2 Семестр / 3. Патология лейкона и гемостаза +

L2 – типичный

L3 – макролимфобластный

Клинические различия:

У взрослых чаще встречаются миелобластный и лимфобластный лейкозы.

У детей – лимфобластный (реже недифференцированный).

Ответ на цитостатическую терапию зависит от формы заболевания.

Острый недифференцированный лейкоз, вариант M0

Морфологический субстрат опухоли:

Представлен клетками II-III классов по современной форме кроветворения.

Морфологически напоминают лимфобласты.

Отличаются цитохимической интактностью (см. табл. 14-13).

Хромосомные аномалии:

Моносомия 7.

Трисомии 4, 8, 13.

Острый миелобластный лейкоз (ОМЛ)

Опухолевый процесс:

Исходит из предшественницы миелопоэза.

Состоит исключительно из миелобластов (родоначальных клеток гранулоцитарного ряда).

Варианты ОМЛ:

М1 – транслокация t(9;22).

М2 – транслокация t(8;21).

Морфология клеток:

Встречаются миелобласты средних размеров с узким ободком незернистой цитоплазмы.

Крупные миелобласты с молекулярной (иногда вакуолизированной)

цитоплазмой, содержащей азурофильные гранулы и 1-2 палочки Ауэра.

В зрелых нейтрофилах наблюдается:

Гиперили гипосегментация ядер.

«Истощение» цитоплазматической зернистости.

Острый промиелоцитарный лейкоз (М3, M3v)

Хромосомные транслокации:

t(15;17).

t(5;17).

t(11;17).

Морфология клеток:

Гипергранулярный вариант (М3):

Много крупных гранул.

Микрогранулярный вариант (M3v):

Мелкие гранулы и палочки Ауэра (до 10-20 и более).

«Клетки-педики» – клетки с «пучковым прутьем», образованные при слиянии палочек Ауэра.

Ядра – рыхлая структура хроматина, неправильная форма, смазанные контуры.

Острый монобластный лейкоз (М5)

Варианты:

М5а – без признаков вызревания клеток.

М5б – с последующим вызреванием клеток.

Хромосомные аномалии:

t(9;11).

t(4;11).

Морфология клеток:

М5а:

Монобласты огромных размеров.

Обширная серо-голубая цитоплазма с азурофильной зернистостью и вакуолизацией.

М5б:

Промоноциты в костном мозге и крови (монобластов 10-15%).

Острый миеломонобластный лейкоз (М4)

Хромосомные перестройки:

inv(16).

t(16;16).

t(8;16).

Морфология клеток:

Одновременно присутствуют миелобласты и монобласты.

В крови могут обнаруживаться моноциты.

Острый эритробластный лейкоз (М6)

Цитогенетические аномалии:

Делеция длинного плеча хромосомы 5 или 7.

Морфология клеток:

Эритронормобласты.

Гигантские многоядерные эритрокариоциты с мегалобластным оттенком.

Аномальные эритроидные клетки с вакуолизированной и отростчатой цитоплазмой, кариорексис.

Выраженный анизо- и пойкилоцитоз.

Гиперхромия эритроцитов.

Появление в крови эритроцитов с базофильной зернистостью, кольцами Кабо, эритробластов, полихроматофильных и оксифильных эритронормобластов.

Острый мегакариобластный лейкоз (М7)

Цитогенетические аномалии:

inv(3).

t(3;3).

t(1;22).

Морфология клеток:

В костном мозгу и крови мегакариобласты и их осколки.

Тромбоцитоз > 1000 × 10 /л.

Гигантские тромбоциты, слипающиеся в «кучки».

«Серые» тромбоциты – дефект α-гранул.

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ)

Опухолевый процесс:

Исходит из предшественницы лимфопоэза.

В костном мозгу – тотальная лимфобластная метаплазия.

ФАБ-классификация (по цитоморфологическим признакам):

L1 (микролимфобластный):

Популяция маленьких клеток.

L2 (с типичными бластами):

Неоднородность клеток, среди преобластов встречаются крупные клетки.

L3 (макролимфобластный):

Только крупные клетки.

EGIL-классификация (1995):

Т-линейные лейкозы.

В-линейные лейкозы (см. табл. 14-14).

Хронические лейкозы

Классификация хронических лейкозов может быть представлена следующим образом:

1.Хронические миелопролиферативные лейкозы

1.Хронический миелолейкоз

Ph-позитивный (типичный, взрослый тип)

Ph-негативный (атипичный, ювенильный тип)

2. Другие миелопролиферативные лейкозы

Хронический миеломоноцитарный лейкоз

Хронический нейтрофильный лейкоз

Хронический эозинофильный лейкоз

Хронический базофильный лейкоз

Хронический тучноклеточный лейкоз

3. Другие миелопролиферативные заболевания

Истинная полицитемия (эритремия)

Тромбоцитемия

Хронический идиопатический миелофиброз (сублейкемический миелоз)

2.Хронические лимфопролиферативные лейкозы

1.В-клеточные хронические лимфолейкозы

Хронический лимфолейкоз

Волосатоклеточный лейкоз

2. Парапротеинемические гемобластозы

Множественная миелома (миеломная болезнь)

Макроглобулинемия Вальденстрема

Болезни тяжелых цепей

3. Т- и ЕК-клеточные хронические лимфолейкозы

Болезнь Сезари (лимфоматоз кожи)

Лейкоз из больших гранулосодержащих лимфоцитов (ЕК-клеток)

Особенности течения хронических лейкозов. В отличие от острых лейкозов, моноклоновая ("доброкачественная") стадия хронических лейкозов продолжается годы, десятилетия.

Стадии развития

1. Хроническая фаза

Длительное компенсированное течение заболевания.

2. Фаза бластной трансформации

Бластный криз → резкое увеличение бластных клеток в костном мозгу и периферической крови (>30%).

Прогрессирование анемии и тромбоцитопении.

Формирование внекостномозговых лейкемических инфильтратов.

Клиническая и лабораторная картина.

Признаки разнообразны и специфичны для каждой формы заболевания.

Наиболее распространенные варианты хронических лейкозов:

Хронический миелолейкоз Хронический миеломоноцитарный лейкоз Эритремия Сублейкемический миелоз Хронический лимфолейкоз

Парапротеинемические гемобластозы Лимфоматоз кожи

Хронический миелолейкоз (ХМЛ)

Общие сведения

Одно из самых частых заболеваний в группе лейкозов.

Морфологический субстрат: зрелые и созревающие клетки гранулоцитарного ростка кроветворения.

Лейкоэритробластическое отношение в костном мозге:

В норме: 2:1 - 4:1

При ХМЛ: до 20:1

Этиология

Основная причина: соматическая мутация в стволовой клетке-предшественнице миелопоэза.

В 85-95% случаев - образование Ph'-хромосомы:

Делеция хромосомы 22

Транслокация дистальной части длинного плеча хромосомы 22 на хромосому 9

Варианты у детей:

1.Филадельфийская хромосома в кариотипе (взрослый тип)

2.Отсутствие Ph'-хромосомы (ювенильный тип)

Стадии ХМЛ

1. Хроническая фаза

Лейкоцитоз: 50-100 × 10 /л и более (у 25% >350 × 10 /л)

Нейтрофильный лейкоцитоз с выраженным ядерным сдвигом влево:

Миелобласты (2-3%)

Промиелоциты, миелоциты, метамиелоциты

Палочко- и сегментоядерные гранулоциты

Прогрессирование:

Увеличение количества промиелоцитов и миелоцитов

Одновременное уменьшение палочкоядерных и сегментоядерных форм

Характерные признаки:

Эозинофильно-базофильная ассоциация (выраженная эозинофилия и базофилия)

Признаки дегенерации в гранулоцитах: псевдопельгеризация, низкая активность щелочной фосфатазы

Ювенильная (Ph-негативная) форма у детей: высокий моноцитоз,

тромбоцитопения.

2. Бластная трансформация

Резкое "омоложение" лейкоцитарной формулы:

Промиелоциты и миелобласты ≥ 30%

Прогрессирующая цитопения:

Анемия

Лейкопения

Тромбоцитопения

Лейкемические инфильтраты в коже, лимфоузлах, миокарде и других органах

Кариологическое исследование:

Поликлоновость патологических клеток (анэуплоидия) → терминальная стадия

Хронический миеломоноцитарный лейкоз

Гиперклеточность костного мозга:

Увеличение незрелых и зрелых клеток гранулоцитарного и моноцитарного ряда

Промоноциты, моноциты

Миелобласты и монобласты ≤ 5% миелокариоцитов

Периферическая кровь:

Незрелые нейтрофильные клетки ≤ 10% от лейкоцитов

Промоноциты, реже бласты

Признаки дегенерации:

Псевдопельгеризация гранулоцитов

"Истощение" зернистости цитоплазмы

Отрицательная реакция на миелопероксидазу

Низкая активность лейкоцитарной щелочной фосфатазы

Диагностический маркер: повышенное содержание лизоцима в крови и моче

Эритремия (истинная полицитемия, болезнь Вакеза)

Опухолевое заболевание с относительно доброкачественным течением

Источник: клетка-предшественница миелопоэза

Основной опухолевый субстрат: эритроциты

Изменения в крови:

Эритроциты: (6-12) × 10¹²/л

Гемоглобин: 180-220 г/л

Гематокрит: 60-80%

Эритропоэтин в норме (в отличие от симптоматических эритроцитозов)

Лейкоцитоз, тромбоцитоз

Снижение СОЭ

Повышение вязкости крови

Диагностические признаки:

Увеличение массы циркулирующих эритроцитов → гиперемия кожи и слизистых

Окклюзия микрососудов → головные боли, боли в суставах, позвоночнике,

эпигастрии

Сублейкемический миелоз

Гиперклеточность костного мозга:

Гиперплазия гранулоцитарного, эритроидного и мегакариоцитарного ростков Миелофиброз и миелосклероз → снижение клеточности костного мозга

Периферическая кровь:

Незрелые гранулоциты Гипо- и гиперсегментированные нейтрофилы Миелобласты (1-5%)

Тромбоциты:

Количество варьирует Часто выявляются гипогранулярные тромбоциты

Аномальные мегакариоциты и их фрагменты

Дифференциальная диагностика с ХМЛ:

Лейкоцитоз ≤ 50 × 10 /л (при ХМЛ >50 × 10 /л)

Умеренная базофилия при нормальном количестве эозинофилов (при ХМЛ - эозинофильно-базофильная ассоциация)

Высокая активность щелочной фосфатазы в нейтрофилах (при ХМЛ - низкая)

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)

Опухоль иммунокомпетентной ткани Состоит преимущественно из зрелых В-лимфоцитов Клинические признаки:

Лейкоцитоз

В мазках крови: зрелые узкоцитоплазменные лимфоциты (до 80%)

Тени Гумпрехта (раздавленные лимфоциты), "голые" ядра лимфоцитов, формы Ридера

В костном мозге: ≥ 30% лимфоцитов от всех миелокариоцитов

Разрастание лимфоидной ткани → увеличение лимфоузлов, селезенки, печени

Иммунные нарушения:

Аутоиммунные анемии, тромбоцитопении

Инфекционные осложнения (из-за нарушения антителообразования)

Отличие от ХМЛ:

Бластные кризы крайне редки

Нет вторичной резистентности к цитостатическим препаратам

Парапротеинемические гемобластозы

Общая характеристика

К парапротеинемическим гемобластозам относятся:

Миеломная болезнь (множественная миелома, плазмоцитома).

Макроглобулинемия Вальденстрема.

Болезни тяжелых цепей – опухоли В-клеточного происхождения.

Основные особенности

Сохранение способности В-клеток к дифференцировке до иммуноглобулинсекретирующих клеток.

Моноклональные парапротеины → однотипность структуры из-за происхождения из одного клона опухолевых клеток.

Типы парапротеинов:

Соответствуют нормальным иммуноглобулинам (чаще IgG или IgM), но обладают однотипностью тяжелых и легких цепей.

Иногда представляют собой аномальные молекулы (изолированные фрагменты тяжелых цепей, свободные легкие цепи).

Миеломная болезнь (множественная миелома, плазмоцитома)

Общая характеристика

Злокачественная пролиферация клона В-лимфоцитов на уровне плазматических клеток.

Частота – около 1% всех злокачественных новообразований.

Этническая вариативность – от 1 до 10 на 100 000 населения.

Формы опухоли:

Диффузная пролиферация в костном мозге.

Солитарная опухоль (плазмоцитома).

Патогенез

Остеолитические поражения → продукция остеокластактивирующих факторов

(IL-1, TNF-α, TNF-β).

Гиперкальциемия → поражение:

Нервной системы.

Сердечно-сосудистой системы.

Почек.

Желудочно-кишечного тракта.

Гематологические изменения

Тромбоцитопения.

Анемия.

Лейкопения.

Снижение нормальных иммуноглобулинов → синдром возвратных инфекций.

Диагностика

Электрофорез сыворотки крови → выявление моноклональных парапротеинов.

Электрофорез мочи → обязателен, т.к. в 20% случаев опухоль продуцирует только легкие цепи (протеинурия Бенс-Джонса).

Белок Бенс-Джонса → определяется методом электрофореза, располагается в моче между γ- и β-глобулинами.

Макроглобулинемия Вальденстрема

Общая характеристика

Опухолевые В-лимфоциты продуцируют моноклональные парапротеины IgM.

Возраст – преимущественно мужчины после 60 лет.

Патогенез

Накопление IgM → повышение вязкости крови →

Нарушение микроциркуляции.

Сладж-синдром.

Тромбозы.

Геморрагический синдром.