2 Семестр / Занятие №11 +

методами окраски выявляют гликоген.

При диабетической ангиопатии в легких в стенке артерий, особенно мышечного типа, появляются липогранулемы, состояшие из макрофагов, липофа-гов и гигантских клеток инородных тел.

Для диабета характерна инфильтрация липидами клеток гистиомак-рофагальной системы (селезенки, печени, лимфатических узлов) и кожи (ксантоматоз кожи). Осложнения диабета разнообразны. Возможна диабетическая кома. Часто возникают осложнения, обусловленные макро- и микроангиопатией (гангрена конечности, инфаркт миокарда, слепота), особенно диабетической нефропатией (почечная недостаточность: острая — при папиллонекро-зе. хроническая — при гломерулосклерозе). У больных сахарным диабетом легко развиваются инфекции, особенно гнойные (пиодермия, фурункулез, сепсис), нередко обострение туберкулеза с генерализацией процесса и преобладанием экссудативных изменений.

Смерть при сахарном диабете наступает от осложнений. Диабетическая кома в настоящее время встречается редко. Чаще больные умирают от гангрены конечности, инфаркта миокарда, уремии, осложнений инфекционной природы.

Сахарный диабет — хроническое заболевание, вызванное абсолютной или относительной инсулиновой недостаточностью. Характерно нарушение всех видов обмена веществ (прежде всего углеводного обмена, что проявляется гипергликемией), поражение сосудов (ангиопатии), нервной системы (нейропатии), патологические изменения в различных органах и тканях.

Это самое распространенное эндокринное заболевание, составляющее до 50% поражений желез внутренней секреции. Сахарный диабет наряду с сердечнососудистыми и онкологическими заболеваниями — наиболее частая причина инвалидности и смерти. Количество больных сахарным диабетом среди всего населения достигает 2—4%, а среди лиц старше 70 лет превышает 10%.

Этиологическая классификация сахарного диабета В соответствии с классификацией ВОЗ (1999 г.) выделяют следующие типы сахарного диабета.

•Сахарный диабет 1-го типа, проявляющийся деструкцией 0-клеток панкреатических островков и абсолютной инсулиновой недостаточностью: — аутоиммунный;

— идиопатический.

•Сахарный диабет 2-го типа с изменениями р-клеток, приводящими к относительной инсулиновой недостаточности, и резистентностью к инсулину.

•Другие специфические типы диабета:

—генетические дефекты (5-клеточной функции;

—генетические дефекты в действии инсулина;

необычные формы иммуноопосредованного диабета.

• Гестационный сахарный диабет (диабет беременных). Инсулиновая недостаточность может быть осложнением какого-либо

заболевания, поражающего поджелудочную железу и се островковый аппарат (вторичный сахарный диабет). Она возникает при хроническом панкреатите, различных эндокринопатиях, первичном гемохроматозе, генетических болезнях и др. Наиболее часто диагностируют сахарный диабет 1-го и 2-го типов (табл. 19.1). Таблица 19.1. Сравнительная характеристика основных типов сахарного диабета Признаки 1-й тип 2-й тип Распространенность среди населения До 0.5% 2-4%

Возраст к началу заболевания Обычно до ЗОлет Старше 40 лет Масса тела Понижена или нормальная Обычно повышена Пол Чаше мужчины Чаше женшины Течение заболевания Лабильное Стабильное

Чувствительность к инсулину Выраженная Резистентность Антитела к клеткам островков поджелудочной железы У 80—90% пациентов Обычно отсутствуют

Диабетогенные ШЛ антигены B8,BI5, D.D/DR3, D/DR4 Не выявлены Семейные формы заболевания Редко Часто Сахарный диабет 1-го типа

Для этого типа диабета характерна генетическая предрасположенность с рецессивным типом наследования. Конкордантность у монозигот достигает 50%, а диабетогенные НLA-антигены выявляют у 95% больных. Инициирующие факторы: вирусные инфекции (цитомегаловирусы, вирусы Коксаки, кори, краснухи, паротита), пищевые компоненты (коровий альбумин, белок ячменя глиадин, копчености, содержащие N-нитрозосоединения), химические вещества (стрептозотоцин, аллоксан, диаэоксид и др.). Эти факторы повреждают цитоплазматическую мембрану р-клеток и меняют их антигенные свойства. У людей с генетической предрасположенностью образуются аутоантитела — маркеры заболевания, вызывающие воспаление островков поджелудочной железы (инсулит) и активизирующие механизмы апоптоза р-клеток. В редких случаях (обычно у не европейцев) поражение р-клеток вызываютнеустановленные причины, тогда антител к островковым клеткам не находят (идиопатический сахарный диабет 1-го типа).

В начале заболевания возникает иммунный инсулит с наличием в воспалительном инфильтрате Т-лимфоцитов (прежде всего CD8’ и CD4*), В- лимфоцитов, макрофагов и естественных киллеров (NK-клсток). Т-лимфоциты взаимодействуют с молекулами антигенов системы HLA, расположенных на поверхности р-клсток, (|юрмируя антиген представляющие клетки. Комплекс последних с Т-лимфоцитами вызывает нерегулируемое активирование клеток иммунной системы, вырабатывающих аутоантитела. Последние повреждают р- клетки путем непосредственного контакта с ними или опосредованно — через свободные радикалы и цитокины (ИЛ-ip, ФНО-а, у-ИФ). Через 1-2 года после

начала заболевания отмечают снижение содержания цитоплазматических антител к антигенам островков поджелудочной железы и явлений инсулита до их полного исчезновения. В деструкции р-клсток участвует и оксид азота, образуемый макрофагами или синтезируемый непосредственно в клетках островков, и еще больше угнетающий секрецию инсулина. Этот процесс стимулирует ИЛ-ip, (фиксированный соответствующими рецепторами на поверхности Р-клсток и активирующий индуцированную NO-синтазу. Этот (фермент способствует образованию оксида азота, обладающего цитотоксическим и цитостатическим действием, влияющего на структуру ДНК. Инсулит приводит к значительному понижению общего количества Р-клсток, что вызывает абсолютную недостаточность инсулина. В поджелудочной железе происходят атрофия островков и разрастание соединительной ткани, хотя в первые годы заболевания можно встретить отдельные островки с компенсаторной гиперплазией р-клеток.

Сахарный диабет 2-го типа Заболевание имеет аутосомно-доминантный тип наследования. Риск его развития

при наличии у родителей составляет до 40%, а конкордантность у монозигот — до 90%. Провоцирующие факторы: ожирение, отмечаемое у большинства больных, пожилой возраст, психические и физические травмы, старческий амилоидоз, повышение уровня кальцитониноподобного пептида и лептина.

Относительная инсулиновая недостаточность и инсулинорезистентность возникают вследствие нарушений на пререцепторном, рецепторном и пострецепторном уровнях. Их развитию способствуют ожирение (важный (рак-тор риска развития сахарного диабета 2-го типа), увеличивающее потребность в инсулине, высокая активность контринсулярных гормонов (глюкокортикоидов, глюкагона, трийодтиронина, тироксина, катехоламинов, соматотропина и др.), отложение старческого панкреатического амилоида (амилина), возрастная инволюция клеток островков Лангерганса. У больных часто повышено количество в крови кальцитониноподобного пептида и лептина жировой клетчатки, ингибирующих инсулин.

У больных сахарным диабетом 2-го типа отмечают истощение функциональной способности 0-клеток, чему способствует липоматоз поджелудочной железы при общем ожирении, а также очаговый амилоидоз островков, часто отмечаемый у пожилых людей. Образование этого типа локального старческою амилоида происходит из полипептида амидина, вырабатываемого 0-клетками. Этот пептид — своеобразный антагонист инсулина, так как инъекции амилина экспериментальным животным приводят к выраженной гипергликемии и инсулинорезистснтности. Кроме того, амилин обладает прямой цитотоксичностью по отношению к 0-клеткам, а также активирует гликогенолиз. У больных часто увеличено содержание кальцитониноподобного пептида — ингибитора инсулина, снижающего усвоение глюкозы мышечной тканью. При ожирении наблюдают избыток лептина жировой клетчатки, подавляющего секрецию инсулина и способствующего развитию инсулинорсзистентности. При наличии у больного инсулинорсзистентности уровень

сывороточного лептина повышен независимо от массы его тела. Развитие атрофии островков и, прежде всего, 0-клеток, ведет в последующем к абсолютной инсулиновой недостаточности, характерной для тяжелого течения сахарного диабета. Другие типы сахарного диабета

Диабет типа MODY

Диабет типа MODY (maturity-onset diabetes young, поздний диабет молодых)

диапюстируют у 2—4% больных сахарным диабетом, как правило, с нормальной массой тела. Характерен аутосомно-доминантный тип наследования. Заболевание моногенно, в отличие от полигенного сахарного диабета 2-го типа, напоминающего его по течению, и в большинстве случаев имеет семейный характер.

Выделяют 5 вариантов диабета типа MODY.

•MODY-1 возникает в возрасте 15—25 лет из-за мутаций гена печеночного ядерного факторе 4а (хромосома 20, локус ADA), входящего в число стероид/тиреоидных рецепторов. При этом замедлена скорость секреции инсулина. Заболевание имеет тяжелое течение.

•Л/OZ)У-2 диагностируют у детей 5—10 лет. Связан с мутацией гена глюко-зиназы на хромосоме 7, что нарушает прямую реакцию 0-клеток на уровень глюкозы, не влияя на другие регуляторные механизмы секреции инсулина. Протекает легко, часто отмечают лишь нарушение чолерант-ности к глюкозе.

•MODY-З возникает несколько чаще у девушек в возрасте 10-20 лет, что связано с поражением печеночного ядерного фактора 1а на хромосоме 12. Существенное нарушение секреции инсулина приводит к среднетяжелому течению заболеванию, однако без развития инсулинорсзистент-ности. Составляет до 65% всех форм MODYдиабета. У больных обычно нормальная масса тела и минимальные нарушения липидного обмена, что отличает

этот тип заболевания от классического сахарного диабета 2-го типа.

•MODY-4 проявляется в возрасте 17-67 лет (в среднем 35 лет) и носит в отличие от других форм MODY-диабета спорадический, а нс семейный характер. Обусловлен мутацией инсулин-промоторного фактора-1 на хромосоме 13, ответственного за развитие поджелудочной железы и экспрессию гена инсулина. Как правило, имеет среднетяжелое течение.

•M0DY-5 бывает исключительно редко, связан с мутацией гена печеночного ядерного фактора 10 на хромосоме 17. Выраженные нарушения углеводного обмена проявляются тяжелым течением заболевания с развитием нефропатии. Митохондриальный сахарный диабет Заболевание вызывает точковая мутация митохондриальной ДНК и транспортной

РНК, приводящая к развитию медленно прогрессирующего сахарного диабета 1-го или 2-го типов в сочетании с частой потерей слуха и MELAS-синдромом (митохондриальная миопатия, лактат-ацидоз, энцефалопатия, инсультоподобные приступы). Это редкое заболевание передается по материнской линии. Причиной мутации считают оксид азота, влияющий на апоптоз клеток, тем более что заболеваемость митохондриальным диабетом выше с возрастом.

Гестационный сахарный диабет

Гестационный сахарный диабет возникает у 2—4% беременных и, как правило, проходит после родов. Заболевание, несмотря на обычно легкое течение, приводит к частым осложнениям беременности: многоводию, артериальной гипертензии, гестозам, вторичной инфекции (прежде всего мочевых путей), прерыванию беременности, преждевременным родам. У детей вследствие относительной инсулиновой недостаточности более чем в 2 раза возрастает риск пороков развития (диабетическая эмбриопатия), часто бывает дезадаптационный синдром, в связи с чем постнатальная смертность достаточно высока. Эти нарушения обусловлены метаболическими факторами, хронической гипоксией, поражением плацентарного гистогематического барьера. Гипергликемия беременной приводит к увеличению размеров плода (диабетической макро-сомии).

Патологическая анатомия. Основной симптом любого типа сахарного диабета — гипергликемия, приводящая к нарушению всех видов обмена, хронической гипоксии и энергетическому голоданию тканей. Активируются процессы неферментного гликозилирования, перекисного окисления липидов, изменяются адгезивные свойства форменных элементов крови, а усиление липолиза повышает риск гиперкетонемии и кетонурии.

Поэтому при любом типе сахарного диабета морфологические изменения происходят во всех органах и тканях (табл. 19.2).

Таблица 19.2. Изменения в органах и тканях при сахарном диабете Органы и ткани Изменения

Поджелудочная железа Диабет 1-го типа: вначале инсулит, затем прогрессирующая атрофия и фиброз железы, уменьшение чиста 0-клеток Диабет 2-го типа: атрофия и липоматоз железы, очаговый амилоидоз, количество клеток островков часто в пределах возрастной нормы, позже снижено (рис. 19.1)

Печень Жировая дистрофия вплоть до «гусиной печени» Сосуды Диабетические ангиопатии Почки Диабетическая нефропатия Глаза Диабетическая ретинопатия

Нервная система Диабетическая нейропатия Кожа Витилиго, ксантоматоз, липоидный некроз, пиодермии

Диабетические ангиопатии У большинства пациентов среди клинических проявлений сахарного диабета

преобладают генерализованные сосудистые изменения, приводящие в 65-85% случаев к смерти. Выделяют диабетические макроангиопатию и микроангиопатию.

•Диабетическая микроангиопатия (поражение артерий крупного и среднего калибров) включает атеросклероз (более ранний, распространенный и выраженный, чем улиц, не имеющих сахарного диабета), медиакальциноз Менкеберга (обызвествление средней оболочки сосудов), диффузный фиброз внутренней оболочки артерий.

•Диабетическая микроангиопатия (генерализованное поражение сосудов микроциркуляторного русла, прежде всею, артериол и капилляров) имеет следующие морфологические признаки (рис. 19.2):

—утолщение базальных мембран эндотелия;

—плазматическое пропитывание сосудистой стенки;

дистрофия, пролиферация, а затем атрофия эндотелиоцитов, перици-тов и миоцитов;

— гиалиноз (липогиалиноз) артериол и капилляров, их сужение вплоть до полной облитерации.

Рис. 19.2. Диабетическая микроангиопатия. Окраска гематоксилином и эозином Частота развития и выраженность микроангиопатии прямо зависят от продолжительности заболевания. Микроангиопатии приводят к поражению почти всех органов и тканей, особенно почек, глаз, нервной системы. Диабетическая нефропатия У больных диагностируют диабетический интраканиллярный гломерулосклероз

(синдром Киммельштиля—Уилсона, по имени описавших его авторов), приводящий к тяжелому нефротическому синдрому. Почки при этом симметрично уменьшены в размерах, поверхность мелкозернистая, плотной консистенции за счет разрастания соединительной ткани (диабетически сморщенные почки). Выделяют следующие изменения клубочков.

•Узелковый гломерулосклероз. Пролиферация мезангиальных клеток и выработка ими мембраноподобного вещества i (риводят к появлению гомогенных эозинофильных ШИК-положительных округлых образований (рис. 19.3).

•Диффузный гломерулосклероз — диффузное утолщение базальных мембран капилляров и разрастание мезангиума клубочков. Наиболее частые изменения клубочков.

•Смешанный диабетический гломерулосклероз.

Наблюдают гиалиноз приносящих и выносящих артериол клубочков, гликогенною инфильтрацию, белковую и жировую дистрофию эпителия канальцев. При декомпенсации сахарного диабета возможно образование фибриновых шапочек и капсульных капель в полости капсулы клубочков. Диабетическая ретинопатия Помимо морфологических изменений, характерных для диабетической

микроангиопатии, в капиллярах и венулах сетчатки развиваются микроаневризмы, а периваскулярно — отек, кровоизлияния, дистрофические и атрофические изменения зрительного нерва.

Выделяют следующие формы ретинопатии.

•Непролиферативная (простая) — отдельные микроаневризмы, точечные кровоизлияния, как правило, лишь в области соска зрительного нерва. Зрение не нарушено.

•Прспролиферативная — множество мелких кровоизлияний и микротромбов, артериоловенулярные анастомозы, плазморрагия в участках ишемии, захватывающих и область соска зрительного нерва. Снижение остроты зрения.

•Пролиферативная — новообразование капилляров, обширные кровоизлияния и склероз всей сетчатки и соска зрительного нерва. Возможно развитие глаукомы и отслойки сетчатки, потеря зрения.

Кроме того, у больных сахарным диабетом повышен риск развития катаракты, кровоизлияний в стекловидное тело.

Диабетическая нейропатия Характерно симметричное нарушение чувствительности периферических нервов

(парестезии, нарушение контактной, температурной, вибрационной, болевой чувствительности), особенно выраженные в дистальных отде-пах нижних конечностей. Двигательные нервы страдают реже. В патогенезе нейропатии, помимо метаболических факторов, большое значение придают диабетической микроангиопатии vasa nervorum. У больных отмечают уменьшение числа аксонов, сегментарную демиелинизацию преимущественно в дистальных отделах, отек, дистрофию нервных волокон. Возможны безболевая форма инфаркта миокарда, нарушения моторной функции внутренних органов.

Поражение нижних конечностей Поражение нижних конечностей (синдром диабетической стопы) проявляется

ишемическим (проявления макро- и микроангиопатии вплоть до развития гангрены), нейропатическим (нейропатия с формированием трофических язв) и смешанным вариантами.

Осложнения. Наиболее опасные осложнения — гипер- и гипогликемическая комы — встречаются сравнительно редко. Вследствие вторичного иммунодефицита часто развиваются гнойные осложнения (пиодермии, фурункулез, бронхопневмонии), сепсис, пиелонефрит и туберкулез. У детей с декомпенсированным течением сахарного диабета 1-го типа развивается синдром Мориака. Он включает вторичный гликогеноз, проявляющийся гепатомегалией без нарушения функций печени, увеличение живота с расширением подкожных вен передней брюшной стенки, задержку физического и полового развития, отложения жира на бедрах, лунообразное лицо, ацетонурию, гиперхолестеринемию.

Исход. Смерть больных наступает от инфаркта миокарда, нарушения мозгового кровообращения, гангрены нижних конечностей, почечной недостаточности, вторичных инфекций, реже от диабетической комы.

+. Опухоли поджелудочной железы

Гормонально-активные опухоли поджелудочной железы редки и составляют 1—2%

от всех новообразований железы

Развиваются у лиц старше 50 лет

Локализация: любая часть поджелудочной железы, возможны эктопические локализации (желудок, кишечник, малый сальник, желчные протоки)

Происхождение: из клеток островков Лангерганса

Альтернативное название — инсуломы

Морфология:

Обычно без капсулы

Гомогенного вида

Серовато-розовый или красный цвет

Изредка участки кровоизлияний

Определение морфологического вида:

Возможно только при иммуногистохимическом исследовании, выявляющем гормон

Гистологическое строение:

Обычно аденома

Реже аденокарцинома, мелкоклеточный рак

Инсулинома

Самая частая эндокринная опухоль поджелудочной железы во всех возрастных группах

Чаще выявляется в возрасте 30-55 лет

Происхождение: из Р-клеток островков Лангерганса

Строение: аденома (редко аденокарцинома) тела или хвоста железы

Диаметр: 0,5—2 см

Развитие: гиперинсулинемия, что приводит к:

Заторможенности по утрам вследствие ночной гипогликемии

Дезориентации

Немотивированным поступкам с ретроградной амнезией

Эпилептиформным припадкам

Психомоторному возбуждению

Симптомы проходят после внутривенного введения глюкозы

Гастринома

Опухоль из G-клеток островков Лангерганса

Обычно злокачественная Локализация: тело, головка или хвост поджелудочной железы Диаметр: до 4 см

Метастазы к моменту выявления у 60-75% больных Вторая по частоте эндокринная опухоль поджелудочной железы Клинические проявления:

Синдром Золлингера-Эллисона

Гипергастринемия приводит к гиперацидности желудочного сока, что приводит к:

Формированию множественных "целующихся" язв желудка и двенадцатиперстной кишки

Болям

Частым осложнениям (перфорации, кровотечения, стенозы)

Рецидивам Рефлюкс-эзофагит

Язвенный энтерит

В 40-50% случаев гастринома — компонент множественной эндокринной

неоплазии 1-го типа

Глюкагонома

Происхождение: из α-клеток островков Лангерганса

Локализация: хвост или тело железы

Представлена одиночным узлом

Медленно растет, достигая 10 см

Строение:

Солидная или трабекулярная аденома

Более чем в 80% случаев — аденокарцинома

Метастазы к моменту выявления у 60-80% больных

Клинические проявления:

Дерматит — некротическая миграционная эритема

Пестрая кожа

Папулы

Везикулы

Эрозии

Гиперпигментация

Сахарный диабет легкого течения

Анемия (нормохромная и нормоцитарная)

Похудание

Диарея

Флеботромбоз

Поражение слизистых оболочек: стоматит, гингивит, глоссит, вагинит

Соматостатинома

Редкая злокачественная опухоль из δ-клеток островков Лангерганса

К моменту диагностики метастазы обычно уже присутствуют

Клинические проявления:

Гипоинсулинемия, что приводит к развитию сахарного диабета легкого течения

Стеаторея

Гипо- и ахлоргидрия

Анемия

Похудание

Частые боли в животе

Дисфункция желчного пузыря с калькулезным холециститом

Возможна эктопическая локализация из энтерохромаффинных клеток тонкой кишки, вследствие этого гормональная активность снижена, что может приводить к бессимптомному течению

ППома (ПИПома)

Строение: солидная аденома из РР-клеток

Локализация: тело и головка железы

Функция: выработка панкреатического полипептида, что приводит к:

Снижению сократительной активности желчного пузыря

Снижению эндокринной функции поджелудочной железы

Симптоматика:

Обычно отсутствует

В тяжелых случаях — клиническая картина «панкреатической холеры» с тяжелыми водно-электролитными нарушениями

ВИПома (опухоль Вернера—Моррисона)

Происхождение: из D-клеток тела и хвоста поджелудочной железы

Как правило, злокачественная

Быстро достигает больших размеров

В большинстве случаев дает метастазы

Секретирует вазоактивный интестинальный пептид, что приводит к:

Тяжелой водной диарее (панкреатическая холера)

Обезвоживанию

Гипокалиемии

Гипохлоргидрии

Ацидозу

Гипергликемии

Азотемии

Клинические проявления:

Слабость

Возможные тетанические судороги

Нарушения мозгового кровообращения

Инфаркты миокарда

Эктопированные опухоли

Возникают из клеток, характерных для других желез внутренней секреции

Примеры:

Кортикотропинома

Проявляется эктопическим глюкокортикоидным гиперкортицизмом, что приводит к:

Гиперпигментации

Гипокалиемии

Отекам

Алкалозу

Возможное развитие синдрома Иценко-Кушинга

Обычно злокачественная