2 Семестр / 12. Патология эндокринной системы (2 часть) +

Sources ​

Развитие СД вследствие недостаточности эффектов инсулина происходит при нормальном или даже повышенном его синтезе в р-клстках и инкреции в кровь (этот вариант СД обозначают как ИНСД).

Причины относительной инсулиновой недостаточности

• Контринсулярные факторы.

Инсулиназа. Причинами избыточной активации инсулиназы могут быть увеличение содержания в крови глюкокортикоидов и/или СТГ (что нередко наблюдается у пациентов с СД), а также дефицит ионов цинка и меди, в норме снижающих активность инсулиназы. Учитывая, что инсулиназа начинает интенсивно синтезироваться гепатоцитами в пубертатном периоде, этот механизм является одним из важных звеньев патогенеза юношеского диабета.

Протеолитические ферменты. Они могут поступать из обширных очагов воспаления и разрушать инсулин (например, при флегмоне, перитоните, инфицировании ожоговой поверхности).

Антитела к инсулину как к белку.

Вещества, связывающие молекулы инсулина и тем самым блокирующие взаимодействие его с рецепторами. К ним относят плазменные ингибиторы инсулина белковой природы (например, отдельные фракции глобулинов) и Р- липопротеины (р-ЛП). Инсулин, связанный с плазменными белками, не проявляет своей активности во всех тканях, исключая жировую. В последней создаются условия для отшепления белковой молекулы и контакта инсулина со специфическими рецепторами. Синтез р-ЛП в повышенном количестве отмечается у пациентов с гиперпродукцией СТГ. Р-ЛП образуют с инсулином крупномолекулярный комплекс, в составе которого инсулин не способен взаимодействовать с его рецептором.

•Устранение или снижение эффектов инсулина в тканях-мишенях. Устранение или снижение эффектов инсулина на ткани-мишени достигается благодаря гипергликемизируюшему эффекту избытка гормонов — метаболических антагонистов инсулина. К ним относят катехоламины, глюкагон, глюкокортикоиды. СТГ и йодсодержашие тиреоидные гормоны. Длительная и значительная гипергликемия стимулирует повышенное образование инсулина Р- клетками. Однако этого может быть недостаточно для нормализании ГПК. так как продолжительная гиперактивания островков поджелудочной железы ведет к повреждению р-клеток.

•Повышенная инсулинорезистентность клеток. Инсулинорезистентност* характеризуется нарушением реализации эффектов инсулина на уровне клетокмишеней. Описаны рецепторные и постренепторные механизмы этого феномена.

Рецепторные механизмы формирования повышенной инсулинорезистент-ности: о «экранирование» (закрытие) инсулиновых рецепторов антителами к ним

Последние специфически реагируют с белками самих рецепторов и/или пери рецепторной зоны. Молекулы 1g при этом делают невозможным взаимодействие инсулина и его рецептора;

огипосенситизация клеток-мишеней к инсулину. Она обусловлена длительным повышением концентрации инсулина в крови и в интер-стиции. Гипосенситизация клеток является результатом увеличена на поверхности клеток числа низкоаффинных рецепторов к инсулин* и/или уменьшения общего числа инсулиновых рецепторов. Наиболее часто это наблюдается улиц, страдающих перееданием, что вызывает гиперпродукцию инсулина;

одеструкция и/или изменение конформации рецепторов инсулина. Эт обусловлено действием противорецепторных АТ (синтезирующихся при изменении структуры рецептора, например, в результате прис( единения к нему в виде гаптена ЛС или токсина; образованием избыта свободных радикалов и продуктов липопероксидного процесса при гипоксии, дефиците антиоксидантов

— токоферолов, аскорбиновой кислоты и др.; дефектачи генов, кодирующих синтез полипептидов инсулине-вых рецепторов.

Пострецепторные механизмы формирования повышенной инсулинорея»- стентности:

О нарушение фосфорилирования протеинкиназ клеток-мишеней, что нарушает внутриклеточные процессы метаболизма глюкозы; о наличие дефектов трансмембранных переносчиков глюкозы в клетки мишенях.

Нарушение трансмембранного переноса глюкозы выявляв ся у больных СД в сочетании с ожирением.

Сахарный диабет 2 тина (от преобладающей инсулинорешстентности с относительным иисулинодефишпом до преобладающею дефекта секреции инсулина с ннсулинорезистентностью)

СД 2 типа - общее собирательное название гетерогенных нарушений углеводного обмена, имеющих, в отличие от СД 1 типа, другую генетическую основу и разнообразные пусковые механизмы развития. Содержание инсулина в поджелудочной железе и крови может быть нормальным или даже повышенным, поэтому говорят об относительной инсулиновой недостаточности, подразумевая недостаточность метаболических эффектов инсулина в тканях. Эго явление обозначают специальным термином -инсулинорезистентпость. Ипсулинорезнстентпость (ИР) - это снижение реакции ннсулинчувствнтельных тканей на инсулин при ею достаточной концен грации, в результате чего глюкоза не усваивается инсулинзависимыми тканями и развивается гипергликемия.

В основе патогенеза СД 2 типа лежат два ведущих фактора: ИР и дисфункция 0- клеток. ИР бывает трех типов: пререцепторная. рецепторная и пострецепторная. Пререцепторная ИР обусловлена следующими механизмами:

1. мутацией гена инсулина:

2.мутацией генов, контролирующих энергетический обмен в 0-клетках и секрецию инсулина.

Рецепторная ИР связана с дефектом синтеза, ресинтеза или субстратной аффинности инсулиновых рецепторов на 0-клетках и других клетках-мишенях, в основе которых лежат:

3.мутации гена инсулинового рецептора (в настоящее время выявлено более 30 точечных мутаций этого гена):

4.повышенное использование рецепторов инсулина:

5.уменьшение количества рецепторов инсулина на поверхности гипертрофированных адипоцитов:

6.увеличение количества висцеральной жировой ткани, имеющей низкий уровень экспрессии рецепторов к инсулину, что обусловливает ее изначальную ИР:

7.блокирование рецепторов к инсулину антителами. Пострецепторная ИР связана с патологией ассоциированных с рецепторами инсулина тирозинкиназы и глюкозных транспортеров. К этому могут привести:

8.повреждение внутриклеточных посредников передачи инсулинового сигнала (например, мутации генов субстрата инсулинового рецептора - IRS-I);

9.снижение чувствительности ГЛЮТ 2 0-клеток поджелудочной железы к глюкозе;

10.снижение мембранной концентрации и активности ГЛЮТ 4 в мышечной и жировой ткани;

11.снижение чувствительности ГЛЮТ 2 к глюкозе в гепатоцитах:

12.нарушение обмена глюкозы в клетках-мишенях инсулина (например, при мутации гена глюкокиназы, гликогенсинтазы. митохондриального гена при

MELAS-синдроме).

Наибольшее значение, вероятно, имеют рецепторная и пострецепторная ИР. которая по механизмам развития может быть первичной и вторичной. Первичная ИР определяется вышеперечисленными генетическими механизмами. Из-за этих нарушений возникает гиперинсулинемия, которая сначала имеет компенсаторный характер, так как необходима для преодоления ИР тканей и поддержания нормального транспорта глюкозы в клетки. Показано, что самым ранним признаком СД 2 типа является нарушение способности мышечных и жировых клеток реагировать на инсулин. До тех пор пока поджелудочная железа способна увеличивать секрецию инсулина с тем. чтобы восполнить ИР этих тканей, толерантность к глюкозе остается в норме.

Однако с течением времени 0-клеткам не удается поддерживать высокий уровень секреции инсулина, что снижает толерантность к глюкозе и постепенно приводит к развитию СД. т.е. возникает дисфункция 0-клеток. Несмотря на то что у больных этой формой диабета нормальный или повышенный уровень инсулина, его все же недостаточно для компенсации высокой гликемии, характерной для СД 2 типа. Таким образом, секреция инсулина у этих больных неполноценна и недостаточна для того, чтобы компенсировать ИР. поэтому на определенных этапах лечения СД

2 типа пациентам назначают инсулинотерапию, несмотря на достаточно высокий уровень инсулина в крови.

Вторичная ИР связана: 1) с хронической гипергликемией, которая способствует десенситизацни 0-клеток, проявляющейся снижением их секреторной активности; с ожирением, в результате чего повышается продукция адипоцитами лептина. TNF-a, IL-1. IL-6; 2) с днслнпопротеииемией, характеризующейся повышением содержания липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеинов низкой плотности (ЛИНИ) и снижением уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ДИВИ), что способствует активации окислительного стресса в эндотелноцитах и эндотелиальной дисфункции (см. раздел 12.5.2). При развитии вторичной ИР дисфункция 0-клеток с преобладанием дефекта секреции инсулина выходит на первый план.

Несмотря на гетерогенность патогенетических факторов, обусловливающих ИР при развитии СД 2 типа, можно выделить 3 уровня нарушений гомеостаза глюкозы:

1.Нарушение механизма узнавания глюкозы р-клетками поджелудочной железы и вследствие этого потеря первой фазы секреции инсулина в ITT.

2.IIP инсулинозависимых периферических тканей, что приводит к недостаточному транспорту и метаболизму глюкозы в клетках и гипергликемии, результатом чего является нарушение толерантности к глюкозе в ITT.

3.Увеличение уровня глюкозы натощак свидетельствует о повышении продукции ее печенью (вследствие недостатка инсулина и или избытка глюкагона и катехоламинов).

Таким образом, патогенез СД 2 типа может быть представлен следующей последовательностью событий: первичная ИР н дисфункция р-клеток -> действие диабетогенных факторов -> хроническая

гипергликемия -> гнперннсулинемня -' вторичная ИР-' нарастающий относительный дефицит инсулина -' атрофия поджелудочной железы -' абсолютный дефицит инсулина (рис. 12-24).

Из внешних факторов, неблагоприятно влияющих на чувствительность тканей к инсулину, наибольшее значение имеют гиподинамия и избыточное потребление жира (см. раздел 12.5.4). Гиподинамия сопровождается снижением транслокации ГЛЮТ 4 в мышечных клетках и усиливает ИР мышечной ткани (см. рис. 1215).

Избыточное потребление животных жиров, содержащих насыщенные жирные кислоты, приводит к структурным изменениям мембранных фосфолипидов и нарушению экспрессии генов, контролирующих проведение инсулинового сигнала внутрь клетки (пострецепторные механизмы), что также усиливает ИР на уровне всего организма. Гипертриацилглицеролемия, в особенности постпрандиальная. часто наблюдаемая у пациентов с висцеральным типом ожирения, сопровождается избыточным отложением липидов в мышцах, которое нарушает активность ферментов, участвующих в метаболизме глюкозы. Несмотря на то что транспорт глюкозы в клетки в условиях ИР нарушен,

.цитогенетическое действие инсулина на клетки инсулинозависимых тканей может сохраняться и заключается в следующем:

•инсулин активирует ЛП-липазу адипоцитов, способствуя ее переносу на мембрану эндотелиоцитов кровеносных сосудов, где начинается распад хиломикронов и ЛПОНП на СЖК (они депонируются в жировой ткани в виде триацилглицеролов - ТАГ) и глицерол, поступающий в печень для синтеза новых ТАГ и ЛПОНП;

•инсулин опосредованно тормозит липолиз в жировой ткани, угнетая гормончувствительную ТАГ-липазу, и ТАГ депонируются в адипоцитах. Именно поэтому СД 2 типа сопровождается ожирением.

Такое действие инсулина на ферменты жирового обмена объясняет развитие при СД 2 типа ретенционной гаперлипемии и дислипопротеииемии IV и V типов, когда в крови увеличивается содержание ЛПОНП и ТАГ (рис. 12-25).

При СД 1 типа отмечается транспортная гиперлипемня (см. раздел 12.5.3). а больные худеют. Кроме того, повышенный липолиз при СД 1 типа усугубляется усилением липолитического эффекта соматотропина. АКТГ. глюкагона, адреналина и тироксина в условиях абсолютной недостаточности инсулина. Отмечая роль ожирения в патогенезе СД 2 типа, необходимо подчеркнуть наличие взаимосвязи между СД 2 типа и степенью ожирения. Риск развития данного вида диабета увеличивается в 2 раза при наличии ожирения 1 степени, в 5 раз - при средней степени ожирения и более чем в 10 раз при наличии 111 степени ожирения. При этом абдоминальное распределение жира тесно связано с развитием метаболических нарушений (см. раздел 12.5.4).

Представленные сложные взаимосвязи патогенетических факторов, участвующих в механизме нарушений регуляции углеводного и жирового обмена при СД 2 типа, позволили G. Reaven в 1988 г. сформулировать концепцию метаболического синдрома, основными компонентами которого является ИР тканей и гиперинсулинемия. нарушение толерантности к глюкозе и развитие СД 2 типа, абдо-минальное (висцеральное) ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия и атеросклероз (рис. 12-26). Исследования последних лет расширили компоненты метаболического синдрома, добавив к ним гиперурикемию. гомоцистеинемию.

гиперандрогению у женщин, нарушения гемостаза (увеличение содержания в крови инги-битора активатора плазминогена, гиперфибриногенемия). Наиболее часто в литературе используется термин «метаболический синдром» (метаболический синдром X). хотя прилагательное «дисметаболический» более точно отражает сущность патогенеза этого синдрома.

В индустриалышх странах распространенность метаболического синдрома среди населения старше ЗОлет составляет 10-20%. Метаболический синдром может быть генетически детерминирован, что подтверждается результатами близнецового метода и преобладанием заболеваемости в определенных этнических группах, например, у жителей Индии.

Необходимо особо отметить значение абдоминального (висцерального) ожирения

вразвитии ИР тканей. СД 2 типа и метаболического синдрома. Висцеральная жировая ткань, в отличие от жировой ткани другой локализации, непосредственно сообщается с портальной системой печени. При данном типе ожирения активация липолиза в жировой ткани сальника и брыжейки сопровождается избыточным поступлением СЖК в портальную циркуляцию и в печень (выше в 20-30 раз по сравнению с нормой). Висцеральные адипоциты характеризуются высокой плотностью р..-адренорецепторов, кортикостероидных и андрогенных рецепторов и низким содержанием аг-адренорецепторов и рецепторов к инсулину. Эти особенности определяют высокую чувствительность висцеральной жировой ткани к липолитическому действию катехоламинов и других перечисленных выше факторов и низкую - к липогенетическому действию инсулина (см. раздел 12.5.4).

Таким образом, любые гормональные нарушения, сопровождающие стресс, возрастные гормональные перестройки, вызывают интенсивный липолиз в висцеральных адипоцитах и приводят к выделению большого количества СЖК в портальную циркуляцию и печень. В печени СЖК экранируют инсулиновые рецепторы и препятствуют связыванию инсулина гепатоцитами, обусловливая развитие ИР на уровне печени (снижается транспорт глюкозы в гепатоциты из-за нарушения глюкокиназного механизма, что приводит к гипергликемии), снижается экстракция инсулина гепатоцитами (инсулин становится недоступным для действия инсулиназы гепатоцитов), и развивается системная гиперинсулинемня. СЖК подавляют тормозящее действие инсулина на глюконеогенез, увеличивая продукцию глюкозы леченью. С другой стороны. СЖК

вмышечной ткани конкурируют с глюкозой и обусловливают ИР на уровне мышечной ткани, усугубляя гипергликемию (рис. 12-27).

11ри рассмотрении взаимосвязи гиперинсулинемии и артериальной гипертензин выстраивается картина многофакторных взаимоотношений.

У здоровых людей инсулин в физиологической концентрации стимулирует эндотелиальную NO-синтазу через фосфатидилино- знтол-3-киназный путь. В результате увеличивается продукция NO. которая обеспечивает эндотелнйзависнмую вазодилатацию. В условиях ИР изменяются внутриклеточные сигнальные системы, и трансдукция сигналов через фосфатнднлииозитол-3-кнназный путь нарушается, с инсулиновых рецепторов сигнал передается через мнтогенактивируемую протеинкиназу. Активация этого сигнального пути приводит к увеличению продукции эндотелина и повышению уровня маркеров воспаления и тромбоза. Кроме увеличения продукции эндотелина. гиперинсулинемия активирует целый ряд механизмов, повышающих тоническое напряжение сосудистой стенки:

•повышение активности симпатических центров головного мозга вследствие усиления метаболизма глюкозы в инсулиночувствительных клетках вентромедиального гипоталамуса;

•увеличение фильтрации глюкозы в почечных клубочках в условиях хронической гипергликемии сопровождается усилением обратной ее реабсорбции вместе с натрием в проксимальных канальцах, приводит к гиперволемии, повышению общего

периферического сосудистого сопротивления и увеличению артериального давления;

•повышение уровня ашиотензинотена II. так как в условиях ИР отменяется инсулинопосредованное ингибирование экспрессии гена ангнотензиногена;

•увеличение чувствительности кардиомиоцитов н гладкомышечных клеток сосудов к прессорным воздействиям, так как при ИР и гиперинсулинемии подавляется активность Na+. К+- и Са‘+-зависимой АТФаз. что сопровождается увеличением внутриклеточного содержания Na+ и Са2+ и уменьшением концентрации К+ и Mg'+ внутри клеток:

•развитие дислипидемии, которая, способствуя дисфункции эндотелия, приводит к нарушению физиологического механизма NO-опосредованной вазодилатации (см.

рис. 12-26).

Рассмотренные выше нарушения углеводного и липидного обмена при метаболическом синдроме и СД 2 типа характеризуются изменениями, приводящими к нарушению микроциркуляции. повышенному тромбообразованию. что является основой для развития

осложнений этих заболеваний: раннего атеросклероза и сердечно-сосудистой патологии (ИБС. инфаркт миокарда, инсульт); нефро-. ретино- и нейропатиям; неалкогольному стеатогепатиту (гепатоспленомегалия, фиброз, цирроз); синдрому хиломикронемии (панкреатит, ксантома).

Таким образом, гиперинсулинемия, являясь компенсаторной ответной реакцией организма, направленной на обеспечение адекватного транспорта глюкозы в клетку, одновременно является и патологическим фактором, поскольку вызывает развитие «порочных кругов» в патогенезе метаболического синдрома и СД 2 типа. Проявления СД 2 типа имеют свои особенности по сравнению с таковыми при СД 1 типа (табл. 12-4).

Гестационный сахарный диабет связан с ИР. развивающейся у женщины во время беременности (обычно во 11 триместре). Иод этим названием объединяют любые нарушения толерантности к глюкозе, возникшие впервые во время беременности. Во второй половине беременности значительно возрастает уровень плацентарных гормонов, которые подавляют утилизацию глюкозы тканями матери, чтобы обеспечить поступление достаточного количества глюкозы в фетоплацентарную систему, поэтому у беременных уровень глюкозы в крови ноете приема ниши выше, чем у небеременных.

Обширные поражения печени, такие как цирроз, снижают экстракцию инсулина печенью из портальной циркуляции, что приводит к периферической гиперинсулинемии и ИР. У предрасположенных пациентов на этом фоне возникает диабет. Нарушение толерантности к глюкозе и диабет средней тяжести отмечаются у 50-80% пациентов с установленным циррозом.

Повышенный уровень контрнисулярных гормонов, особенно у предрасположенных лиц. снижает резервную функцию р-клеток и приводит к гипергликемии. Диагностика этих состояний обычно

не вызывает затруднений в связи с классической симптоматикой и клинической картиной, обусловленной избыточной продукцией гормонов.

Некоторые лекарственные препара гы (см. выше) могут нарушать толерантность к глюкозе, вызывая либо ИР. либо дисфункцию Р-клеток.

Часть редких генетических аномалий (см. выше) может также сопровождаться СД. Несмотря на разнообразие причин, к категории «вторичного» СД клинически может быть отнесена относительно небольшая его часть (<1%). Устранение или лечение основного заболевания у этих пациентов может привести к «излечению» СД.

3. Основные возможные клинико-лабораторные проявления сахарного диабета (тип 1).

Развитие сахарного диабета и появление его клинико-лабораторных признаков

обусловлено превалированием эффектов контринсулярных гормонов.

Важным доказательством этого положения является то, что проявления диабета значительно ослабляются на фоне удаления гипофиза.

Это в первую очередь сказывается на функции:

щитовидной железы

половых желез

образовании соматотропина

особенно — функции коры надпочечников, где образуются основные контринсулярные гормоны — глюкокортикоиды.

Важное значение в развитии сахарного диабета принадлежит повреждению

глюкорецепторов бета-клеток островков Лангерганса.

Отсюда нарушается освобождение бета-клетками адекватного количества

инсулина,

что приводит к нарушениям регуляции обменных процессов.

Учитывая это, при сахарном диабете необходимо ожидать:

нарушений углеводного обмена

нарушений белкового обмена

нарушений липидного обмена

последующих:

расстройств аппетита

нарушений водного обмена

нарушений со стороны сосудов (ангиопатии и атеросклероз)

нарушений иммунитета

В таблице 30 приведены основные клинико-лабораторные симптомы при сахарном

диабете.

Вне зависимости от типа спонтанного сахарного диабета:

прогрессивно нарастают поражения:

сосудов

нервной системы

Понять происхождение приведённых в таблице клинико-лабораторных признаков сахарного диабета можно на основании знания:

биологических эффектов инсулина

биологических эффектов контринсулярных гормонов.

4. Основные клинико-лабораторные проявления сахарного

диабета, обусловленные нарушениями углеводного обмена.

Гипергликемия

Определение и клинические критерии

натощак > 7,7 ммоль/л (140 мг %) — признак сниженной толерантности к глюкозе

11 ммоль/л (200 мг %) — возможный симптом СД

у нелеченых пациентов может достигать ~22 ммоль/л (500 мг %), в прекоматозных состояниях — ≥ 55,5 ммоль/л (1000 мг %)

Механизмы формирования

избыточный синтез глюкагона, что приводит к:

торможению активности гексокиназы, вследствие этого ↓ образования

глюкозо-6-фосфата

активации глюкозо-6-фосфатазы, в результате ↑ распада глюкозо-6-

фосфата до глюкозы двукратному усилению глюконеогенеза в печени, почках и эпителии

кишечника

источники субстратов для глюконеогенеза: пируват, лактат, глицерин, аминокислоты, жирные кислоты с нечётным числом углеродов

влияние глюкокортикоидов, что приводит к:

опосредованному через катехоламины и глюкагон распаду гликогена в печени

усилению глюконеогенеза (активация превращения пирувата в фосфоэнолпируват)

мобилизации аминокислот и жиров из депо (за счёт распада белка и липолиза)