2 Семестр / 3. Патология лейкона и гемостаза +

-Исходит из костного мозга.

-Частичная задержка дифференцировки кроветворных клеток.

-Клетки сохраняют способность к дифференцировке до стадии созревающих или зрелых клеток.

-Морфологический субстрат – клетки V и VI классов.

Диагностика лейкозов – комплексный подход:

Анализ мазков периферической крови и костного мозга – основа диагностики.

Методы дифференциальной диагностики:

Цитохимические

Цитологические

Иммунологические

Цитогенетические

Молекулярно-генетические

Этиология лейкозов

Этиология лейкозов до настоящего времени точно не установлена.

Об опухолевой природе лейкозов свидетельствуют общие закономерности,

объединяющие лейкозы и опухоли:

Нарушение способности клеток к дифференцировке;

Морфологическая и метаболическая анаплазия клеток;

Способность к метастазированию;

Общие этиологические факторы, способствующие развитию как лейкозов, так и опухолей.

К числу факторов, способных вызвать развитие лейкозов, относят:

Ионизирующую радиацию;

Ряд химических веществ;

Вирусы;

Генетические факторы;

Наследственную и приобретенную иммунную недостаточность;

Бластомогенные метаболиты триптофана и тирозина.

ТЕОРИИ ПРОИСХОЖДЕНИЯ ЛЕЙКОЗОВ

1. Радиационная теория

Роль ионизирующих излучений в возникновении лейкозов доказана экспериментально.

Факты:

Однократное облучение (доза ≥2 Гр) и хроническое облучение (в течение 2-3

месяцев) рентгеновскими лучами индуцирует лейкоз у лабораторных животных (крысы, мыши);

Повышение заболеваемости острым и хроническим миелолейкозом у жителей Хиросимы и Нагасаки, у рентгенологов и радиологов;

Рост частоты лейкозов у пациентов, получавших большие дозы радиации (рентген, иттрий, радий) при лечении злокачественных новообразований и анкилозирующего спондилоартрита;

Учащение случаев острых лейкозов у больных эритремией, прошедших лечение радиоактивным фосфором;

Риск развития лейкоза у детей, подвергшихся облучению вилочковой железы в

раннем возрасте.

2. Теория химического лейкозогенеза

Экспериментально доказано индуцирование лейкозов у животных введением

канцерогенных веществ:

Диметилбензантрацен;

Метилхолантрен;

Метаболиты триптофана и тирозина (М.Л. Раушенбах).

Хотя роль этих веществ в лейкозогенезе человека не доказана, установлено:

Рост риска острого лейкоза у людей, имеющих длительный профессиональный контакт с бензолом и летучими органическими растворителями (шоферы,

работники кожевенной и обувной промышленности);

Частое развитие острого лейкоза у больных злокачественными новообразованиями, прошедших лечение цитостатическими препаратами (циклосфосфан, хлорбутин, метотрексат, миелосан, адриамицин и др.);

Некоторые лекарственные препараты, такие как бутадион, левомицетин, также могут индуцировать лейкозы.

3. Вирусная теория

Связывает возникновение лейкозов с активацией латентных лейкозогенных вирусов под воздействием радиации и химических факторов.

Доказано вирусное происхождение лейкозов у:

Птиц;

Мышей;

Крыс;

Хомячков;

Кошек;

Крупного рогатого скота.

Выделены и охарактеризованы различные типы вирусов, вызывающие лейкозы у животных. Это преимущественно:

РНК-содержащие вирусы;

ДНК-содержащие вирусы (относятся к герпесвирусам).

Однако роль вирусов в лейкозогенезе человека остается спорной:

Невозможность передачи лейкозов при случайном переливании крови;

Отсутствие доказательств контагиозности;

Не зафиксированы случаи передачи заболевания от матери к плоду или новорожденному при грудном вскармливании.

4. Генетическая теория

Достаточно убедительно доказывает возможность наследственной предрасположенности к лейкозам.

Факты:

Случаи семейных лейкозов;

Роль этнических особенностей в развитии лимфолейкоза;

Генетические заболевания, предрасполагающие к лейкозам:

Болезнь Дауна;

Анемия Фанкони;

Синдром Кляйнфельтера;

Синдром Тернера;

Выведены линии мышей, у которых частота спонтанных лейкозов достигает 100%.

8. Общий патогенез лейкозов.

Патогенез лейкозов основан на мутационно-клоновой теории, согласно которой заболевание возникает вследствие мутации одной кроветворной клетки с последующей неконтролируемой пролиферацией её потомков. В ходе опухолевой прогрессии могут возникать новые клоны, что изменяет течение болезни.

Основные стадии патогенеза лейкозов

1.Инициация – лейкозогенный фактор (радиация, вирусы и др.) действует на стволовые кроветворные клетки II-III классов, вызывая их опухолевую трансформацию в результате мутационного превращения протоонкогенов в онкогены и инактивации антионкогенов.

В результате мутации кроветворные клетки теряют контроль над процессами деления и дифференцировки, что приводит к формированию клонов опухолевых (лейкозных) клеток.

2.Промоция – активация и гиперпролиферация лейкозных клеток при действии промотора с формированием клона лейкозных клеток, идентичных по фенотипу и генотипу (моноклоновая стадия).

Изначально формируется моноклоновая опухоль – все опухолевые клетки происходят от одной мутировавшей клетки.

Со временем в результате генетической нестабильности и селекции возникают новые поликлоновые варианты, что ведёт к прогрессии болезни и снижению чувствительности к терапии.

Генетическая нестабильность выражается в:

Хромосомных перестройках (транслокации, делеции)

Анэуплоидии (изменении числа хромосом)

Дерепрессии ранее неактивных генов

3.Инфильтрация – «расселение» лейкозных клеток в костном мозгу с угнетением нормального гемопоэза.

4.Прогрессия – формирование множества клонов лейкозных клеток, различающихся по фенотипу и генотипу (поликлоновая стадия), и естественный отбор наиболее автономных из них, что ведет к «озлокачествлению» заболевания.

5.Метастазирование – образование очагов патологического кроветворения вне костного мозга за счет способности лейкозных клеток к инвазии, интра- и

экстравазации, миграции по сосудистой системе, имплантации и пролиферации в различных тканях и органах.

Динамика распространения лейкозного процесса

1. Инфильтрация костного мозга

На начальных этапах лейкозные клетки заполняют костный мозг, вытесняя нормальные клетки кроветворения, что приводит к:

Анемии (из-за снижения продукции эритроцитов)

Тромбоцитопении (снижению уровня тромбоцитов)

Лейкопении или лейкоцитозу (в зависимости от формы заболевания)

2. Метастазирование в органы и ткани

На поздних стадиях лейкозные клетки могут инфильтрировать:

Лимфатические узлы

Селезёнку

Печень

Центральную нервную систему

Кожу и слизистые оболочки

Общие нарушения в организме при лейкозах проявляются следующими клиническими синдромами:

1. Анемический синдром

Основные симптомы: головокружение, слабость, повышенная утомляемость, одышка и др.

2. Геморрагический синдром

Проявления: кровотечения из десен, носа, кишечника, кровоизлияния в жизненно важные органы.

3. Инфекционный синдром

Причина: угнетение фагоцитоза, микробицидной функции лейкоцитов, синтеза антител.

Проявления: рецидивирующие инфекции.

4. Интоксикационный синдром

Основные симптомы: тошнота, рвота, снижение аппетита, уменьшение массы тела и др.

5. Гиперпластический синдром

Проявления: увеличение размеров и нарушение функции различных органов.

9. Общие патофизиологические проявления лейкозов.

Все лейкозы, вне зависимости от их вида и течения, характеризуются следующими общими патофизиологическими проявлениями:

Гиперпластический синдром

Лихорадка

Анемия

Геморрагический диатез

При длительном течении заболевания отмечается резкое исхудание — кахексия.

Гиперпластический синдром

Представляет собой метастазирование опухолевых клеток, их размножение и, как следствие, увеличение объема органов и тканей.

Лихорадка

Развивается вследствие образования лейкемическими клетками эндогенных пирогенов под влиянием инфекционных факторов, которые резко активируются при лейкозах из-за формирования приобретенного иммунодефицита.

Анемия

При лейкозах анемия может быть обусловлена следующими механизмами:

6.Замена эритробластов в результате быстрой пролиферации белого ростка крови. Это может происходить либо из-за механического вытеснения красного ростка интенсивно пролиферирующими лейкозными клетками, либо вследствие конкурентных взаимоотношений в обеспечении обменных процессов.

7.Гемолиз эритроцитов, который может быть обусловлен как спленомегалией, так и

циркулирующими антителами.

8.Кровопотеря, ведущая к развитию постгеморрагической анемии. В одних случаях она выражена в значительной степени, в других — отступает на задний план по сравнению с первыми двумя факторами.

Геморрагический диатез

Наиболее часто возникает вследствие уменьшения количества и изменения качества тромбоцитов. Это связано с поражением костного мозга и подавлением мегакариоцитов.

Однако патологические изменения тромбоцитов — не единственная причина геморрагического диатеза. При остром лейкозе часто наблюдается:

повышение содержания естественных антикоагулянтов в крови,

увеличение фибринолитической активности,

Острые лейкозы характеризуются высокой скоростью развития опухолевого процесса,

что при отсутствии необходимого лечения быстро приводит к гибели больного.

Стадии клинического течения

1.Первая атака

2.Развёрнутая стадия

3.Терминальная стадия (или выздоровление)

1.Первая атака охватывает период от появления первых клинико-гематологических симптомов, установления диагноза и начала лечения до получения эффекта от терапии.

Критерий лабораторной диагностики: наличие в костном мозгу >30% бластных клеток.

Классификация по содержанию бластных клеток в периферической крови:

Алейкемические – бластные клетки отсутствуют.

Сублейкемические – бластные клетки 3-5%.

Лейкемические – бласты составляют основную массу клеток крови.

Общее количество лейкоцитов (ОКЛ) в периферической крови:

Алейкемический вариант – <6 × 10³/л

Сублейкемический вариант – 6-60 × 10³/л

Лейкемический вариант – >60 × 10 /л

Ранние проявления:

Нормохромная анемия

Тромбоцитопения (угнетение нормального гемопоэза вследствие лейкемической трансформации кроветворения)

2. Развёрнутая стадия характеризуется чередованием ремиссий и рецидивов.

Ремиссия – исчезновение проявлений болезни под влиянием цитостатической терапии.

Полная ремиссия:

Длительность не менее 1 месяца.

Клинико-лабораторные критерии:

Костно-мозговой: <5% бластных клеток, <30% лимфоцитов, нормальная клеточность.

Кровяной: отсутствие бластов, гранулоциты >1,5 × 10 /л, тромбоциты

>100 × 10 /л, гемоглобин >100 г/л.

Клинический: исчезновение патологических симптомов.

Субъективный: отсутствие жалоб.

Неполная ремиссия – клинические показатели в норме, но в пунктате костного мозга >20% бластных клеток.

Рецидив – возврат активной стадии заболевания после ремиссии.

Костно-мозговой рецидив:

Алейкемический – >20% бластов в костном мозгу, в периферической крови отсутствуют.

Лейкемический – >20% бластов в костном мозгу и в периферической крови.

Внекостно-мозговой (местный) рецидив – лейкемические инфильтраты в

лимфоузлах, селезёнке, коже (лейкемиды) и др.

3. Терминальная стадия – завершающий этап опухолевой прогрессии:

Полное истощение нормального кроветворения.

Резистентность к цитостатической терапии.

Основные причины гибели:

Инфекционно-воспалительные осложнения (перитонит, пневмония, сепсис и др.).

Кровотечения и кровоизлияния во внутренние органы.

Выздоровление – полная ремиссия в течение ≥5 лет.

Диагностика и классификация острых лейкозов:

Бластные клетки разных вариантов острых лейкозов морфологически трудноразличимы.

Методы дифференциальной диагностики:

Цитохимическое исследование (липиды, гликоген, мукополисахариды, миелопероксидаза, эстеразы и др.).

Иммунофенотипирование (идентификация антигенов бластных клеток крови и костного мозга).

ФАБ-классификация острых лейкозов (1975 г.) создана гематологами Франции, США и Великобритании. Основана на цитоморфологических признаках бластных клеток.

1. Острые миелоидные лейкозы (ОМЛ)

M0 – с минимальными признаками дифференцировки

M1 – без признаков вызревания

M2 – с признаками вызревания

M3 – гипергранулярный промиелоцитарный

M3v – микрогранулярный промиелоцитарный

M4 – миеломонобластный

M5а – монобластный без признаков вызревания

M5b – монобластный с признаками вызревания

M6 – эритробластный (эритролейкоз)

M7 – мегакариобластный

2. Острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ)

L1 – микролимфобластный