2 Семестр / Занятие №5 +

щелевидных структурах в очагах пневмосклероза. Описанные изменения имеют большое значение для развития рака легкого мелких бронхов, бронхиол. Дискуссионным остается вопрос о возможности возникновения рака легкого из трансформированных альвеоцитов II типа. Следует помнить о возможности развития рака легкого без предшествующих предраковых изменений de novo.

Молекулярные основы патогенеза рака легкого

Молекулярную патологию рака легкого определяет совокупность морфологических и молекулярно-генетических особенностей этой опухоли. При этом наиболее важными аспектами проблемы являются определение биомолекулярных и гистогенетических маркеров рака, а также патология апоптоза при раке легкого. Биомолекулярные маркеры рака легкого разнообразны, они представлены различными генами, белками, гормонами и другими молекулами.

Клеточные онкогены при раке легкого. В патогенезе рака легкого наибольшее значение имеют клеточные онкогены 4-х семейств mус, ras, bcl, erb-B, отражающих профиль опухолей, что в настоящее время должно учитываться в диагностике и назначении таргетной терапии. Семейство тус клеточных онкогенов (с-тус, L-тус, N- тус) составляют немедленно реагирующие генами, которые кодируют клеточные регуляторные белки, индуцирующие пролиферацию и подавляющие дифференцировку. Установлено, что в отсутствие факторов роста повышение экспрессии с-тус приводит не к делению клеток, а к апоптозу, который может ингибироваться bcl-2. С-тус амплификация обнаруживается в 10-25% случаев рака легкого, в то время как L-mус и N-тус - только в нейроэндокринных опухолях легких (10-30%). Экспрессия L-тус обнаружена только в группе нейроэндокринных опухолей легких, а экспрессия с-тус - в группе как мелкоклеточного, так и немелкоклеточного рака легкого. В группе мелкоклеточного рака легкого установлена достоверная корреляция экспрессии L-mус и с-тус с наличием метастазов и размерами опухоли.

Семейство ras клеточных онкогенов нередко подвергается изменениям при опухолевом росте. Гены кодируют синтез белка р21, воздействующего на передачу ростового сигнала в клетке. Описаны мутации, активирующие ras-гены и локализующиеся в 12-м, 13-м и 61-м кодонах. Наиболее часто в раке легкого обнаруживаются мутации K-ras, присущие только немелкоклеточному раку легкого. Частота мутаций K-ras в аденокарциномах легкого составляет до 30%, а в плоскоклеточном раке легкого - только 3%. K-ras мутации обнаружены при предраке легкого - атипической гиперплазии альвеолярного эпителия, в 40% случаев в окружающей легочной ткани вокруг аденокарцином. Обнаружение K-ras мутации лежит в основе таргетной терапии рака легкого.

Семейство bcl-2 состоит из bcl-2, bax, bak, bclXL, bclXS, белковые продукты которых способны образовывать гомо- и гетеродимеры, оказывающие порой диаметрально противоположное действие на пролиферацию и апоптоз опухолевых клеток. Bcl-2 локализуется на внутренней мембране митохондрий, а также вядре, стимулирует

пролиферациюклетокиингибируетапоптоз. Напротив, какпротеины, транскрипция и синтез которых регулируется р53, блокируют пролиферацию и стимулируют апоптоз опухолевых клеток. ВсlXL ингибирует апоптоз и стимулирует пролиферацию, a bclXS, напротив, индуцирует апоптоз. Таким образом, баланс между белковыми продуктами bcl-2-bax, bclXL-bclXS определяет сдвиг равновесия в сторону пролиферации или апоптоза в опухоли.

Гены-супрессоры при раке легкого. Роль генов-супрессоров при развитии опухолей сводится к блокированию апоптоза и снятию их супрессивного влияния на клеточные онкогены, что в итоге заканчивается активацией пролиферации. Для реализации эффекта от повреждений генов-супрессоров, изменения должны затрагивать оба аллеля гена, так как мутированный ген-супрессор всегда относится к сохранному как рецессивный к доминантному. Например, мутация или делеция одной из аллелей гена-супрессора должна сопровождаться потерей или изменениями в другой аллели. Гены-супрессоры p53 и Rb в раке легкого изучены относительно хорошо. Выявление повреждения генома в области локализации геновсупрессоров на стадии предраковых изменений свидетельствует об участии этихгенов в раннихстадияхопухолевого роста. При опухолевом росте наиболее частым изменениям подвергается ген р53. «Дикий» тип р53 (природный) является транскрипционным фактором с множественными функциями, включающими регулировку перехода клеток из G1- в S-фазу, репарацию ДНК, апоптоз вслед за повреждением генома. Мутированный р53 фактически действует как клеточный онкоген, стимулирует пролиферацию опухолевых клеток и вызывает образование антител, которые выявляются в крови больных. Показано, что нарушение работы р53 происходит при его взаимодействии с другими белками - регуляторами митотического цикла - p21, Mdm2, bax.

Мутация вызывает конформационные изменения в протеине р53, и он накапливается в ядрах клеток, что позволяет определять его иммуногистохимическими методами (рис. 11.12). Имеются доказательства значения мутации р53 на ранних стадиях канцерогенеза легкого. Взаимосвязь накопления р53 при предраке с последующим развитием опухоли в высокой степени достоверна. Вместе с тем примерно 50% случаев рака легкого развивается без мутации р53. Поэтому ни накопление р53, ни его мутации не исчерпывают молекулярные механизмы, через которые р53 может инактивироваться в опухолях.

Классификация

Классификация рака легкого учитывает локализацию опухоли, характер роста, макроскопический вид, стадию процесса, гистогенез. По локализации выделяют:

•

прикорневой (центральный), исходящий из стволового, долевого и проксимальной части сегментарного бронха;

•

периферический, исходящий из бронхов меньшего калибра, бронхиол и, вероятно, альвеол;

•

смешанный (массивный).

По характеру роста выделяют рак: экзофитный (эндобронхиальный);

эндофитный (экзобронхиальный и перибронхиальный).

По макроскопической форме выделяют следующие формы рака легкого: бляшковидный; полипозный;

эндобронхиальный диффузный; узловатый; разветвленный; узловато-разветвленный; полостной; пневмониоподобный.

По гистогенезу (микроскопической структуре):

плоскоклеточный (варианты по гистологическому строению и уровню дифференцировки); мелкоклеточный: классический (овсяноклеточный, лимфоцитоподобный,

промежуточноклеточный), комбинированный; аденокарцинома (рис. 11.13): ацинарная, сосочковая бронхиолоальвеолярная карцинома, солидная с продукцией слизи;

крупноклеточный рак: как варианты - гигантоклеточный рак, светлоклеточный рак; железистоплоскоклеточный рак; карциноидная опухоль;

рак бронхиальных желез: аденоидно-кистозный рак, мукоэпидермоидный рак и др. Гистологическая классификация рака легкого постоянно расширяется и уточняется (табл. 11.2). Последняя гистологическая классификация ВОЗ рака легкого базируется не только на гистологических критериях, но и на иммуногистохимических, что очень важно, поскольку в целом без иммуногистохимии диагностические ошибки могут достигать 40%. Для всех типов рака легкого в той или иной мере характерна экспрессия цитокератинов (рис. 11.14).

таблица

Наихудшим прогнозом обладают крупно- и мелкоклеточный рак. Крупнолеточный рак легкого при световой микроскопии содержит крупные раковые летки, которые при гистохимическом и электронно-микроскопическом иследованиях обнаруживают признаки плоского или железистого эпителия.

Мелкоклеточный рак легкого - группа опухолей, которые на светооптиеском уровне построены из мелких недифференцированных раковых клеток. Эднако при гистохимическом и электронно-микроскопическом исследозаниях в этой группе обнаруживают опухоли различной дифференцировки: ілоскоклеточной, железистой, нейроэндокринной (преобладает), а также чеклассифицируемые опухоли.

Среди множества гистологических типов рака легкого в настоящее время выеляют нейроэндокринные карциномы, представленные 3-мя типами опухолей:

•

высокодифференцированной нейроэндокринной карциномой (синоним - типичный, доброкачественный карциноид);

•умеренно дифференцированной нейроэндокринной карциномой (атипичный, злокачественный карциноид);

•низкодифференцированной нейроэндокринной карциномой (мелкоклеточный рак с нейроэндокринной дифференцировкой).

Рак легкого представлен опухолями различного гистогенеза. В последние годы все гистологические типы рака легкого делят на мелкоклеточный и немелкоклеточный, которые отличаются не только морфологическими проявлениями, но и клинически, ответом на химиотерапию и прогнозом жизни больных. Мелкоклеточный рак легкого характеризуется и особыми биомолекулярными маркерами из группы клеточных онкогенов, генов-супрессоров и факторов роста, о чем написано в соответствующих разделах. Кроме того, мелкоклеточный рак отличается признаками нейроэндокринной дифференцировки. Более чем в 90% паренхиматозных клеток нейроэндокринной карциномы экспрессируют и хромогранин, и панцитокератины. Хромогранин выявлялся в виде гранул в цитоплазме опухолевых клеток (рис. 11.15).

Немелкоклеточный раклегкого - гетерогенная группа опухолей, относящихся к разным гистогенетическим группам: плоскоклеточный рак (маркерами являются низкомолекулярные цитокератины, кератогиалин), аденокарцинома (высокомолекулярные цитокератины, слизи, сурфактант и др.), а также крупноклеточный рак, который может быть представлен как низкодифференцированной аденокарциномой, так и низкодифференцированным плоскоклеточным раком.

Патологическая анатомия прикорневого и периферического рака различна. Массивный рак фактически является поздней стадией развития центрального или периферического рака.

Прикорневой рак развивается в крупных бронхах. Предраковые процессы - плоскоклеточная метаплазия идисплазия бронхиального эпителия, какправило, возникает на фоне хронического воспаления. Преобладающие макроскопические формы - полипозный, узловатый, разветвленный, узловато-разветвлен- ный.

Гистогенетически прикорневой рак связан с клетками бронхиального эпителия - базальной, бокаловидной и реснитчатой. Наиболее часто встречающиеся гистологические типы прикорневого рака - плоскоклеточный и мелкоклеточный. Нередко осложняется ретростенотическими абсцессами легких, ателектазами. Опухоль может прорастать в средостение, сердечную сорочку, пищевод, сосудистые стволы, что может стать причиной легочного кровотечения. Основные методы диагностики - бронхоскопия с биопсией, цитологическое исследование мокроты и радиологическое исследование.

Периферический рак легкого во многих случаях развивается на фоне предшествующих хронического воспаления и склеротических изменений - очаговых или диффузных. Предраковые процессы - плоскоклеточная метаплазия, дисплазия эпителия мелких бронхов и бронхиол, аденоматоз с атипией клеток и атипическая гиперплазия эпителия в овальных и щелевидных структурах в рубце. Преобладающие макроскопические формы - узловатая, узловато-разветвленная, полостная и пневмониоподобная. Гистогенез периферического рака связан не только с базальной, бокаловидной и реснитчатой клетками бронхов и бронхиол, но и с клетками Клара и альвеоцитами II порядка. Это определяет существование большего разнообразия гистологических типов периферического рака легкого по сравнению с центральным. Так, в периферических отделах легкого преобладают железистые карциномы, встречается бронхиолоальвеолярная карцинома. Плоскоклеточный рак и мелкоклеточный рак выявляются значительно реже. Основными методами ранней диагностики периферического рака легкого являются рентгенологический и трансторакальная чрескожная биопсия легкого. Осложнения опухоли связаны с прорастанием ее в плевральную полость с развитием серозно-геморрагического или геморрагического плеврита, распространением на крупные бронхи, распадом и нагноением самой опухоли.

Метастазирование ракалегкого на начальных стадиях преимущественно лимфогенным путем. Первые метастазы обнаруживаются в регионарных лимфатических узлах. На поздних стадиях лимфогенные метастазы распространяются в бифуркационные, паратрахеальные, медиастинальные и шейные лимфоузлы, может развиться канцероматоз легких, плевры и брюшины, появляются гематогенные метастазы в печени, костях, надпочечниках, головном мозге.