирением печени.

Нарушения жирового обмена при сахарном диабете Расстройства обмена жиров при СД проявляются гиперлипидемией, кето-немией, кетонурией.

Гиперлипидемия — увеличение содержания в крови общих липидов выше нормы (более 8 г/л) характерна для СД.

Причины гиперлипидемии:

активация липолиза в тканях:

торможение утилизации липидов клетками:

интенсификация синтеза холестерина из КТ;

торможение транспорта ВЖК в клетки;

снижение активности липопротеинлипазы.

Кетонемия — повышение концентрации в крови КТ выше нормы (более 2,5 мг%).

К КТ относят ацетон, ацетоуксусную и р-оксимасляную кислоты. Кетонемия, как правило, развивается при ИЗСД.

Причины кетонемии:

активация липолиза;

интенсификация окисления ВЖК в клетках;

торможение синтеза липидов;

подавление окисления аиетил-КоА в гепатоцитах с образованием КТ. Кетонурия — выделение КТ из организма с мочой считают симптомом неблагоприятного течения СД. Причина кетонурии — высокая концентрация в крови КТ, которые хорошо фильтруются в почках.

7. Механизмы формирования, приобретенного иммунодефицитного состояния при сахарном диабете.

Сахарный диабет способствует развитию приобретённого иммунодефицитного состояния, обусловленного комплексом метаболических, сосудистых и иммунологических нарушений. В результате ослабляется как врождённый, так и адаптивный иммунитет, что повышает восприимчивость к инфекциям и снижает эффективность иммунного ответа.

Гипергликемия оказывает прямое токсическое воздействие на иммунные клетки:

Нейтрофилы теряют способность к хемотаксису, фагоцитозу и уничтожению патогенов.

Макрофаги демонстрируют снижение продукции интерлейкина-1β и фактора некроза опухоли α, что ослабляет воспалительный ответ.

Лимфоциты T и B проявляют снижение пролиферации и функциональной активности.

Антиген-презентирующие клетки (дендритные клетки) теряют способность эффективно активировать T-лимфоциты, что нарушает формирование адаптивного иммунитета.

Хроническое воспаление при диабете обусловлено:

Повышенной экспрессией провоспалительных цитокинов (IL-6, TNF-α), что усиливает системное воспаление.

Активацией ядерного фактора κB (NF-κB), способствующего экспрессии генов воспаления.

Увеличением продукции реактивных форм кислорода, что приводит к окислительному стрессу и повреждению тканей.

Гликирование белков приводит к образованию продуктов конечного гликирования

(AGEs), которые:

Модифицируют иммуноглобулины и компоненты комплемента, снижая их функциональность.