2 Семестр / 12. Патология эндокринной системы (2 часть) +

возникающих тонических и клонических судорог с нарушением дыхания, сердечнососудистой деятельности, усилением моторики желудочно-кишечного тракта, развитием пироло- и ларингоспазма.

Сахарный диабет.

Сахарный диабет (СД) – это группа метаболических (обменных) заболеваний, характеризующихся гипергликемией, которая является результатом дефектов секреции инсулина, действия (активности) инсулина или обоих этих факторов.

1. Этиология сахарного диабета.

Диабет 1 типа развивается при сочетании множественных факторов, приводящих к

абсолютной инсулиновой недостаточности:

Панкреатиты и другие первичные повреждения β-клеток

вирусного происхождения (Коксаки B4, вирусы гепатита, кори, краснухи, паротита, ветряной оспы)

интоксикационного характера (химические токсины, эндогенные яды:

аллоксан)

гипоксия, длительный и избыточный приём углеводов и жиров

в результате прямого цитолитического действия и развития воспаления (инсулиты) гибнут β-клетки

Генетические дефекты β-клеток островков Лангерганса

ассоциация с аллелями HLA-DR3, HLA-DR4, HLA-DQ, HLA-B1

репрессия генов, кодирующих ферменты синтеза инсулина → низкий уровень гормона появление чужеродных аутоантигенов → инициация аутоагрессивных

механизмов

Аутоиммунные процессы

первичное повреждение β-клеток сопровождается образованием клеточноповерхностных АТ у 32–87 % больных и цитоплазматических АТ у 70–80 % (М.И. Балабакин)

моноклональные антитела к мембранному антигену β-клеток и к инсулину выявляются у 100 % пациентов сначала появляются антитела к мембранному антигену, затем

цитоплазматические, и, в конечном итоге, к инсулину

Ig, цитотоксические Т-лимфоциты и продуцируемые ими цитокины разрушают β-клетки

Химические и эндогенные токсины

Аллоксан (нарушение пиримидинового обмена → избыток тетрахидроксиаллоксана → блокада SH-групп → ↓ синтеза инсулина)

высокие дозы этанола, цитостатики, стрептозоци́н → прямое токсическое действие на β-клетки

Физические воздействия

проникающая радиация (избыточная липопероксидация)

механическая травма или опухолевое сдавление поджелудочной → гибель β- клеток

Диабет 2 типа обусловлен относительной инсулиновой недостаточностью и

формируется под влиянием факторов, нарушающих рецепторный аппарат и пострецепторные механизмы:

Первичная гиперинсулинемия (чаще при ожирении)

↓ количества и качественные изменения инсулиновых рецепторов в тканях-

мишенях вследствие этого компенсаторно ↑ секреции инсулина

в поджелудочной в 70 % случаев – амилоидная дегенерация островков Лангерганса

Нейро- и психогенные факторы

активация ядер заднего гипоталамуса → ↑ тонуса симпато-адреналовой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем

↑ контринсулярных гормонов (адреналин, норадреналин, глюкокортикоиды) →

относительная инсулиновая недостаточность

в результате формируются затяжные стресс-реакции

Контринсулярные агенты

чрезмерная активация инсулиназы гепатоцитов → гидролиз инсулина

Ig к эндогенному инсулину

↑ уровней катехоламинов, глюкагона, глюкокортикоидов, СТГ, Т4

↑ концентрации белков-переносчиков инсулина в плазме

Нарушения рецепторного аппарата

Ig, имитирующие структуру инсулина, блокируют рецепторы

Ig, разрушающие рецепторы и пострецепторную зону клеток-мишеней длительный избыток инсулина → гипосенситизация тканей лизосомальные гидролазы, свободные радикалы и продукты СПОЛ → повреждают рецепторы

Пострецепторные дефекты и повреждение мембран клеток-мишеней

избыточная активность лизосомальных ферментов, активные формы кислорода, гидроперекиси липидов

что приводит к нарушению транспорта глюкозы, образования цАМФ и ионного баланса (Ca² , Mg² )

Данные материала не позволяют раскрыть:

точный вклад отдельных вирусов в статистику развития СД при внутриутробных инфекциях

конкретные молекулярные механизмы амилоидогенеза в поджелудочной

Sources ​

ЭТИОЛОГИЯ этих двух форм также различна. Диабет 1 типа развивается при панкреатитах вирусного или интоксикационного происхождения, гипоксии, длительном и избыточном приеме углеводов и жиров.

Большое значение в развитии диабета 1 типа принадлежит аутоиммунным повреждениям бета-клеток островков Лангерганса. Хотя эти изменения расцениваются как вторичные, возникающие на фоне первичного повреждения клеток. Так. клеточно-поверхностные аутоантитела выявлены у 32-87% больных с первично выявленным инсулинезависимым диабетом, в то время как цитоплазматические у 70-80 % таких больных (М.И.Балабакин). Причем в 100 % случаев выявляются моноклональные антитела к белковому антигену мембраны бета-клеток, а также антитела к инсулину. Вначале при инсулинозависимом диабете появляются антитела к белковому антигену мембраны бета-клеток, затем цитоплазматические и, наконец, к инсулину. Первые два типа антител обнаруживаются у больных в течение многих лет.

Важнейшей особенностью диабета 2 типа являются первичная гипе-ринсулинемия (она наиболее часто наблюдается при ожирении больных). Нарушение рецепторного аппарата клеток-мишеней наблюдается также при лечении больных инсулином, особенно пролонгированного действия, а также в обычных случаях, когда больной, как правило, вводит дозу инсулина значительно большую, чем содержится в крови в физиологических условиях.

Считают, что при избытке инсулина уменьшается в тканях коли»1е-ство и качественно меняются инсулиновые рецепторы. Чтобы достичь, вероятно,

необходимого метаболического эффекта компенсаторно увеличивается секреция инсулина. В самой поджелудочной железе в 70 % случаев наблюдается амилоидная дегенерация.

Во многом это связано или с блокадой антителами инсулиновых рецепторов, уменьшением их образования на мембранах клеток или качественными изменениями их структуры.

Этиология сахарного диабета СД развивается вследствие либо дефицита инсулина (ИЗСД), либо недостаточности его эффектов (ИНСД).

Причины сахарного диабета Абсолютный дефицит инсулина (абсолютная инсулиновая недостаточность). Она

возникает под влиянием факторов биологической, химической, физической природы, а также при воспалении поджелудочной железы.

Биологические факторы

•Генетические дефекты 0-клеток островков Лангерханса. Есть выраженная зависимость частоты развития гипоинсулинизма у паииентов с ИЗСД от экспрессии определенных антигенов HLA. К ним относят гликопротеины, кодируемые аллелями HLA-DR3. HLA-DR4, HLA-DQ, В1. Генетические дефекты обусловливают включение иммунных аутоагрессивных механизмов повреждения поджелудочной железы (из-за появления чужеродных для иммунной системы аутоантигенов) и низкий уровень синтеза инсулина (например, при репрессии генов, кодирующих ферменты синтеза инсулина).

•Иммунные факторы. 1g, цитотоксические Т-лимфоциты, а также продуцируемые ими цитокины способны повреждать 0-клетки и инициировать реакции иммунной аутоагрессии.

У пациентов с инсулиновой недостаточностью обнаруживают несколько типов специфических АТ: к цитоплазматическим АГ — ICA (от англ, islet cell autoantibody

— аутоантитела к белкам островковых клеток); к белку с молекулярной массой 64 кДа. обнаруживаемому в цитоплазматической мембране Г клеток. Эти АТ часто выявляют до появления других признаков диабета. В связи с этим их относят к числу инициаторов реакции иммунной анти-5клеточной аутоагрессии, а также к молекулам самого инсулина.

•Вирусы, тропные к 0-клеткам: Коксаки В4, гепатита, кори, ветряной оспы, эпидемического паротита, краснухи и др. Например, при внутриутробной краснухе СД развивается примерно у 20% новорожденных. Указанные вирусы обусловливают прямое цитолитическое действие в отношении 0-клеток, инициирование иммунных процессов в адрес 0-клеток и развитие воспаления в участках расположения 0-клеток островков Лангерханса — инсулитов.

•Эндогенные токсические вещества, повреждающие 0-клетки. Наиболее агрессивным из нихявляется аллоксан. Он образуется в избытке в резул ь-тате нарушения пиримидинового обмена и блокирует образование инсулина. Последнее связано с малым содержанием SH-групп (необходимых для инактивации аллоксана) в 0-клетках.

Химические факторы Доказано, что аллоксан*, высокие дозы этанола, цитостатики и другие Л С

«например, противоопухолевый препарат стрептозоиин’) обладают высокой способностью вызывать СД.

Физические факторы Известно, что воздействие проникающей радиации (инициирующей избыточную

активацию липопероксидных процессов), механическая травма поджелудочной железы, сдавление ее опухолью нередко приводят к СД в связи с гибелью 0-клеток. Воспалительные процессы Острые и хронические панкреатиты примерно в 30% случаев СД являются причиной инсулиновой недостаточности.

Недостаточность эффектов инсулина (относительная инсулиновая недостаточность) развивается под влиянием причин нейроили психогенной при-роды, контринсулярных факторов, а также вследствие дефектов инсулиновых рецепторов и постреиепторных нарушений в клетках-мишенях (рис. 9.7).

Наиболее клинически значимые причины относительного гипоинсули-низма.

•Нейро- и/или психогенные факторы. Эти факторы реализуют свое действие через активацию нейронов ядер заднего гипоталамуса, приводящую к повышению тонуса симпатико-адреналовой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем. Это обусловливает значительное и стойкое увеличение содержания в крови контринсулярных гипер-гликемизируюших гормонов: адреналина, норадреналина (надпочечникового генеза), глюкокортикоидов и. следовательно, относительную недостаточность эффектов инсулина, а также повторное развитие затяжных стрессреакиий. Они обусловливают активацию симпатико-адреналовой и гипоталамо- гипофизарно-надпочечниковой систем, что приводит к повышению содержания в крови контринсулярных гормонов катехоламинов, глюкокортикоидов, тиреоидных гормонов.

•Контринсулярные агенты. К значимым контринсулярным агентам относят следующие факторы:

— чрезмерную активацию инсулиназы гепатоцитов; эта протеаза гидролизует молекулы инсулина;

1g к эндогенному инсулину;

повышение содержания в крови контринсулярных гипергликемизи-рующих гормонов: катехоламинов, глюкагона, глюкокортикоидов.

СТГ. Tv Т4 (гиперпродукция указанных гормонов может наблюдаться при опухолях соответствующих эндокринных желез или при длительном стрессе);

повышенную концентрацию в плазме крони белков, связывающих молекулы инсулина.

• Факторы, вызывающие блокаду, деструкцию или снижение чувствительности рецепторов инсулина.

Такой эффект обеспечивают:

1g. имитирующие структуру молекулы инсулина. Они взаимодействуют с рецепторами инсулина, блокируют их. закрывая тем самым доступ к рецептору молекулам инсулина;

1g, разрушающие рецепторы инсулина и/или псриреиепторную зону клетокмишеней;

дительный избыток инсулина, вызывающий гипосенситизанию клеток-мишеней к гормону;

гидролазы, высвобождающиеся из лизосом и активирующиеся внутри и вне поврежденных или разрушающихся клеток (например, при обшей гипоксии, расстройствах внешнего дыхания и кровообращения);

свободные радиксы и продукты СПОЛ (например, при повторном затяжном стрессе, атеросклерозе, сердечно-сосудистой недостаточности).

• Агенты, нарушающие реализацию зффектов инсулина в клетках-мишенях.

В наибольшей мере это агенты, которые повреждают мембраны и/или рецепторы клеток к инсулину, а также денатурируют и/или разрушают клеточные ферменты. Примером причин повреждения мембран и ферментов клеток могут быть избыточная активность лизосомальных ферментов, чрезмерное образование активных форм кислорода, свободных радикалов и гидроперекисей липидов. Эти и другие патогенные агенты подавляют транспорт глюкозы в клетки, образование цАМФ. трансмембранный перенос ионов Са2 и Mg2, необходимых для реализации внутриклеточных эффектов инсулина.

Факторы риска сахарного диабета Известно большое число факторов риска развития СД. Наибольшую клиническую значимость имеют следующие:

избыточная масса тела. Ожирение выявляют более чем у 80% пациентов с ИНСД. Это повышает инсулинорезистентность печени, жировой и других тканеймишеней инсулина;

стойкая и значительная гиперлипидемия. Оба фактора стимулируют продукцию контринсулярных гормонов и гипергликемию. Это. в свою очередь, активирует синтез инсулина р-клетками. приводя к их истощению и повреждению;

артериальная гипертензия, приводящая к нарушению микроциркуляции в поджелудочной железе;

наследственная или врожденная предрасположенность. Считают, что у пациентов с иммуноагрессивным диабетом предрасположенность к болезни определяют гены HLA. У пациентов с ИНСД предрас-положенность к диабету имеет полигенный характер. При наличии СД у одного из родителей соотношение их больных детей к здоровым может составлять 1:1;

женский пол;

— повторные стресс-реакиии. Они сопровождаются стойким повышением уровней в крови контринсулярных гормонов.

Сочетание нескольких факторов риска, указанных выше, увеличивает вероятность возникновения диабета в 20-30 раз.

2. Типы спонтанного сахарного диабета.

Спонтанный диабет (90 % случаев)

тип 1 – инсулинозависимый (инсулинопенический)

развивается до 30 лет и связан с уменьшением синтеза (секреции) инсулина

клинические проявления появляются при разрушении 80 % β-клеток островков Лангерганса, вследствие этого формируется абсолютный дефицит инсулина и возникает угроза кетоацидоза

тип 2 – инсулиннезависимый (инсулинопролиферативный)

обычно манифестирует после 40 лет

количество β-клеток островков Лангерганса

либо увеличено на 20–40 % (например, при ожирении)

либо несколько уменьшено, но в крови определяется нормальное или

повышенное содержание инсулина

обусловлен нарушением инсулиновых рецепторов, что приводит к снижению эффекта инсулина

подразделяется на:

диабет с ожирением

диабет без ожирения

Вторичный диабет (5–10 % случаев)

заболевания поджелудочной железы

панкрэктомия

недостаточность железы

гемохроматоз

гормональные нарушения

акромегалия

синдром Кушинга

феохромацитома

лекарственный

диуретики (калийвыводящие)

контринсулинарные гормоны

психотропные вещества

дифенилгидантоин

генетические синдромы

атаксия-телеангиоэктазия

синдром Лоренса–Муна́ –Бидля

миотоническая дистрофия

атаксия Фридрейха

Нарушение толерантности к глюкозе

глюкоза натощак – в норме

через 2 ч после нагрузки – 1400 мг/л

в результате повышенного гликемического ответа формируется состояние преддиабета

Диабет беременных

нарушение толерантности к глюкозе, начавшееся при беременности вследствие этого повышенный риск осложнений для матери и плода

Классификация ВОЗ

первичный СД (отсутствие заболеваний, приводящих ко вторичному диабету)

инсулинозависимый СД (ИЗСД)

абсолютный дефицит инсулина

необходимость постоянного введения экзогенного инсулина

угроза кетоацидоза при отмене или дефиците инсулина

инсулиннезависимый СД (ИНСД)

недостаточность эффектов инсулина при нормальном или повышенном его уровне в крови

β-клетки поджелудочной железы частично или полностью сохранены

пациенты, как правило, не нуждаются в обязательном введении инсулина

расстройства развиваются относительно медленно

ИНСД составляет ≥ 80 % всех случаев СД

вторичный СД

следствие заболеваний или воздействий, в результате повреждающих поджелудочную железу примеры: панкреатит, эндокринные полиаденоматозы, химические и физические агенты

Статистика по типам СД

спонтанный диабет – 90 % случаев вторичный диабет – 5–10 % случаев

диабет 1 типа (ИЗСД) – 10–15 % пациентов с СД диабет 2 типа (ИНСД) – более 85 % пациентов с СД

Sources ​

Сахарный диабет обнаруживается у 4 % населения Земли. Выделяют следующие разновидности диабета: спонтанный, вторичный, диабет в результате нарушения

толерантности к глюкозе и диабет беременных. Классификация сахарного диабета (Ф.Фелиг).

1.Спонтанный диабет (90 %): тип 1 - инсулинозависимый, тип 2 - инсулиннезависимый.

2.Вторичный диабет (5-10 %):

а. Заболевания поджелудочной железы (панкрэктомия, недостаточность железы, гемохроматоз); б. Гормональные нарушения (акромегалия, синдром Кушинга, фео-хромацитома);

в. Лекарственный (диуретики, выводящие калий, контриисулярные гормоны, психотропные вещества, дифенилгидантоин); г. Связанный со сложными генетическими синдромами (атаксия

-телеангиоэктазия, синдром Лоренса-Муна-Бидля, миотоническая дистрофия. атаксия Фридрейха).

3.Нарушение толерантности к глюкозе (глюкоза натощак в норме, а через 2 часа после нагрузки глюкозой равна 1400 мг/л.).

4.Диабет беременных (нарушение толерантности к глюкозе, начавшееся при беременности), В 90 % случаев врач имеет дело со спонтанным диабетом.

5.Диабет 1 типа (инсулинозависимый или инсулинопениче-ский) развивается до 30 лет и связан с уменьшением синтезами секреции инсулина. Клинические проявления его появляются при разрушении 80 % бета-клеток островков Лангерганса.

6.Диабет 2 типа (инсулиннезависимый или инсулиноплеторический) обычно появляется после 40 лет.

210

Интересны изменения со стороны бета-клеток островков Лангерганса. Так, при диабете 1 типа отмечается почти тотальное уменьшение количества бета-клеток, тогда как при диабете 2 типа количество бета-клеток или увеличено на 20-40 % (например, при ожирении), или же несколько уменьшено, но в крови наблюдается нормальное или повышенное количество инсулина. Он связан с нарушением инсулиновых рецепторов. 2 тип сахарного диабета подразделяется еще на диабет без ожирения и с ожирением.

Виды сахарного диабета Комитет экспертов ВОЗ по СД разработал подходы к дифференцировке

разновидностей СД. которые постоянно дополняются и уточняются. 11о происхождению выделяют первичный и вторичный СД. Первичные формы сахарного диабета

Первичный СД характеризуется отсутствием у пациента каких-либо определенных заболеваний, приводящих вторично к развитию диабета. Выделяют 2 разновидности первичного СД (табл. 9.1): инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД) и