2 Семестр / Занятие №5 +

признаки активации В-клеток и резкое увеличение количества CD4+-T-лимфоцитов, что изменяет соотношение CD4/CD8, составляющее 1:10 (по сравнению с нормальным соотношением, равным 1:2). Причины, приводящие к пролиферации и накоплению CD4+-T-лимфоцитов, пока не установлены. CD4+-Т-лимфоциты продуцируют цитокины, в том числе ИФ-д, индуцирующий трансформацию макрофагов в эпителиоидные, а затем в гигантские многоядерные клетки, что ведет к образованию неказеозных гранулем. В пользу иммунного патогенеза саркоидоза свидетельствуют следующие факты:

• лимфоцитарный характер альвеолита с аккумуляцией CD4*-Т-лимфоцитов, усиленно продуцирующих ү-ИФ, ИЛ-2 и экспрессирующих HLA-DR;

•

активация альвеолярных макрофагов, продуцирующих ИЛ-1, -12, -15. ФНО-а, факторы роста и АФК;

снижение циркулирующих Т-лимфоцитов при наличии нормального уровня В- лимфоцитов;

•

неспецифическая поликлональная стимуляция В-лимфоцитов с развитием гипергаммаглобулинемии.

Патологическая анатомия саркоидоза характеризуется наличием различных вариантов болезни в зависимости от характера течения - острого или хронического саркоидоза. При остром саркоидозе развивается острая симптоматика поражения легких в сочетании с лимфаденопатией и поражением других органов. Синдром Лефгрена - особый вариант острого саркоидоза с развитием узелковой эритемы, двусторонней лимфаденопатии грудных лимфоузлов в сочетании с полиарталгией диагностируют у 20-50% пациентов. Этот вариант имеет хороший прогноз с возможностью спонтанной ремиссии в течение 2 лет. Хронический вариант саркоидоза характеризуется скрытым началом и постепенным прогрессированием заболевания с возможными спонтанными ремиссиями.

Гистологическое исследование подтверждает наличие в органах и тканях саркоидных гранулем (рис. 11.11), иммунного воспаления с лимфогистиоцитарной инфильтрацией, васкулитов (в ?/, наблюдений).

Рис. 11.11. Саркоидоз легкого. Окраска гематоксилином и эозином

Легкие при саркоидозе поражены в 90-95% случаев. Изменения в них протекают в 2 стадии - лимфоцитарного альвеолита и гранулематозного воспаления. Альвеолит при саркоидозе легких характеризуется минимально выраженными признаками воспаления со слабой лимфогистиоцитарной ин-фильтрацией и отсутствием

характерных гранулем (догранулематозная стадия заболевания). Характерной особенностью саркоидных гранулем являются особенности их строения:

•отсутствие казеозного некроза;

•«штампованный» вид за счет периферически расположенных фибробластов и коллагена;

•

единообразная морфология (одинаковая стадия гранулем).

Следует отметить, что в редких случаях саркоидоза в гранулемах можно найти мелкие очаги некроза, что значительно затрудняет их дифференциальную диагностику с туберкулезными гранулемами. Саркоидные гранулемы - типичные гранулемы иммунного типа, состоящие из клеток моноцитарного происхождения - макрофагов, эпителиоидных и гигантских многоядерных клеток типа ПироговаЛангханса, CD4+-Т лимфоцитов и фибробластов. Примерно в 60% случаев в гигантских многоядерных клетках можно обнаружить характерные цитоплазматические включения - звездчатые или астероидные тельца. Нередко в гранулемах обнаруживают характерные включения и тельца. Астероидные тельца локализуется в цитоплазме гигантских многоядерных клеток и имеют вид звездчатых кристаллов. Кроме того, в ткани легкого выявляются кальцифицированные пластинчатые тельца Шаумана, содержащие соли кальция и железа, а также тельца Хамазаки-Весеберга желто-коричневого цвета со свойствами липофусцина и окрашивающихся фуксинофильно при окраске по Цилю-Нильсену. Поражение бронхов при саркоидозе может сопровождаться развитием эндобронхита с вовлечением слизистой бронхов вплоть до обструкции их просветов гранулематозной тканью, что полезно знать при эндоскопической диагностике заболевания. Сосудистая патология легких при саркоидозе выявляется у?/, больных по данным открытой биопсии легких и заключается в развитии васкулитов с поражением веточек легочной артерии и вен. Васкулиты имеют обычно гранулематозный характер, однако описаны и продуктивные васкулиты с лимфоплазмаклеточной инфильтрацией. В результате могут возникать легочная гипертензия и легочное сердце, а также веноокклюзионная болезнь.

Фиброз в исходе заболевания может быть выражен в разной степени, лишь у 10% случаев он достигает значительных масштабов вплоть до сотового легкого, приводит в развитию легочного сердца и хронической легочно-сердечной недостаточности.

Осложнения и исходы. У большинства больных саркоидоз обладает хорошим прогнозом. Излечение может наступать спонтанно. У 65-70% пациентов имеются минимальные остаточные изменения, связанные с незначительным пневмосклерозом. У 20% больных саркоидоз протекает как медленно прогрессирующее хроническое заболевание с эпизодами обострений и ремиссий. И только в 10% случаев саркоидоз приводит к прогрессирующему фиброзу с развитием

легочного сердца и легочно-сердечной недостаточности. В единичных случаях описано развитие аспергиллеза с формированием каверн и кровохарканьем.

Некротизирующий саркоидный гранулематоз

Заболевание характеризуется сочетанием сливающихся саркоидных и эпителиоидноклеточных гранулем с гранулематозным васкулитом и крупными полями некроза.

Этиология заболевания не установлена. Однако описывают случаи некротизирующего саркоидного гранулематоза с васкулитами при хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита В. О возможной роли вирусной инфекции свидетельствует присутствие вирусных антигенов в лаважной жидкости больных.

Патогенез носит иммунный характер, он основан на развитии реакций гиперчувствительности 3-го и 4-го типов в ответ на неизвестный антиген. Об участии иммунокомплексных реакций косвенно может свидетельствовать развитие васкулита при этом заболевании.

Патологическая анатомия некротизирующего саркоидного гранулематоза отличается от морфологии саркоидоза. Для него характерно гранулематозное поражение только легких без вовлечения бронхопульмональных и других лимфатических узлов.

Гранулемы также отличаются от саркоидных наличием в них некроза, а также расположением гранулем вокруг некротизированных тканей. Васкулиты с поражением артерий и вен могут быть как гранулематозными с некрозом и без него, гигантоклеточными и деструктивно-продуктив- ными с фибриноидным некрозом и лимфогистиоцитарной инфильтрацией.

7. Рак легкого: классификация, локализация, морфологическая характеристика, особенности метастазирования, осложнения, причины смерти больных.

Классификация рака легкого:

По локализации:

Прикорневой (центральный) — развивается в крупных бронхах (стволовых,

долевых, проксимальных сегментарных), связан с хроническим воспалением,

плоскоклеточной метаплазией и дисплазией эпителия.

Периферический — возникает в бронхах меньшего калибра, бронхиолах,

альвеолах, часто на фоне рубцов после инфаркта, туберкулеза или вокруг инородных тел. Пневмосклероз способствует депонированию канцерогенов,

гипоксии и иммунодепрессии.

Смешанный (массивный) — поздняя стадия, объединяет признаки центрального и периферического рака.

По характеру роста:

Экзофитный (эндобронхиальный) — растет в просвет бронха.

Эндофитный (экзо- и перибронхиальный) — распространяется вглубь стенки бронха и окружающие ткани.

По макроскопической форме:

Бляшковидный, полипозный, эндобронхиальный диффузный, узловатый, разветвленный, узловато-разветвленный, полостной, пневмониеподобный

(имитирует пневмонию).

По гистогенезу:

Плоскоклеточный — вариант с веретеноклеточной дифференцировкой,

связан с метаплазией эпителия крупных бронхов.

Мелкоклеточный — включает овсяноклеточный, промежуточно-клеточный,

комбинированный подтипы, характеризуется нейроэндокринной дифференцировкой, экспрессией хромогранина и делецией 3p.

Аденокарцинома — подтипы: ацинарная, сосочковая, бронхиоло-альвеолярная, солидная с продукцией слизи; часто ассоциирована с мутациями K-ras.

Крупноклеточный — варианты: гигантоклеточный, светлоклеточный; может имитировать другие типы при иммуногистохимии.

Железисто-плоскоклеточный — комбинация железистых и плоскоклеточных структур.

Карциноидная опухоль — нейроэндокринная карцинома (высоко-, умеренно-, низкодифференцированная).

Рак бронхиальных желез — включает аденоидно-кистозный,

мукоэпидермоидный типы.

Локализация и морфологическая характеристика:

Прикорневой рак:

Нарушение бронхиальной проходимости приводит к ателектазам, ретростенотическим абсцессам.

Прорастание в средостение, перикард, пищевод, сосуды вызывает кровотечения.

Гистологические типы: преобладают плоскоклеточный и мелкоклеточный

рак.

Периферический рак:

Развивается в рубцах, на фоне хронического воспаления и пневмосклероза.

Макроскопические формы: узловатая, полостная, пневмониеподобная.

Гистологические типы: аденокарцинома (включая бронхиоло-альвеолярную),

реже плоскоклеточный и мелкоклеточный рак.

Осложнения: плеврит, распад опухоли, нагноение.

Молекулярные особенности:

Клеточные онкогены:

myc (c-myc, L-myc, N-myc) — ассоциированы с нейроэндокринными опухолями, стимулируют пролиферацию.

ras (K-ras) — мутации в 30% аденокарцином, обнаруживаются в предраковых очагах.

bcl-2 — ингибирует апоптоз, баланс с bax определяет выживаемость клеток.

Гены-супрессоры:

p53 — мутации приводят к накоплению белка в ядрах, нарушают репарацию ДНК и апоптоз.

Rb — потеря функции связана с прогрессией опухоли.

Особенности метастазирования:

Лимфогенное:

Первые метастазы — в регионарные (перибронхиальные) лимфоузлы.

Далее — бифуркационные, паратрахеальные, медиастинальные, шейные

лимфоузлы.

Карциноматоз — поражение плевры, брюшины, легких.

Гематогенное:

Печень, кости, надпочечники, головной мозг — основные мишени.

Метастазы в надпочечники часто двусторонние.

Осложнения:

Местные:

Ателектаз, абсцесс легкого — из-за обструкции бронха.

Плеврит (серозно-геморрагический, геморрагический) — при прорастании плевры.

Легочное кровотечение — при инвазии сосудов.

Системные:

Паранеопластические синдромы — связаны с нейроэндокринной активностью опухоли.

Кахексия — на терминальных стадиях.

Причины смерти больных:

Метастазы в жизненно важные органы:

Головной мозг — неврологические нарушения.

Печень — печеночная недостаточность.

Надпочечники — адреналовый криз.

Осложнения местного роста:

Массивное кровотечение из пораженных сосудов.

Дыхательная недостаточность из-за ателектазов или плеврита.

Поздняя диагностика:

75% случаев выявляются на неоперабельных стадиях.

Резистентность к терапии — особенно при мелкоклеточном и крупноклеточном раке.

Инфекционные осложнения:

Абсцессы легкого, пневмонии на фоне иммунодепрессии.

Прогноз:

Наихудший при мелкоклеточном и крупноклеточном раке — низкая 5-летняя выживаемость.

Факторы риска: делеция 3p, мутации K-ras, накопление p53.

Низкая эффективность лечения — даже при комбинированной терапии.

Причины смерти больных

В большинстве случаев смерть онкологических больных наступает не от одной причины, а от сочетания нескольких факторов. Некоторые причины гибели онкологических больных:

Метастазы. Опухолевые очаги возникают в разных частях тела в результате распространения раковых клеток. Метастазы могут поражать печень, лёгкие, головной мозг, кости. 12

Полиорганная недостаточность. При прогрессировании онкологического заболевания происходит постепенный отказ органов и систем организма. Это может проявляться как почечная, печёночная, дыхательная или сердечнососудистая недостаточность. 2

Кахексия. Многие больные раком, особенно на поздних стадиях, страдают кахексией. Это не просто истощение, в организме развиваются глубокие обменные нарушения, активируется воспалительная реакция. 1

Тяжёлые инфекции. Пневмония и другие тяжёлые инфекции на фоне сниженного иммунитета — одна из причин гибели онкологических больных. 1

Гиперкальциемия. Это специфическое осложнение рака, как правило, связано с метастатическим поражением костей. Костная ткань разрушается, из неё в больших количествах вымывается кальций и поступает в кровоток. 1

Острые состояния. В некоторых случаях к гибели онкологических больных приводят острые состояния, такие как внезапная остановка сердца, массивное кровотечение, тромбоэмболия лёгочной артерии. 1

Sources ​

Среди злокачественных опухолей занимает первое место по показателям заболеваемости и смертности мужчин в большинстве стран мира. Отличается плохим прогнозом.

Классификация рака легкого

1. По локализации.

•

Прикорневой (центральный) рак, исходящий из стволового, долевого бронхов и проксимальной части сегментарного бронха.

Периферический рак, исходящий из бронхов меньшего калибра, бронхиол и, возможно, альвеол.

Смешанный (массивный) рак.

2. По характеру роста.

Экзофитный (эндобронхиальный).

Эндофитный (экзо- и перибронхиальный).

3. По макроскопической форме.

Бляшковидный.

Полипозный.

Эндобронхиальный диффузный.

Узловатый.

Разветвленный.

Узловато-разветвленный.

Полостной.

Пневмониеподобный.

4. По микроскопическому виду (гистогенезу).

Плоскоклеточный (эпидермоидный), вариант его - веретеноклеточный.

Мелкоклеточный: овсяноклеточный (лимфоцитоподобный), промежуточноклеточный, комбинированный.

Аденокарцинома: ацинарная, сосочковая, бронхиолоальвеолярная карцинома, солидная с продукцией слизи.

Крупноклеточный, варианты его - гигантоклеточный, светлоклеточный.

Железисто-плоскоклеточный рак.

Карциноидная опухоль.

Рак бронхиальных желез: аденоидно-кистозный рак, мукоэпидермоидный рак и др.

Наиболее плохой прогноз при крупно- и мелкоклеточном раке.

Прикорневой (центральный) рак

Развивается в крупных бронхах.

Предраковые процессы: плоскоклеточная метаплазия и дисплазия бронхиального эпителия на фоне хронического воспаления.

Рано возникают нарушения бронхиальной проходимости, что приводит к ателектазам и абсцессам легкого.

Основные методы диагностики: бронхоскопия с биопсией, цитологическое исследование мокроты, рентгенологическое исследование.

•Преобладающие макроскопические формы: полипозный, узловатый, разветвленный, узловато-разветвлен- ный.

Наиболее часто встречающиеся микроскопические типы: плоскоклеточный и мелкоклеточный.

Периферический рак

Часто развивается в рубце.

Основной метод диагностики - рентгенологический.

•

Преобладающие макроскопические формы: узловатая, узловато-разветвленная, полостная и пневмониеподобная.

Микроскопические формы разнообразны, преобладают железистые карциномы, чаще встречается бронхиолоальвеолярный рак.

Метастазированиерака легкого.

Первые метастазы обнаруживают в регионарных (перибронхиальных) лимфатических узлах.

•Далее вовлекаются бифуркационные, паратрахеальные, медиастинальные и шейные лимфатические узлы, может развиться карциноматоз плевры и брюшины.

•Гематогенное метастазирование осуществляется преимущественно в печень, кости, надпочечники и головной мозг.

РАК ЛЕГКОГО

В легком развиваются разнообразные опухоли. Однако 90-95% всех опухолей составляет рак легкого, около 5% - карциноиды и 2-5% - опухоли мезенхимального

происхождения. Ежегодно в мире выявляют более 1 млн новых случаев рака легкого, что составляет более 10% вновь диагностируемых злокачественных опухолей. Около 58% случаев рака легкого диагностируется в развитых странах. По заболеваемости и смертности рак легкого занимает 1-е место в целом в Европе и составляет соответственно 21% и 29% всех опухолей среди мужского населения. Для женского населения аналогичные показатели ниже и составляют 5% и 9%. Рак легкого в литературе именуется также бронхогенной карциномой или бронхогенным раком, что подчеркивает наиболее распространенное мнение о гистогенезе опухоли из эпителия бронхов и бронхиол.

Бронхогенная карцинома является основной причиной смерти в индустриально развитых странах по двум причинам: она является самой распространенной злокачественной опухолью и на ее долю приходится примерно 30% смертей от всех видов злокачественных новообразований среди мужского населения. Хотя среди женщин уровни заболеваемости и смертности от рака легкого значительно ниже, за последние 20 лет отмечается их значительной рост. Поэтому в настоящее время показатели смертности от рака легкого опережают таковые при раке молочной железы среди женского населения.

Кроме того, бронхогенная карцинома является наиболее фатальной злокачественной опухолью человека, так как в подавляющем большинстве (75%) диагностируется на поздних стадиях, когда хирургическое лечение уже не проводится. Но даже после полномасштабной комплексной современной терапии показатели выживаемости пациентов с диагнозом бронхогенной карциномы чрезвычайно низкие.

Установлено, что вероятность развития рака легкого возрастает в 30 раз у мужчин и в 90 раз у женщин в возрасте 35-75 лет. Весьма важное влияние на возникновение рака легкого оказывает географический фактор.

Этиология рака легкого в 98% случаев связана с воздействием экзогенных канцерогенных агентов (курение, профессиональные вредности, радиация) и только в единичных случаях - с генетическими факторами.

Патогенез рака легкого - многостадийный процесс, ему предшествует предраковая дисплазия (интраэпителиальная неоплазия разных степеней) бронхогенного эпителия и аденоматозная атипическая гиперплазия, часто развивающаяся на фоне пневмосклероза. Предположение о взаимосвязи пневмосклероза и рака легкого впервые было высказано С. Friedrich в 1939 г., описавшим развитие рака легкого на фоне туберкулезного пневмосклероза.

Роль рубцов в морфогенезе периферического рака легкого заключается в том, что в рубце может происходить депонирование экзо- и эндогенных канцерогенов, вызывающих активацию протоонкогенов (ras, fos, bcl-2) и потерю антионкогенов (р53), а также возникают местная гипоксия и иммунодепрессия, разобщение межклеточных взаимодействий, изменения состава коллагенов экстрацеллюлярного матрикса. Так, установлено, что в рубцах происходит накопление

коллагена III, составляющего основную массу коллагенов интерстиция эмбриональной легочной ткани и регенерирующего легкого в фазу пролиферации. При этом в рубцах резко снижается удельный вес коллагена I, характерного для интерстиция зрелого легкого. Изменения соотношения коллагенов III и I при пневмосклерозе могут способствовать нарушению равновесия между процессами пролиферации и дифференцировки эпителия. Таким образом, пневмосклероз независимо от его происхождения может выполнять роль пробластоматозного, фонового процесса для развития рака. Патогенез и морфогенез рака легкого подчиняются общим закономерностям, они связаны с нарушением процессов пролиферации, дифференцировки и апоптоза в эпителиальных клетках под действием канцерогенных факторов, появлением очагов гиперплазии, метаплазии и дисплазии бронхиального, бронхиолярного и альвеолярного эпителия. Ключевым моментом патогенеза рака легкого является повреждение генома эпителиальной клетки. При этом выявляются хромосомные аберрации и мутации генов, причем большинство из них не являются строго специфическими и постоянно встречающимися только при раке легкого. Наиболее типичной для определенного типа рака легкого - мелкоклеточного рака - является делеция в коротком плече 3-й хромосомы небольшой области - 3 p14-23.

Вкрупных бронхах предраковые процессы развиваются при попадании канцерогенов с вдыхаемым воздухом, что приводит к повреждению мукоцилиарного барьера и повреждению клеток базального слоя. Последнее происходит в условиях инкорпорации канцерогенного агента, что приводит к плоскоклеточной метаплазии, дисплазии и злокачественной трансформации. Описанные механизмы имеют большое значение для возникновения рака легкого крупных бронхов.

Вмелкие бронхи, бронхиолы и альвеолы канцерогенные агенты могут попадать не только с вдыхаемым воздухом, но и приноситься с кровью и лимфой. Однако, вероятно, концентрации поступаемых таким образом в легкие канцерогенных агентов бывают не достаточными для индукции процессов малигнизации. Это подтверждается данными эксперимента и клиническими наблюдениями. Необходимы дополнительные условия, способствующие концентрации канцерогенов. Такими условиями являются хроническое воспаление и пневмосклероз, благоприятствующие также нарушению иммунологического контроля за появлением мутированных клеток, нарушениям межклеточных регуляторных взаимодействий. Показано, что наибольшее значение для развития рака легкого имеют декомпенсированное хроническое воспаление и пневмосклероз при туберкулезе, ИФА, в рубцах после перенесенного инфаркта легкого, вокруг инородных тел («рак в рубце»). В очагах хронического воспаления и пневмосклероза возникают фокусы пролиферации эпителия бронхов, бронхиол и альвеол, состоящие из базальных, реснитчатых, слизистых клеток, клеток Клара, альвеоцитов II порядка. При прогрессировании процесса развиваются метаплазия и дисплазия бронхиального и бронхиолярного эпителия, очаги аденоматоза с атипией эпителиальных клеток и атипическая гиперплазия эпителия в овальных и