2 Семестр / Занятие №6 +

собственная пластинка слизистой оболочки лишается эпители-ального барьера, возникает ее фибриноидный некроз (фибриноид протеолиза). По краям язвенного дефекта происходит интенсивная пролиферация эпителия, который начинает наползать на зону дефекта и выстилать ее.

Клетки эпителия вырабатывают коллаген IV типа, образующий базальную мембрану, передвигаясь по которой, он выстилает края и дно язвы (рис. 12.19). Процесс наползания эпителия на зону грануляционной ткани напоминает работу рельсоукладчика, который вначале кладет рельсы на насыпь, а затем передвигается по ним. «Насыпь» для эпителия должна состоять из стромальных коллагенов 1 и II) типа, которые молекулы коллагена VII типа сшивают с коллагеном IVтипа базальной мембраны. Но в зоне фибриноидного некроза, разумеется, этих молекул нет. Таким образом, одним из условий репарации язвы является освобождение ее от некротических масс для сохранения контакта «базального» и «стромальных» типов коллагена.

В периульцерозной зоне из стволовых клеток формируется особый клон клеток, располагающихся в перешейке желез, который дает начало регенерирующему эпителию — так называемая язвенно-ассоциированная клеточная линия — UACL (ulcer associated cells lineage). По мере того как язвенный дефект закрывается, этот клон клеток перестает функционировать. Развитие этого клона клеток во многом определяется микроокружением, которое представлено миофибробластами, окутывающими шеечный отдел железы. Именно эти миофибробласты и обусловливают те эпителиально-стромальные взаимоотношения, которые являются основой для успешной регенерации.

UACL обнаруживается исключительно при состояниях, связанных с образованием язв в желудке, кишечнике, а также при изъязвлении, возникающем в органах — дериватах энтодермы (протоках поджелудочной железы, билиарной системе, слюнных железах). Это небольшие, интенсивно окрашивающиеся при ШИК-реакции клетки, расположенные в основании крипт, прилежащих к язве.

Структуры, образованные такими клетками, проникают в окружающую строму (собственную пластинку) в виде мелких тубул или ацинусов. Они могут встречаться и

вхарактерной незрелой, богатой гликопротеидами, грануляционной ткани. В клетках UACL отсутствуют фигуры митоза, что подтверждается при оценке индексов Ki-67 и PCNA. При формировании крупных желез единичная тубула, образованная слившимися двумя (или более) аналогичными структурами, начинает распространяться вверх по направлению к ворсинкам кишки или в фовеолярную зону желудка и даже может отодвигать крипты (желудочные ямки) к поверхности. Впоследствии весь поверхностный эпителий оказывается представлен клетками UACL. Ацинарный компонент UACL продуцирует эпидермальный фактор роста и урогастрон — стимуляторы и модуляторы дифференцировки эпителиальных клеток

впищеварительном тракте. В норме эти факторы продуцируются только эпителием слюнных и дуоденальных желез.

Меченные радиоактивной меткой эпидермальный фактор роста и урогастрон связываются только с участками, где есть дефект слизистой оболочки, но не с

клетками интактных участков слизистой оболочки. Считается, что эти вещества необходимы для стимуляции репарации и регенерации в локальном микроокружении язвы.

Вопределенных участках UACL содержатся человеческие спазмолитические пептиды

— hSP (TFF2) и pS2 (TFFI). Первый локализован в ацинарных и протоковых клетках, второй — в клетках верхних отделов протоков или во всех протоковых клетках. Эти молекулы — члены семейства трефойловых пептидов. Они снижают секрецию в желудке и перистальтику кишки, митогенны для клеток линии колоректальной карциномы, стимулируют миграцию клеток.

Внорме в желудке pS2 и hSP секретируются и коэкспрессируются фовеолярными и поверхностными клетками. В UACL экспрессируется, кроме того, третий член семейства трефойловых пептидов — интестинальный трефойло-вый фактор — ITF (TFF3), который в норме секретируется бокаловидными клетками и, попадая вместе с муцинами в слой слизи, покрывающий клетки, выполняет роль цитопротектора при регенерации.

Стромальные клетки, окружающие своеобразным футляром зону стволовых клеток в шейке желудочной железы, вырабатывают следующие макромолекулы: фактор роста гепатоцитов, ТФР-р, фактор роста кератиноцитов, сигнальные молекулы АРС, cf-4, Cdx-1, Cdx-2, которые направляют дифференцировку стволовой клетки, превращая ее в коммитированную клетку, дающую клеточную линию только дифферона UACL. Эпителиально-стромальные взаимоотношения являются двусторонними. Эпителиальные клетки продуцируют дериват тромбоцитарного фактора роста-a, паракринно влияющий на рецепторы к нему на миофибробластах; протеин-2, ассоциированный с инсулиноподобным фактором роста, связывающийся с рецепторами миофибро-бластов, что направляет их функциональную активность. Мутации генов, ответственных за синтез этих молекул в эпителии и стромальных клетках, индуцируют опухолевый рост. Таким образом, язва подвергается эпителизаиии. Однако в результате мутации клон может начать пролиферировать самостоятельно, и это уже клон опухолевых клеток. Таким образом, понятие малигнизации язвы исчезло. Язва закончила свое существование, а опухолевый рост

— это новый процесс.

Идентификация в стволовых клетках с помощью гибридизации in situ Y-хромосом, а также двух разных Х-хромосом (инактивированная и действующая) показала, что пилорические железы гомологичны по каждому локусу, поэтому моноклональны, фундальные — на 50% поликлональны. Вероятно, поэтому язва тела желудка и язва пилорического канала как по клиническим критериям, так и по прогнозу существенно отличаются.

Никто сейчас не пытается оспорить концепцию К. Шварца: «Без кислоты нет язвы». Кислоту образуют париетальные клетки фундальных желез. G-клетки, находящиеся в антральном отделе желудка, выделяют гастрин, который стимулирует париетальные клетки тела к синтезу соляной кислоты. Блуждающий нерв стимулирует G-клетки к гастринообразованию и тормозит D-клетки, которые, в свою очередь, выделяют соматостатин, подавляющий продукцию гастрина G-клетками. Таким представляется

участие нервной и энтероэндокринной систем в регуляции продукции соляной кислоты.

Если язва образовалась в пилорическом канале, то это происходит при условии, что париетальные клетки интенсивно продуцируют соляную кислоту в теле желудка. Если в теле желудка хронический гастрит с атрофией слизистой оболочки, а язва в пилорическом канале, то это, скорее всего, не язва, а изъязвившийся рак. Патоморфология Язва в большинстве случаев располагается по малой кривизне, в зоне перехода

фундальных желез в пилорические, возможна исключительно пилорическая локализация или в области угла желудка, значительно реже встречаются язвы кардиального и субкардиального отделов. Язвы могут быть единичными и множественными. «Целующиеся» язвы, расположены на противоположных стенках антрального отдела. Форма язвы овальная, округлая, размеры от нескольких миллиметров до 1-2 см, встречаются гигантские язвы до 5-8 см в диаметре. Глубина язвы от 5 до 15—50 мм. Складки слизистой оболочки конвергируют к зоне дефекта (рис. 12.20). На разрезе язва может иметь вид кратера симметричной формы или иметь один край подрытый, обращенный к кардиальному отделу, а другой пологий

— пилорический. Дно гладкое либо покрыто серым налетом, в дне может располагаться крупный аррозированный или тромбированный сосуд. Рубцовая ткань в дне язвы прерывает мышечный слой стенки желудка, проникая до серозной оболочки, которая в этом участке утолщается, причем площадь субсерозного фиброза может быть значительно больше размеров язвы.

Язвы двенадцатиперстной кишки располагаются в проксимальных отделах луковицы на передней стенке, очень редко — на задней стенке или в нисходящей части двенадцатиперстной кишки выше или ниже большого дуоденального соска. Язвенный дефект имеет плоскую форму, диаметром около 1 см.

Микроскопическая картина Микроскопическая картина хронической язвы различна в периоды обострения и

ремиссии. В период обострения в дне язвы традиционно выделяют зону экссудации, фибриноидного некроза (тканевой детрит), грануляционной ткани и рубца (рис. 12.21). В период ремиссии преобладают репаративные процессы: исчезают зоны экссудации и фибриноидного некроза, в грануляционной ткани уменьшается количество сосудов, появляется много фибробластов и коллагена I типа.

Зона экссудации состоит из фибрина, некротических масс, лейкоцитов, эритроцитов, часто встречается ШИК-позитивный мицелий грибов. В зоне фибриноидного некроза выделяют 2 слоя — рыхлый поверхностный, собственно фибриноидный некроз, и глубокий компактный с замурованными в нем мононуклеарами — макрофагами и фибробластами, окруженными характерным светлым ободком. Возможна инверсия слоев фибриноидного некроза. При нарастании деструктивных процессов, связанных с нарушениями микроциркуляции, тромбозом крупных сосудов, нарастанием протеолитической активности желудочного содержимого, зона фибриноидного некроза расширяется, захватывая края язвы (центрифугальный рост язвы), и распространяется в глубину — зону грануляционной ткани и фиброзного

рубца, где могут проходить крупные сосуды. Фибриноидный некроз их стенок вызывает аррозивное кровотечение. Перфорация язвы наступает, когда фибриноидный некроз достигает серозной оболочки.

С зоной грануляционной ткани связана репарация язвенного дефекта и се качество, а нарушение созревания грануляционной ткани, проникновение ее в зону фиброза с разрушением последней ферментами лейкоцитов, является основой хронизации язвенного дефекта.

Рубцовая (фиброзная) ткань в дне язвы остается неполноценной. Причин этому много: от измененной микроциркуляции до нарушения соотношения про-дукции макрофагами ТФР-а, обеспечивающею клеточную пролиферацию в грануляционной ткани, и ТФР-Р, выделяемого тромбоцитами и стимулирующего фибробласты к коллагеногенезу. Неполноценная фиброзная ткань в дне регенерирующей язвы приводит к рецидивам или поддерживает хронизацию дефекта.

Осложнения Выделяют 4 основных осложнения хронической язвы:

•кровотечение из аррозированных сосудов;

•перфорацию (прободение);

•пенетрацию — перфорацию, при которой дном язвы становится стенка соседнего органа;

•стеноз выхода из желудка, декомпенсация которого приводит к хлоргидропенической уремии.

6.Рак желудка: локализация, классификация. Особенности метастазирования, осложнения и причины смерти больных при раке желудка.

Локализация

Пилорический отдел (50% случаев опухолей желудка)

Малая кривизна с переходом на переднюю и заднюю стенки (27%)

Кардиальный отдел (15%)

Большая кривизна (3%)

Фундальный отдел (дно желудка) (2%)

Тотальный рак (3%) — захватывает весь желудок

Мультицентрический рак (редко)

Субтотальный и тотальный варианты при распространённом процессе

Эпидемиология и факторы риска

Рак желудка занимает 4-е место по заболеваемости в мире и 2-ю причину онкологической смертности (ежегодно до 800 000 смертей)

Пик заболеваемости — >70 лет, чаще у мужчин (отношение 2:1)

В России 48 800 новых случаев в год, 45 000 смертей

Эндогенные канцерогены (бензпирен, метилхолантрен)

Экзогенные (нитриты в консервах)

Роль Helicobacter pylori в развитии хронического гастрита и каскаде Пелайо Корреа

Предраковые состояния (90–100% повышения риска):

хронический атрофический гастрит

пернициозная анемия (аутоиммунный гастрит)

аденоматозный полип

хроническая язва желудка

культя желудка после резекции

Предраковые изменения

Кишечная метаплазия — полная (тонкокишечная) и неполная (толстокишечная)

Дисплазия эпителия:

легкая и умеренная — низкая степень неоплазии

тяжёлая дисплазия и рак in situ — высокая степень неоплазии

Патогенез

Каскад Пелайо Корреа:

1.Колонизация H. pylori →

2.Хроническое воспаление →

3.Атрофия и кишечная метаплазия →

4.Дисплазия/неоплазия эпителия →

5.Инвазивный рак кишечного типа

Генетический путь (диффузный рак): прямое инвазивное развитие без метаплазии, мутация p53 и LOH в неизменённом эпителии

Дисплазия и интраэпителиальная неоплазия — ключевые этапы прогрессии

Гистогенез: общий источник опухоли — камбиальные клетки и клетки-

предшественники в очагах дисплазии

Классификация

По локализации (6 видов)

Макроскопические формы (Borрmann):

Тип I — грибовидный/полиповидный

Тип II — язвенный с чёткими краями

Тип III — язвенно-инфильтративный

Тип IV — диффузно-инфильтративный (linitis plastica)

По характеру роста:

Экзофитный (экспансивный)

Эндофитный (инфильтративный)

Смешанный (экзо-эндофитный)

Ранний рак — до 3 см, до подслизистого слоя (5-летняя выживаемость ≈ 100 %)

Гистологические типы (ВОЗ, Lauren):

Аденокарцинома:

кишечного типа

диффузного типа

папиллярная, тубулярная, муцинозная, перстневидноклеточная

по дифференцировке: высокая, умеренная, низкая

Недефференцированный­ рак (солидный, склератозный)

Плоскоклеточный и железисто-плоскоклеточный

Неклассифицируемый

Макроскопическая характеристика рака желудка

По характеру роста и клинико-анатомической форме

Рак с преимущественно экзофитным (экспансивным) ростом:

Бляшковидный рак

Наиболее редкий (1–5% случаев).

Расположен чаще в пилорическом отделе, на малой или большой кривизне.

Выглядит как небольшое плоское утолщение слизистой (2–3 см).

Складки слизистой слабо подвижны, опухоль редко прорастает подслизистый слой.

Чаще всего гистологически — аденокарцинома, реже —

недифференцированный рак.

Полипозный рак

Около 5% всех случаев.

Представляет собой узел на ножке диаметром 2–3 см с ворсинчатой поверхностью.

Цвет ткани: серо-розоватая или серо-красная.

Может возникать из аденоматозного полипа либо быть следующей фазой экзофитного роста бляшковидного рака.

Гистологически — аденокарцинома, иногда —

недифференцированный рак.

Фунгозный (грибовидный) рак

Около 10% всех случаев.

Имеет узловатое, бугристое или гладкое образование на широком основании.

Часто покрыт эрозиями, кровоизлияниями, фибринозно-гнойными наложениями.

Хорошо отграничен, мягкий, серо-розового или серо-красного цвета.

Является фазой экзофитного роста полипозного рака.

Изъязвлённые формы рака:

Встречаются более чем в 50% случаев.

Включают:

Первично-язвенный рак — редко диагностируется, мало изучен. Возникает на раннем этапе, по типу бляшковидного рака с

последующим изъязвлением.

Блюдцеобразный рак (рак-язва) — наиболее частая форма.

Образование с валикообразными краями и изъязвлением в центре, иногда больших размеров.

Может врастать в соседние органы.

Гистология: чаще аденокарцинома, реже —

недифференцированный рак.

Язва-рак — возникает на фоне хронической язвы желудка.

Расположен чаще на малой кривизне.

Отличительные признаки:

Разрастание рубцовой ткани,

Склероз и тромбоз сосудов,

Разрушение мышечного слоя в дне язвы,

Утолщение слизистой вокруг язвы.

Гистология: преимущественно аденокарцинома, реже —

недифференцированный рак.

Рост опухоли преимущественно экзофитный.

Рак с преимущественно эндофитным инфильтрирующим ростом:

Инфильтративно-язвенный рак

Характеризуется выраженной инфильтрацией стенки и изъязвлением.

Диффузный рак

Может быть ограниченным или тотальным, с широким вовлечением стенки желудка.

Часто встречается при недифференцированных формах, особенно с

скиррозным типом роста.

Преимущественно эндофитный характер роста.

Смешанные (эндоэкзофитные) формы

Представляют переходные формы между экзофитным и эндофитным ростом.

Отражают фазность развития опухоли.

Клинически значимая особенность — ранний рак желудка

Не прорастает глубже подслизистого слоя.

При его выявлении 5-летняя выживаемость приближается к 100%.

Микроскопическая (гистологическая) характеристика

Гистологические типы рака желудка (по классификации ВОЗ):

Аденокарцинома — наиболее частая форма:

По строению:

Tubularis (тубулярная)

Papillaris (папиллярная)

Mucinosus (муцинозная, слизистый рак)

По степени дифференцировки:

Высокодифференцированная

Умеренно дифференцированная

Низкодифференцированная

Чаще встречается при экзофитном росте опухоли.

Недифференцированный рак

Варианты:

Солидный

Скиррозный

Перстневидно-клеточный

Характерен для эндофитного диффузного роста.

Плоскоклеточный рак

Железисто-плоскоклеточный рак (adenosquamosus)

Неклассифицируемый рак Морфогенез и гистогенез

Основан на перестройке слизистой оболочки желудка при предраковых состояниях.

Основные процессы:

Metaplasia intestinalis (кишечная метаплазия):

Особенно опасна неполная форма, с секрецией сульфомуцинов, способных абсорбировать канцерогены.

Возникают диспластические изменения и снижается уровень клеточной дифференцировки.

Появляется раково-эмбриональный антиген — показатель онкогенной трансформации.

Dysplasia — замещение нормального эпителия пролиферирующими атипичными клетками.

Различают степени дисплазии, при этом тяжёлая дисплазия приближается к carcinoma in situ.

Опухоль возникает из камбиальных клеток и клеток-предшественников,

как в очагах дисплазии, так и вне их.

Не исключается развитие опухоли без предшествующих метаплазии и дисплазии.

Метастазирование

Пути распространения:

Лимфогенный

Первыми поражаются регионарные лимфоузлы по малой и большой кривизне.

Важные ретроградные метастазы:

Крукенберговские — в оба яичника

Шницлеровские — в параректальную клетчатку

Вирховская железа — в левый надключичный лимфоузел

Гематогенный

Печень (1/3–1/4 больных) → лёгкие, кости, надпочечники, головной мозг

Имплантационный путь

Приводит к карциноматозу брюшины, плевры, перикарда, диафрагмы → асцит, плеврит.

Осложнения

Вторичные некрозы и воспаления:

перфорация → свободный перитонит

кровотечение из изъязвлённой опухоли

Прорастание в соседние органы → механические нарушения:

желтуха, портальная гипертензия (прорастание в ворота печени)

кишечная непроходимость (врастание в ободочную кишку)

стеноз привратника → расширение желудка, желудочная тетания

плеврит, эмпиема плевры (прорастание в диафрагму)

Кахексия (интоксикация + алиментарная недостаточность)

Причины смерти

множественные метастазы → печёночная недостаточность генерализованный карциноматоз брюшины → перитонит, кишечная непроходимость массовое кровотечение

перфорация стенки желудка истощение и полиорганная недостаточность