2 Семестр / 12. Патология эндокринной системы (2 часть) +

инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД). Понятие «ИЗСД» подразумевает:

абсолютный дефицит инсулина у пациента;

—необходимость постоянного введения экзогенного инсулина;

—реальную угрозу развития кетоацидоза.

Пациентам с ИЗСД назначают такую дозу инсулина, которая необходима для поддержания оптимального содержания ГПК. Отмена или дефицит /неудина вызывает у них развитие кетоацидоза и угрозу коматозного состояния.

Понятие «ИНСД* означает формы диабета, обусловленные именно абсолютной недостаточностью эффектов инсулина при нормальном или даже повышенном его содержании в крови. При этом характерно следующее:

функция 0-клеток поджелудочной железы частично или полностью сохранена:

пациенты, как правило, не нуждаются в обязательном введении инсулина;

расстройства жизнедеятельности организма развиваются относительно медленно. ИНСД составляет не менее 80% всех случаев СД.

Вторичные формы сахарного диабета Вторичные формы СД являются следствием либо какой-то болезни или

патологического состояния, вторично повреждающих поджелудочную железу, либо прямого воздействия на нее физических или химических факторов. К таким болезням, патологическим состояниям и воздействиям относят:

— заболевания, поражающие ткань поджелудочной железы (например, панкреатит);

другие болезни эндокринной системы (например, семейный полиэндо-кринный аденоматоз);

— действие на поджелудочную железу химических или физических агентов. Представление о сахарном диабете I и II типов

Ранее нередко использовали понятия о СД 1 и II типов. Эти обозначения вначале применяли как синонимы ИЗСД и ИНСД соответственно. В настоящее время такой подход считают не совсем корректным. Это объясняется тем. что, например, бальные ИНСД также могут приобрести зависимость от инсулина. При его недостатке у них развивается кетоаиидоз. чреватый коматозным состоянием (например, это наблюдается у многих пациентов без ожирения, имеющих в крови АТ к 0-клеткам островков Лангерханса).

Термин «Тйп I СД» применяли для обозначения тех его вариантов, основным патогенетическим звеном которых был иммуноагрессивный механизм Диабет 1 типа выявляют у 10-15% пациентов, страдающих СД.

Термин «Тип II СД» рекомендовали использовать для той формы СД, патогенез которой в качестве причины (!) не включал иммуноагрессивный механизм СД II типа диагностировали более чем у 85% пациентов с СД.

СД развивается в результате:

либо дефицита инсулина (т.е. в результате абсолютного гипоинсулиниз-ма или абсолютной инсулиновой недостаточности);

— либо недостаточности эффектов инсулина при его нормальном или даже повышенном содержании в плазме крови.

+. Патогенез СД в результате абсолютного дефицита инсулина (абсолютной инсулиновой недостаточности)

Иммунный аутоагрессивный процесс является основой развития СД 1 типа

Гены HLA I и II классов (В8, В15, DR3, DR4, DQ B1, DQ B2) создают генетическую предрасположенность, вследствие чего нарушается иммунологический надзор

Антигенпрезентация:

Антиген-представляющие клетки поглощают чужеродный АГ (чаще вирусный), процессируют его и в комплексе с HLA-антигенами презентуют

хелперным Т-лимфоцитам

Это приводит к продукции специфических антител (АТ) и активации

цитотоксических Т-лимфоцитов

Перекрестная иммунная реакция:

АТ и Т-лимфоциты, нацеленные на чужеродный АГ, атакуют сходные по структуре эндогенные АГ β-клеток (например, белок ~64 кДа)

В результате денатурированные белки β-клеток становятся новыми аутоантигенами, усиливая автоагрессию

Потенцирование автоагрессии:

Моноциты/макрофаги поглощают как чужеродные, так и вновь образовавшиеся аутоантигены β-клеток

Повреждённые β-клетки экспрессируют HLA I и II, что приводит к дальнейшей активации хелперных Т-лимфоцитов и дифференцировке цитотоксических Т

Воспаление и деструкция островков Лангерганса

Миграция фагоцитов в очаги повреждения β-клеток и их лизис с участием:

Лизосомальных ферментов

Активных форм кислорода и перекисей липидов

Свободных радикалов

Выработка провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-1, IFN-γ) вследствие чего повышается экспрессия iNOS в β-клетках

В результате избыток оксид азота (NO) индуцирует цитотоксическое и цитостатическое действие на β-клетки

Накопление повреждения и клиника

Начальное повреждение β-клеток приводит к снижению числа GLUT2 на мембране, что уменьшает чувствительность к глюкозе и секрецию инсулина ещё до массовой деструкции

При гибели ~75–80 % β-клеток вследствие дефицита инсулина появляются клинические признаки:

Гипергликемия

Кетоацидоз (чаще у детей)

Низкий или неопределяемый уровень С-пептида плазмы Маркёры и диагностика предклинической стадии**

Аутоантитела к:

Антигену β-клеток (ICA)

Инсулину (IAA)

Глутаматдекарбоксилазе (GADA)

Тирозин-фосфатазам (IA-2, IA-2b)

Метаболические тесты:

Ранняя фаза секреции инсулина при внутривенной нагрузке глюкозой исчезает на доклиническом этапе

Соотношение инсулин/С-пептид (в норме 1/3) изменяется в сторону дефицита

Если метаболические и иммунные маркёры сочетаются с предрасположенностью по HLA, то можно выявить деструкцию островкового аппарата до клинической манифестации

Роль ингибиторов iNOS

Никотинамид и аминогуанидин ингибируют экспрессию iNOS, вследствие чего уменьшается образование NO и предотвращается деструкция β-клеток

Этот факт подтверждает значимость NO-опосредованного пути в патогенезе СД 1 типа

Патогенез при воздействии химических факторов

Не может быть раскрыт из представленного материала

Sources ​

В большинстве случаев (возможно, даже во всех) патогенез абсолютной инсулиновой недостаточности имеет обшее ключевое звено: иммунный аутоагрессивный процесс (рис. 9.9). Этот процесс прогрессирующего повреждения инсулярной части поджелудочной железы длится обычно несколько лет и сопровождается постепенной деструкцией р-клеток.

Симптомы СД, как правило, появляются при разрушении примерно 75-80% р-клеток (они могут выявляться и ранее на фоне различных провоцирующих состояний — болезней, интоксикаций, стрессов, расстройств углеводного обмена, переедания, других эндокринопатий). Оставшиеся 20—25% клеток разрушаются обычно в течение последующих 2-3 лет.

У погибших от СД пациентов масса поджелудочной железы составляет в среднем 40 г (при 80-85 г в норме). При этом масса р-клеток (у здоровых лиц около 850 мг) ничтожно мала либо не определяется.

К числу главных звеньев механизма развития иммунного аутоагрессивного варианта СД относят (см. рис. 9.9):

внедрение в организм генетически предрасположенных к СД лиц носителя чужеродного АГ. Наиболее часто это вирусы, реже — другие микроорганизмы:

—поглощение чужеродного антигена антигенпредставляюшими клетками, процессинг носителя антигена и представление его в сочетании с АГ HLA (презентация) хелперным Т-лимфоцитам;

—образование специфических АТ и активированных лимфоцитов против чужеродного АГ;

действие АТ и активированных лимфоцитов на чужеродный АГ (с его разрушением и элиминацией из организма при участии фагоцитов), а также на антигенные структуры 0-клетки, имеющие сходное строение с чужеродным АГ. Допускают, что таким эндогенным АГ. подобным чужеродному, может быть белок с молекулярной массой 64 кДа. Клетки, содержащие такой АГ, подвергаются атаке со стороны системы ИБН организма, воспринимающей его за чужеродный. Этот феномен обозначают как перекрестная иммунная реакция. В ходе этой реакции 0- клетки разрушаются, а отдельные белки денатурируются и становятся аутоантигенными;

поглощение, процессинг и презентация лимфоцитам как чужеродных АГ, так и вновь образовавшихся аутоантигенов 0-клеток моноцитами макрофагами. Процесс иммунной аутоагрессии потенцируется синтезом и транспортом на поверхность поврежденных 0-клеток АГ HLAI и II классов. Указанные АГ стимулируют хелперные Т-лимфоциты и. как следствие, выработку специфических 1g и дифференцировку цитотоксических Т-лимфоцитов.

В связи с этим иммунная аутоагрессия против собственных 0-клеток нарастает. Нарастает и масштаб повреждения островкового аппарата:

миграция в регионы поврежденных и разрушенных 0-клеток поджелудочной железы фагоцитов. Они разрушают 0-клетки с участием ферментов лизосом. активных форм кислорода и перекисей липидов, свободных радикалов органических вешеств. цитокинов (например. ФНО-а. ИЛ-1);

высвобождение из разрушенных 0-клеток чужих для иммунной системы белков (в норме они находятся только внутриклеточно и в кровь не попадают): теплового шока, цитоплазматических ганглиозидов, проинсулина:

поглощение макрофагами указанных цитоплазматических белков 0-клеток, их процессинг и представление лимфоцитам. Это вызывает следующий (и затем многократно повторяющийся) эпизод иммунной атаки с разрушением дополнительного числа 0-клеток. При уменьшении их массы до 75-80% от нормальной внезапно появляются клинические признаки СД.

Признаки активации системы иммунного надзора по отношению к 0-клеткам со временем могут исчезать. По мерс гибели 0-клеток уменьшается и стимул к реакции иммунной аутоагрессии. Так. уровень АТ к АГ 0-клеток значительно снижается через 1-1.5 года после их первого обнаружения.

Патогенез абсолютной инсулиновой недостаточности, вызванной химическими факторами, представлен на рис. 9.10.

Сахарный диабет 1 типа (деструкция 0-клеток, обычно ведущая к абсолютному дефициту инсулина)

Иммунооносредованный диабет. Основным звеном патогенеза СД 1 типа является воспаление в островках Лангерганса, приводящее к деструкции 0-клеток и дисфункции остальных клеточных типов островка (это эндокриноциты эктодермального происхождения - а-. 0-. 6- и РР-клетки; кровеносные капилляры, симпатические терминали, эфференты и афференты блуждающего нерва, нейроны, глиальные клетки и резидентные тканевые макрофаги). Это воспаление имеет аутоиммунный характер (аутоиммунный инсулит) и вызывает гибель 0-клеток преимущественно путем апоптоза

(рис. 12-23).

СД 1 типа может быть результатом дефекта системы иммунологического надзора, связанного с наследованием определенной комбинации генов главного комплекса гистосовместимости. Показана четкая ассоциация заболевания с HLA-генами - В8 и В15 (гены 1 класса комплекса гистосовместимости); генами DR3 и DR4: DQ В1 и DQ В2 (гены 11 класса комплекса гистосовместимости). В связи с этим определение данных генов у больных СД 1 типа и у членов их семей может служить генетическими маркерами заболевания. Так. самый высокий титр антител к инсулину отмечен у лиц с антигеном В15, а у 95% больных потенциальный риск развития заболевания обусловлен сочетанием антигенов DR3+DR4. В пользу генетической предрасположенности этой формы диабета свидетельствует сочетание ее с другими аутоиммунными заболеваниями (болезнь Грейвса, тиреоидит Хасимото, целиакия, витилиго, болезнь Аддисона, ревматоидный артрит). Таким образом, в основе СД 1 типа лежит генетически обусловленный дисбаланс отдельных популяций иммунокомпетентных клеток.

Маркерами иммунной деструкции 0-клеток являются аутоантитела к антигену 0- клетки (ICA), аутоантитела к инсулину (1АА). аутоантитела к глутаматдекарбокснлазе (GADA) и аутоантитела к тирозин-фосфатазам 1А-2 и 1А2Ь. Один вид. а обычно и более, этих аутоантител присутствует у 85-90% индивидуумов при первоначальном обнаружении гипергликемии натощак.

Т-лимфоциты играют важную роль в инициации и развитии аутоиммунного процесса, приводящего к уничтожению инсулинсинтезирующих клеток. Основная роль принадлежа цитотоксическим Т-лимфоцитам. Роль Т-звена в формировании диабета показана в опытах на мышах линии NOD (Non-Obese Diabetic mice - диабетические мыши без ожирения со спонтанно развивающимся аутоиммунным диабетом), которых с помощью тимэктомии и введения антител к молекулам CD4+ защищали от развития спонтанного аутоиммунного диабета.

Метаболическими маркерами СД 1 типа является уровень инсулина и С-пептида в крови и моче (в норме соотношение концентраций инсулина и С-пептида равно 1/3);

гликозилированного гемоглобина - НЬАК (более 5% от всего содержания гемоглобина); нарушение толерантности глюкозы в ITT.

Патогенез деструкции 0-клеток поджелудочной железы достаточно сложен. В последние годы установлено, что существенную роль в этих механизмах играет свободный радикал - оксид азота (NO), который образуется из L-api инина под действием нейрональной или эндотелиальной NO-синтазы и участвует в передаче межклеточных сигналов (снижает тонус периферических сосудов с помощью инсулинопосредованного эндотелий зависимого механизма вазодилатации; регулирует процессы в нервной ткани). Существует третья изоформа NO-синтазы - иидуцибельная (iNOS), которая появляется в клетках при повышении содержания провоспалительных цитокинов и может выделяться непосредственно в 0-клетку. вызывая цитотоксические и цитостатические эффекты.

Каскад иммунных реакций, приводящих к деструкции 0-клеток, инициируется также резидентными макрофагами островков Лангерганса. Активированный диабетогенными факторами макрофаг продуцирует провоспалительные цитокины - интерлейкин (IL) 1. фактор некроза опухолей (TNF) а. интерферон у. способные разрушать 0-клегки. Примером одного из механизмов деструкции служит экспрессия гена iNOS в 0-клетке с помощью IL-1. что увеличивает образование оксида азота. Важно отметить, что ген iNOS локализуется на 11 -й хромосоме рядом с геном, кодирующим синтез инсулина, что позволяет предполагать вовлеченность этих двух областей в патогенез СД 1 типа.

Значимость NO как одного из ведущих патогенетических факторов деструкции 0- клеток подтверждена применением никотинамида и аминогуанидина. Эти препараты ингибируют экспрессию iNOS, уменьшают образование NO и предотвращают деструкцию 0-клеток и манифестацию СД 1 типа.

Начальное повреждение 0-клеток уменьшает количество ГЛЮТ 2 на их цитоплазматической мембране, снижая чувствительность к глюкозе и тем самым уменьшает продукцию инсулина еще до их выраженной деструкции. Клинически СД 1 типа манифестирует (у детей чаще кетоацидозом), когда повреждены 80-90% островковых клеток. При раннем обнаружении деструкции 0-клеток с помощью перечисленных выше маркеров и при адекватном лечении повреждение клеток можно предупредить и остановить. Лечение иммунодепрессантами (циклоспорин А) до развития гипергликемии может существенно снизить вероятность заболевания СД 1 типа.

Многие больные с СД 1 типа становятся зависимыми от инсулина и находятся в состоянии риска по кетоацидозу. На последней стадии заболевания секреция инсулина минимальна или отсутствует, что проявляется низким или неопределяемым уровнем С-пептида плазмы. Иммуноопосредованный СД обычно начинается в детском и подростковом возрасте, но может развиться в любой период жизни, даже у пожилых людей 80-90 лет.

Идиопатический диабет. Некоторые формы СД 1 типа не имеют известной этиологии. Больные с идиопатическим диабетом имеют постоянный дефицит инсулина и наклонность к кетоацидозу, но у них отсутствуют маркеры иммунной

деструкции и нет связи с HLAгенами. Эта форма имеет четкое наследование, механизм которого еще неясен. Идиопатический диабет чаще всего развивается у лиц африканского или азиатского происхождения. У пациентов с этой формой диабета

эпизодически выявляются кетоацидоз и различные степени инсулинодефицита. Причиной инсулиновой недостаточности в этом случае может быть и частое употребление в пищу продуктов, содержащих цианиды (корни маниока, сорго, ямс). Цианиды в нормальных условиях обезвреживаются при участии серосодержащих аминокислот, но при белковой недостаточности, повсеместно распространенной у лиц. проживающих в странах Азии и Африки, создаются условия для накопления цианидов и повреждения 0-клеток поджелудочной железы.

Актуальной задачей является диагностика предклинического периода развития деструкции инсулярного аппарата. Эго достигается с помощью определения аутоантител (ICA, 1ЛЛ. GADA) или по оценке инсулинового ответа на внутривенную нагрузку глюкозой (ГТТ). Уже на стадии доклинических проявлений деструкции исчезает ранний пик секреции инсулина на глюкозную нагрузку. Если эти метаболические и иммунные признаки сочетаются с наследственной предрасположенностью (HLA-типироваиие). то можно с большой вероятностью поставить диагноз деструкции инсулярного аппарата на доклинических этапах СД 1 типа.

+. Патогенез СД в результате недостаточности эффектов инсулина (относительной инсулиновой недостаточности)

Относительная инсулиновая недостаточность, при которой концентрация инсулина в крови может быть нормальной или даже повышенной, но этого недостаточно для обеспечения метаболических эффектов в тканях, что приводит к развитию

инсулинорезистентности (ИР).

В основе патогенеза СД 2 типа лежат два ведущих звена:

Инсулинорезистентность (ИР)

Дисфункция β-клеток

Инсулинорезистентность подразделяется на три механизма:

Пререцепторная ИР — разрушение или блокировка инсулина ещё до взаимодействия с рецепторами:

Интенсивная активность инсулиназы под действием глюкокортикоидов и СТГ → ускоренный распад молекулы инсулина.

Выброс протеолитических ферментов из очагов воспаления (флегмона, перитонит) → деструкция инсулина.

Образование антител к инсулину и связывание инсулина плазменными ингибиторами (глобулинами, р-ЛП) → блокада его взаимодействия с рецепторами.

Рецепторная ИР — нарушение опознавания гормона клеткой-мишенью:

«Экранирование» рецепторов антителами → невозможность связывания инсулина.

Гипосенситизация клеток при длительном избытке инсулина → снижение числа высокоаффинных и увеличение числа низкоаффинных рецепторов.

Деструкция или изменение конформации рецепторов под действием токсинов, свободных радикалов и при дефиците антиоксидантов → утрата функции рецепторов.

Пострецепторная ИР — нарушение внутриклеточной передачи сигнала:

Нарушение фосфорилирования протеинкиназ в клетках-мишенях → блокада

метаболических путей утилизации глюкозы.

Дефекты трансмембранных переносчиков, в частности снижение экспрессии GLUT 4 в мышцах и жировой ткани → ухудшение транспорта глюкозы в клетки.

Дисфункция β-клеток развивается вследствие компенсаторной гиперинсулинемии, которая сначала позволяет поддерживать нормальную толерантность к глюкозе, но

вследствие длительной перегрузки β-клетки истощаются и их секреторная активность снижается, что приводит к относительному дефициту инсулина.

Последовательность ключевых этапов патогенеза СД 2 типа:

1.Первичная ИР и начальная дисфункция β-клеток

2.Действие диабетогенных факторов (генетические дефекты, гормональные изменения)

3.Хроническая гипергликемия

4.Компенсаторная гиперинсулинемия

5.Вторичная ИР → нарастающий относительный дефицит инсулина

6.Атрофия β-клеток поджелудочной железы

7.Абсолютный дефицит инсулина → манифестация СД 2 типа

Внешние факторы, усугубляющие ИР:

Гиподинамия → снижение транслокации GLUT 4 в мышечных клетках → усиление ИР мышечной ткани.

Избыточное потребление насыщенных жиров → изменения структуры мембранных фосфолипидов и нарушение пострецепторных механизмов передачи сигнала.

Метаболический синдром как «порочный круг» при СД 2 типа:

ИР → гипергликемия → гиперинсулинемия → усиление ИР ИР и гиперинсулинемия → дислипидемия → эндотелиальная дисфункция → риски ССЗ и микроангиопатий

Итог: при СД 2 типа взаимно усиливаются нарушения чувствительности тканей к инсулину и дисфункция β-клеток, что приводит к хронической гипергликемии, липидным нарушениям и развитию осложнений.