2 Семестр / Занятие №13 +

из причин того, что летальность при этом заболевании до сих пор остается попрежнему очень высокой. Кроме того, критерии Согла-сительной конференции не могут объяснить многих принципиальных особен-ностей сепсиса, отличающих его от всех других инфекционных заболеваний. Поэтому вряд ли правильно отказываться от подхода к проблеме сепсиса с позиций общей патологии, позволяющей раскрыть многие закономерности реакции организма при этом страдании и ответить на принципиальные вопро-сы, на которые сейчас у клиницистов нет ответа. С позиций общей патологии, само определение сепсиса значительно шире и глубже, чем клиническое опре-деление заболевания, хотя и не противоречит такому определению.

Формы течения сепсиса: молниеносная, острая, подострая, хроническая. Иногда наблюдают рецидивирующий сепсис, обычно как проявление пато-морфоза этого заболевания.

Клинико-морфологические особенности помогают понять всю тяжесть сепсиса, обусловленную необычной реактивностью организма, развитием си-стемной воспалительной реакции и полиорганной недостаточности. Однако неясно, почему ответ иммунной системы на разнообразных возбудителей сте-реотипный, а не специфический, как при любой другой инфекции? Что яв-ляется причиной того, что в обычно текущем местном воспалительном очаге вдруг возникает «медиаторный хаос» и начинается сепсис? Почему хорошо известные реактанты острой фазы, включающие в воспаление различные си-стемы организма, при сепсисе стимулируют системную воспалительную реак-цию, характеризующуюся неконтролируемым выбросом в кровь медиаторов воспаления и недостаточностью механизмов, ограничивающих их поврежда-ющее действие, что приводит к полиорганной недостаточности?

Особенности сепсиса трудно понять, если считать, что они связаны в ос-новном с реакцией организма на микробную инвазию, но они объяснимы, если исходить из того, что при всей специфичности многочисленных возбу-дителей сепсиса у них есть что-то общее, влияющее на реактивность организ-ма значительно сильнее, чем особенности тех или иных микроорганизмов. Причем это влияние вначале вызывает бурную, но как бы «слепую» реакцию иммунной системы и всего организма, не направленную против конкретного антигена. Затем очень быстро происходит угнетение иммунной системы, раз-виваются септический шок и полиорганная недостаточность, часто приводя-щая больных к смерти. Кроме того, в этой реакции организма огромную роль играет кровь и нарушение функций микроциркуляторного русла. Страдание микроциркуляции способствует развитию шока, падению АД, что резко усугу-бляет полиорганную недостаточность.

Существует точка зрения (В.С. Пауков), что этим общим началом, объ-единяющим всех возбудителей, являются микробные токсины, которые могут быть либо эндотоксинами, либо экзотоксинами. Это объясняет стереотип-ность клинических и морфологических проявлений сепсиса, не зависящих от особенностей возбудителя. Действие эндотоксинов или экзотоксинов на-кладывает некоторый, но не принципиальный отпечаток на клинику и исход сепсиса. Однако в любом случае это

именно сепсис. Если сопоставить влияние интоксикации на организм и патогенез сепсиса, особенно септицемии, можно ответить почти на все вопросы, на которые нет ответа, исходя из этиологиче-ской роли микробной инвазии в развитии заболевания. Сепсис полиэтиоло-гичен потому, что это реакция не на микроорганизм, а на токсин, а токсин не обладает специфичностью возбудителей. Сепсис не заразен потому, что за-ражение происходит через микроорганизм, а не через токсин. Интоксикация, не связанная с конкретным антигеном, по существу выключает закономерную, стереотипную реакцию иммунной системы на инфекцию в виде выработки клеточного и гуморального иммунитета и объясняет отсутствие цикличности при сепсисе, так как нет инкубации возбудителя. Однако из-за невозможности выработки специфических антител во время болезни, после перенесенного сепсиса отсутствует иммунитет.

Патогенез сепсиса, с этой точки зрения, принципиально можно предста-вить следующим образом. Известно, что токсины обладают способностью быстро и резко изменять гомеостаз организма в целом, и его органов, т.е. местный гомеостаз. Это происходит потому, что токсины вначале имитиру-ют сигналы естественных регуляторов гомеостаза, а затем блокируют эту ре-гуляцию. Они как бы «ослепляют основные защитные системы организма, прежде всего макрофагальную и иммунную. Очевидно, именно нарушение регуляции воспалительной реакции, возникающей в ответ на внедрение лю-бых возбудителей, начинает каскад процессов, приводящих к генерализован-ной или системной воспалительной реакции (SIRS-синдрому). Интоксикация оказывает повреждающее действие на все системы организма, но, вероятно, в первую очередь страдает система мононуклеарных фагоцитов. Макрофаги содержат около 100 биологически активных веществ и поэтому являются важнейшими регуляторами разнообразных реакций организма. Макрофаги выявляют чужеродный антиген на самых ранних этапах его появления в орга-низме и представляют его иммунной системе. При их активации происходит выделение большого количества цитокинов, включающих провоспалительные и противовоспалительные ИЛ, различные факторы роста и дифференцировки клеток. Эти цитокины обладают широким спектром биологического действия, проявляющегося в многообразных изменениях метаболизма, гемопоэза, реак-ций эндотелия сосудистой стенки, функций регуляторных систем, в том числе ЦНС. Токсины вызывают выраженную активацию макрофагов.

Это происходит потому, что, например, эндотоксин представляет полимер, биологическая активность которого зависит от липидного компонента стенки возбудителя (липида А) и концентрации в крови плазменного липополисахаридсвязывающего белка. Комплекс этого белка и эндотоксина взаимодейству-ет с рецепторами макрофагов, что приводит к выбросу провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, -6, -8, а также ФНО-а, колониестимулирующего фактора (CSF), фактора активации тромбоцитов (РAF) и др.

Однако токсины слабые антигены, и при их появлении в крови макро-фаги, вероятно, распознают чужеродный белок, но не могут выявить специ фические детерминанты конкретного возбудителя и предоставить иммунной системе

информацию о нем. Происходит «полом» информации иммунной системы. Поэтому вначале возникает гиперфункция макрофагов, реагирую-щих на чужеродное воздействие, но не способных определить специфический антиген. В этой ситуации происходит неограниченный, нецеленаправленный выброс макрофагами цитокинов, что приводит к резкой активации лимфо-цитов и всей иммунной системы. Это проявляется в изменении реактивности организма. Обычно высокая реактивность направлена против конкретных микроорганизмов и способствует их уничтожению и элиминации. Однако при реакции на токсины гиперреактивность иммунной системы не имеет кон-кретной мишени. Поэтому возникает медиаторный хаос, высокий потенциал этой защитной реакции расходуется бесполезно и быстро приводит к ее ис-тощению. Вместе с тем гиперфункция макрофагов также хаотично стимули-рует образование тканевых и плазменных медиаторов воспаления, реактантов острой фазы и одновременно антивоспалительных цитокинов: ИЛ-4, -10, -13, а также растворимых рецепторов к ФНО и др. Медиаторный хаос приводит к развитию системной воспалительной реакции (SIRS-синдрома). Она также неуправляема из-за полома разнообразных регулирующих систем организма, не имеющих информации о конкретном агрессоре.

Одновременно высокая концентрация токсинов в крови приводит к оп-сонизации эндотелиальных клеток, что активирует комплемент и вызыва-ет обширные повреждения эндотелия. Кроме того, стимуляция медиаторов воспаления, активация комплемента способствуют адгезии в кровеносном русле нейтрофильных лейкоцитов и выбросу ими гидролаз, также поврежда-ющих эндотелий. При этом происходит активация тромбоцитов и системы свертывания крови. Возникают васкулиты, что проявляется высыпаниями на коже больных. Нарушается реология крови, резко и быстро нараста-ет концентрация окиси азота, которая приводит к расширению и параличу сосудов, угнетает рецепторы нейронов, способствует развитию коллапса. Наличие в крови как провоспалительных, так и антивоспалительных меди-аторов, выделяемых макрофагами метаболитов цикла арахилоновых кислот, тромбоксана А , простагландинов, ФНО, активирующего прокоагулянтные реакции, катаболизм, лихорадку, синтез белков острой фазы, также способ-ствует повреждению эндотелия, гемокоагуляции, развитию ДВС-синдрома, респираторного дистресс-синдрома. Это усугубляет полиорганную дис-функцию. Нарастает острая сосудистая недостаточность, лежащая в основе септического шока.

Наконец развивающийся при сепсисе «порочный круг» усугубляется тем, что нарастающая в крови концентрация токсинов нарушает детоксицирую-щую функцию печени. Это способствует прогрессированию интоксикации и полому местного гомеостаза различных органов. При этом угнетается регу-ляция печенью кроветворения, начинается гемолиз эритроцитов, в связи с чем возникает анемия, нарастает гипоксия, повышающая сосудистую проницае-мость. Нарушается образование моноцитов и макрофагов. В этих условиях хаотичная гиперфункция макрофагов быстро истощает их потенциал, еще больше нарушая регуляторную функцию этих клеток. Происходит угнетение и извращение реакций иммунной системы, быстро возникает иммунодефи-цит, падает реактивность организма,

развиваются коллапс, не поддающаяся коррекции гипотония и смерть.

Все изложенное является гипотезой патогенеза сепсиса. Не исключено, что детали механизма извращения иммунной реакции на токсин могут быть несколько иными, однако отсутствие регулирующей функции иммунной си-стемы при сепсисе не вызывает сомнений. Извращенная и недостаточная ре-акция иммунной системы проявляется и в том, что при сепсисе увеличение лимфатических узлов происходит не за счет гиперплазии лимфоидной ткани, как при других инфекциях, а в результате ее миелоидной метаплазии. На сни-жение роли иммунной системы указывает и отсутствие отчетливого ограни-чения очагов гнойного воспаления от окружающей ткани. Таким образом, все отмеченные особенности сепсиса могут быть результатом сначала извра-щения, а затем истощения и угнетения функций иммунной системы в связи с прогрессирующей интоксикацией. Срыв регулирующих функций всех компонентов иммунной системы объясняет развитие «медиаторного хаоса», си-стемного воспаления и полиорганной недостаточности.

Разумеется, что, отдавая приоритет в патогенезе сепсиса интоксикации, нельзя игнорировать значение и самих микроорганизмов. Однако их влия-ние проявляется лишь в особенностях, которые не оказывают радикального влияния на течение. Например, сепсис, вызванный грамположительной фло-рой, чаще сопровождается возникновением метастатических гнойных оча-гов и относительно редко приводит к септическому шоку, в то время как при грамотрицательной инфекции значительно сильнее выражена интоксикация и чаще развивается септический шок. Однако эти особенности не меняют об-щих механизмов, определяющих клинику и морфологию сепсиса.

Важно подчеркнуть, что такой необычный ответ иммунной системы на интоксикацию обусловлен индивидуальными свойствами конкретного человека, прежде всего особенностями его реактивности и тех систем, которые ее обеспечивают. Гипотеза о ведущей роли именно интоксикации, а не микроорга-низма в изменении и извращении реактивности человека, больного сепсисом, требует еще уточнений, однако лишь она позволяет объяснить особенности сепсиса, отличающие его от всех других инфекционных болезней.

Патологоанатомическая картина при сепсисе связана прежде всего с интоксикацией. Развиваются угнетение кроветворения, анемия, жировая и белковая дистрофия паренхиматозных органов, васкулиты с очагами фибриноидного некроза стенок сосудов, возможно появление сыпи, иногда периваскулярных кровоизлияний, особенно в слизистых оболочках, периваскулярные и пери-целлюлярные отеки. Чем острее течет сепсис, тем более выражен геморраги-ческий синдром. Это означает, что поражение микроциркуляторного русла происходит всегда, и это очень важно для развития полиорганной недостаточ-ности и септического шока. Как реакция на интоксикацию развивается ме-жуточное воспаление паренхиматозных органов: серозный интерстициальный миокардит, серозный гепатит, интерстициальный нефрит и т.д. Реакция ре-тикулоэндотелиальной системы проявляется появлением «большой септиче-ской селезенки», но только в тех случаях, когда сепсис протекает относительно долго. Селезенка дряблая, с выраженным лейкоцитозом, дает

обильный со-скоб пульпы. Происходит относительно небольшая гиперплазия лимфатиче-ских узлов, лимфоидного аппарата кишечника со скоплением нейтрофильных лейкоцитов, макрофагов, умеренной пролиферацией плазматических клеток. Характерна миелоидная метаплазия лимфатических узлов. Отмечают угнете-ние лимфоидного аппарата и аплазию ретикулоэпителиальных элементов ви-лочковой железы.

Таким образом, морфологические изменения при сепсисе складываются из 3 основных групп процессов:

воспалительных; дистрофических; гиперпластических.

Все они отражают как высокую интоксикацию, так и своеобразную ги-перергическую реакцию, развивающуюся при сепсисе. Ее морфологическое своеобразие заключается в умеренной пролиферации лимфоцитов (особенно Т-системы), что указывает на снижение иммунной защиты, а также в нейтро-фильной инфильтрации селезенки и лимфатических узлов.

Вместе с тем, как при всяком инфекционном заболевании, при сепси-се происходят местные и общие изменения. Обычно в организме есть очаг гнойного воспаления, который называется септическим очагом и является аналогом первичного аффекта, возникающего при других инфекциях. Нали-чие септического очага в сочетании с регионарным лимфаденитом по суще-ству соответствует инфекционному комплексу. Однако благодаря скоплениям нейтрофильных лейкоцитов довольно быстро наступает гнойное расплавле-ние лимфатических узлов и лимфогенное распространение инфекции. Еще более важно гематогенное распространение микробов, так как при сепсисе вблизи септического очага часто возникает септический тромбофлебит. В со-ставе тромбов также много лейкоцитов содержащих бактерии, причем многие из них сохраняют жизнеспособность из-за снижения бактерицидной активно-сти нейтрофилов. Агглютинация лейкоцитов в тромбе приводит к высвобож-дению фагоцитированных ими, но еще живых микроорганизмов, происходит гнойное расплавление тромба. Возникают бактериальная эмболия и тромбо-эмболия, гематогенная генерализация инфекции с развитием во внутренних органах абсцессов и инфарктов. Однако такое течение заболевания наблюдают не при всех формах сепсиса.

Как при других инфекционных заболеваниях, при сепсисе есть входные во-рота, в которых в большинстве случаев расположен септический очаг.

В зависимости от этого до недавнего времени различали следующие виды сепсиса. Терапевтический, или параинфекционный, сепсис, который развивается в ходе или после других инфекций или неинфекционных болезней.

Хирургический, или раневой (в том числе послеоперационный), сепсис. Входные ворота рана, особенно после удаления гнойного очага. К этой группе относят и ожоговый сепсис.

Маточный, или гинекологический, сепсис. Источник расположен в мат-ке или в ее придатках.

Этиология

Разнообразная грамотрицательная микрофлора, часто ассоциирована со стрептококками

Иногда: экзотоксины Staphylococcus aureus при грамположительных инфекциях

Патогенез

Бактериальная эндотоксемия (липополисахариды грам-) → массивный выброс цитокинов и ярко выраженная гиперергическая реакция

Вследствие этого резко возрастает сосудисто-тканевая проницаемость, развиваются фибриноидные изменения сосудистых стенок и аллергические

васкулиты

Нарушения микроциркуляции и дистрофические изменения органов: гемолиз эритроцитов → желтушность кожи и склер Дефект фагоцитоза (эндоцитобиоз нейтрофилов) → ослабление локального иммунного ответа и иммунодефицит

Часто → септический шок с развитием ДВС-синдрома, в результате чего возникают множественные мелкие и обширные кровоизлияния

Скоротечность: молниеносное или острое течение (1–3 сут.), что обусловлено неконтролируемой токсемией

Макроскопическая характеристика

Кожа и склеры желтушны (гемолитическая желтуха под действием токсинов)

Геморрагическая петехиальная сыпь на коже; кровоизлияния в серозных и слизистых оболочках Селезёнка слегка увеличена, пульпа даёт небольшой соскоб (“септическая селезёнка”)

При шоковых состояниях:

Шоковые почки с ишемизированной корой и гиперемированным мозговым веществом

Шоковые лёгкие со сливными множественными кровоизлияниями (часто развивается РДСВ)

Печень с центролобулярными некрозами и выраженным холестазом Жировая дистрофия во всех паренхиматозных органах

Микроскопическая характеристика

Интерстициальное воспаление в сердце, печени, почках: отёк стромы, инфильтрация нейтрофилами, лимфоцитами, гистиоцитами Фибриноидные изменения стенок сосудов и аллергические васкулиты → вследствие этого геморрагический синдром

Усиленная гемопоэз в костном мозге и лимфатических узлах с преобладанием юных форм клеток Авторадиографически доказано отсутствие завершённого фагоцитоза в

нейтрофилах, что подтверждает нарушение клеточного иммунитета

Осложнения и исходы

Септический шок (преимущественно эндотоксический) → острая гипотония и гипоперфузия органов ДВС-синдром → кровоизлияния в надпочечники (синдром Уотерхауса– Фридериксена)

Полиорганная недостаточность → смерть в первые 1–3 сут.

Септикопиемия

Этиология

Staphylococcus, Streptococcus, Pseudomonas aeruginosa, грибы рода Candida,

иногда Klebsiella

Часто развивается после нагноения оперативных вмешательств, криминального аборта, других гнойных очагов

Патогенез

Гнойный лимфангит, лимфаденит и тромбофлебит в очаге инфекции → что приводит к тромбобактериальной эмболии

Метастазирование гноя → первичные абсцессы в лёгких, затем множественные

метастатические абсцессы во внутренних органах Отсутствие зрелой капсулы вокруг септических абсцессов → указывает на

угнетение макрофагальной системы и замедление иммунного ответа Системный васкулит с геморрагическим компонентом и жировой дистрофией стромы органов Продолжительное течение (несколько недель), умеренная гиперергия и слабая капсулизация абсцессов

Макроскопическая характеристика

Первичные абсцессы в лёгких; вторичные — в печени, почках (эмболический нефрит), костном мозге (гнойный остеомиелит), синовиальных оболочках (гнойный артрит), клапанах сердца (полипозно-язвенный эндокардит), оболочках мозга Селезёнка резко увеличена (500–1500 г), напряжённая капсула, обильный

соскоб пульпы — «септическая селезёнка» Прорыв абсцессов → эмпиема плевры, гнойный перитонит, флегмоны кожи, паранефрит

Микроскопическая характеристика

Центральные участки абсцессов: некроз с лейкоцитарным детритом и микробами, без зрелой капсулы Интерстициальная инфильтрация паренхимы умеренная или отсутствует

Умеренная гиперплазия лимфатической ткани, выраженная миелоидная метаплазия в селезёнке и лимфоузлах Системный васкулит с фибриноидным некрозом и геморрагиями; жировая дистрофия стромы паренхиматозных органов

Осложнения и исходы

Прорыв абсцессов в прилежащие полости → эмпиема плевры, гнойный перитонит, флегмоны Острый септический полипозно-язвенный эндокардит → тромбоэмболический

синдром с некротическими инфарктами органов

Sources ​

СЕПТИЦЕМИЯ Характерно быстрое (несколько дней), иногда молние-носное течение.

Протекает с отчетливой выраженной гиперергической реакцией. Септический очаг может быть не выражен.

Преобладают общие изменения дистрофия и воспа-ление паренхиматозных органов, васкулиты, гиперпла-зия лимфоидной и кроветворной ткани, а также:

желтушность кожи и склер (связанная с гемолизом под действием бактериальных токсинов), геморрагическая сыпь на коже, обусловленная васку-литами или связанная с часто

присоединяющимся синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром), возможно развитие септического (токсико-инфек-ционного) шока, который чаще

бывает эндотокси-ческим (вызывается липополисахаридами грам-отрицательных микроорганизмов), реже экзоток-сическим (при грамположительных инфекциях, например вызванных экзотоксином Staphylococcus aureus).

частым осложнением септического шока является ДВС-синдром, который может привести к кровоиз лиянию в надпочечники с развитием острой надпо-чечниковой недостаточности (синдром Уотерхауса -Фридериксена).

СЕПТИКОПИЕМИЯ Гиперергия отчетливо не выражена.

Заболевание протекает более продолжительно, в тече ние нескольких недель.

Во многих органах появляются фокусы гнойного вос-паления абсцессы вследствие бактериальной эмбо-лии.

Первые абсцессы образуются в легких (первичные абс-цессы), в дальнейшем они возникают в других орга-нах печени, почках (эмболический гнойный неф-рит), костном мозге (гнойный остеомиелит), синови-альных оболочках (гнойный артрит), на клапанах сердца, чаще трехстворчатом (острый септичес-кий полипозно-язвенный эндокардит), в оболочках и ткани мозга (гнойный лептоменингит, абсцесс мозга) и др.

Осложнения обычно связаны с прорывом гнойников в прилежащие органы и ткани с развитием эмпиемы плевры, перитонита, флегмоны кожи и пр.

Септицемия Септицемия форма сепсиса, для которой характерны токсикоз (высо-кая температура

тела, затемненное сознание), повышенная реактивность организма (гиперергия), отсутствие гнойных метастазов и быстрое течение.

Септицемия часто связана со стрептококком. При вскрытии умерших больных от септицемии септический очаг, как правило, отсутствует или выражен слабо, входных ворот инфекции не обнаруживают. Кожа и скле-ры нередко желтушны (гемолитическая желтуха), отчетливо выражены при-знаки геморрагического синдрома в виде петехиальной сыпи на коже, кро-воизлияний в серозных и слизистых оболочках, во внутренних органах. Характерна умеренная гиперплазия лимфоидной и кроветворной тканей, при этом селезенка увеличена незначительно, дает небольшой соскоб пуль-пы. В селезенке и лимфатических узлах находят не только пролиферацию лимфоидных и ретикулярных клеток, но и скопления зрелых и незрелых форм клеток гемопоэза. В костном мозге плоских костей и диафизах трубчатых костей отмечают усиленное кроветворение с образованием юных форм клеток гемопоэза. В паренхиматозных органах сердце, печени, почках развивается межуточное воспаление (см. рис. 24-36). Строма этих органов отечна и инфильтрирована нейтрофилами, лимфоцитами, гистио-цитами. Для септицемии характерны повышение сосудисто-тканевой проница-емости, фибриноидные изменения стенок сосудов, аллергические васкулиты, с чем в значительной мере связаны проявления геморрагического синдрома.

Септикопиемия Септикопиемия форма сепсиса, ведущие признаки которого гной ные процессы в

воротах инфекции и бактериальная эмболия («метастази-рование гноя») с образованием гнойников в органах и тканях. В отличие от септицемии гиперергия умеренна, течение заболевания относительно легкое. Главная роль в развитии септикопиемии принадлежит стафилокок-ку и синегнойной палочке.

При вскрытии больного, умершего от септикопиемии, как правило, нахо-дят септический очаг, обычно расположенный в воротах инфекции, с гной ным лимфангиитом и лимфаденитом. Причем лимфатический узел нередко в состоянии гнойного расплавления. В области септического очага обнару-живают гнойный тромбофлебит источник тромбобактериальной эмболии, часто в венах большого круга кровообращения. Вследствие этого первые метастатические гнойники появляются в легких (рис. 24-38). При легочном тромбофлебите гнойники появляются в органах системы большого круга кровообращения печени (абсцессы печени), почках (гнойный нефрит), подкожной клетчатке, костном мозге (гнойный остеомиелит), синовиальных оболочках (гнойный артрит), клапанах сердца (острый септический поли-позно-язвенный эндокардит) (см. рис. 24-37). Гнойники распространяются на соседние ткани. Например, при абсцессе легкого развиваются гнойный плеврит и перикардит, при метастатическом абсцессе печени - гнойный перитонит; гнойники почки осложняются пери и паранефритом, гнойни-ки кожи флегмоной. Гиперплазия лимфатической (иммунокомпетентной) и кроветворной тканей выражена слабее, чем при септицемии. Лимфатические узлы увеличены умеренно, однако селезенка типично септическая, значи-тельно увеличена, в ее пульпе обнаруживают большое количество лейкоци-тов (септический лейкоцитоз