2 Семестр / Занятие №8 +

жиров из-за ограниченного поступления в кишечник желчных кислот и размножением патогенной микрофлоры в тонком кишечнике, в частности колиформных бактерий, выделяющих экзотоксин.

Давно отмечена взаимосвязь между поражением печени и состоянием сердечнососудистой системы, однако механизм ее остается неясным. ЦП сопровождается и многообразными эндокринными нарушениями. Большинство из них выражены нерезко, однако некоторые могут быть отчетливо видны: гинекомастия, тестикулярная атрофия.

При декомпенсированном ЦП часто проявляются нарушения половой функции: нарушаются либидо и потенция, появляется гинекомастия, изменяется тип оволосения туловища. У больных ЦП повышается уровень тестостерона в крови за счет связанной, т.е. гормонально-неактивной его фракции. В декомпенсированной стадии ЦП снижается концентрация тестостерона, а уровень глобулина, связывающего половые гормоны, нарастает.

Повышение продукции эстрадиола служит важным патогенетическим звеном гипогонадизма и феминизации у больных ЦП.

При ЦП всегда отмечаются изменения ЦНС в виде психических расстройств, связанных с длительной интоксикацией и развитием токсической энцефалопатии. Чаще при ЦП наблюдается астения, которая может быть первым клиническим симптомом болезни.

Часть перечисленных выше симптомов и синдромов связана с развитием ПН, другие обусловлены синдромом портальной гипертензии, который развивается при повышении давления в портальной вене. При ЦП это связано с повышенной сопротивляемостью току крови в связи с диффузным разрастанием соединительной ткани в органе и нарушением обычной цир-куляции крови и лимфы. Клинически синдром портальной гипертензии проявляется асцитом, образованием портокавальных и каво-кавальных анастомозов (нижняя треть пищевода и кардиальный отдел желудка, вены передней брюшной стенки, геморроидальное сплетение), спленомегалией.

Течение болезни обычно хроническое, прогрессирующее. Сроки развития ЦП различной этиологии неодинаковы. Так, пи наложении еюноилеального анастомоза, врожденной атрезии желчных путей процесс развивается в течение нескольких месяцев; вирусный и вторичный билиарный ЦП развиваются в течение 1,5-5 лет; алкогольный и первичный билиарный - в течение 5-15 лет; развитие ЦП при гемохроматозе происходит еще медленнее. Обострения болезни чередуются с периодами улучшения состояния больных. Обострения могут быть вызваны интеркуррентными заболеваниями, злоупотреблением алкоголем, нарушением режима и др. В ряде случаев наблюдаются длительные ремиссии и стабилизация процесса.

Морфогенез

Пусковым фактором в развитии ЦП являются дистрофия и некроз гепатоцитов, возникающие при воздействии различных факторов. Гибель гепатоцитов стимулирует их пролиферацию и появление узлов-регенератов (ложных долек), окруженных со всех сторон соединительной тканью. Начинается процесс капилляризации синусоидов (см. выше), что приводит к нарушению взаимодействия гепатоцитов с клетками стенки синусоида. Так как кровоток в ложных дольках затруднен, основная масса крови устремляется в печеночные вены в обход узловрегенератов. Этому способствует образование в соединительнотканных прослойках, окружающих ложные дольки, прямых сосудов (шунтов) между разветвлениями воротной и печеночных вен (внутрипеченочные портокавальные шунты). Нарушения микроциркуляции в ложных дольках усугубляют гипоксию паренхимы, ведут к нарастанию дистрофии и некроза гепатоцитов. Эти процессы лежат в основе развития ПН.

Морфология

По макроскопической картине различают следующие виды ЦП:

• •

крупноузловой (макронодулярный);

мелкоузловой (микронодулярный);

•

неполный септальный;

смешанный.

Критериями являются размеры узлов-регенератов и септ. Этот принцип классификации не представляет ценности для клиницистов, так как не отражает этиологию и прогноз процесса.

Крупноузловой (макронодулярный) ЦП - характеризуется узлами-регенера- тами разной величины, намного превышающими 3 мм в диаметре. Некото-рые узлы могут достигать 5 см. Неправильной формы перегородки варьируют по ширине, часто бывают широкими и выглядят как рубцы. Они могут включать несколько сближенных триад (ЦП после коллапса стромы). Размеры печени могут быть нормальными, но чаще бывают уменьшенными, особенно после массивных некрозов и при грубых рубцовых деформациях. Эта морфологическая форма ЦП может развиваться после субмассивного и массивного некроза печени токсической этиологии, фульминантной формы вирусного гепатита В, а также в исходе хронического вирусного гепатита В умеренной или высокой активности (рис. 13.12).

Типичных ложных долек не определяется. Эту фор-му можно рассматривать как один из вариантов крупноузлового ЦП, а можно как формирующийся ЦП, т.е. одну из ранних его стадий.

Смешанный вариант или крупно-мелкоузловой ЦП диагностируют в том случае, когда количество мелких и крупных узлов приблизительно одинаково.

Гистологически критерием монолобулярного, мультилобулярного и мономультилобулярного (смешанного) ЦП являются особенности строения узловрегенератов. При монолобулярном ЦП узлы-регенераты состоят из части одной раздробленной на фрагменты дольки. Макроскопически ему соответствует мелкоузловой ЦП. При мультилобулярном ЦП в состав уз- лов-регенератов входят фрагменты нескольких долек. Макроскопически ему соответствует крупноузловой ЦП. Мономультилобулярный ЦП характеризуется сочетанием первых двух видов. Макроскопически ему соответствует смешанный ЦП.

•

По морфогенезу различают постнекротический, портальный и смешанный ЦП.

Постнекротический ЦП развивается в результате массивных некрозов гепатоцитов (сливающиеся центрилобулярные, мостовидные портопортальные и порто-центральные). В участках некроза после резорбции детрита происходят спадение (коллапс) стромы и разрастание соединительной ткани с образованием широких фиброзных полей (септ). В результате коллапса стромы происходит сближение портальных триад друг с другом и центральными венами. В одном поле зрения в микроскопе может обнаруживаться более трех триад, что считается патогномоничным морфологическим признаком постнекротического ЦП. Узлырегенераты состоят из делящихся гепатоцитов (крупных с несколькими ядрами), возможно развитие дистрофии гепатоцитов (белковой при ВГВ, жировой при токсическом поражении). Нередко отмечается пролиферация холангиол, холестаз (рис. 13.14). Постнекротический ЦП развивается быстро (иногда в течение нескольких месяцев), он связан с разнообразными причинами, чаще всего это фульминантная форма ВГВ, массивный некроз печени при токсическом повреждении. Макроскопически печень уменьшена в размерах, плотной консистенции. Поверхность крупноузловая. На разрезе паренхима образована узлами разных размеров, превышающими 3 мм в диаметре, разделенными плотными широкими сероватыми прослойками соединительной ткани. Гистологически нормальное строение печени нарушено, определяются узлырегенераты разных размеров, окруженные со всех сторон соединительной тканью, радиальная ориентация балок нарушена, центральная вена отсутствует или смещена к периферии. Узлы-регенераты разделены широкими соединительнотканными прослойками, в которых наблюдаются сближенные триады, а также лимфомакрофагальная инфильтрация и пролиферирующие желчные протоки. Гепатоциты в состоянии гидропической и баллонной дистрофии, много

регенерирующих клеток. Для постнекротического ЦП клинически характерны ранняя ПН и поздняя портальная гипертензия.

•

Портальный ЦП формируется вследствие внедрения в дольки фиброзных септ из портальных трактов и/или центральных вен, что ведет к соединению центральных вен с портальными полями и появлению мелких ложных долек. Характеризуется однородностью микроскопической картины - тонко петлистой соединительнотканной сетью, малыми раз-мерами ложных долек. ПЦ обычно развивается в финале хронического гепатита алкогольной или вирусной (ВГС) этиологии, что определяет жировую дистрофию гепатоцитов и характер инфильтрата (рис. 13.15). На ранних стадиях болезни макроскопически печень увеличена в размерах, плотной консистенции, поверхность мелкоузловая, размеры узлов не превышают 3 мм, узлы ярко-желтого цвета, разделены тонкими прослойками сероватой плотной соединительной ткани. В финале заболевания печень может уменьшаться в размерах, приобретать корич- нево-красный цвет, размеры узлов могут варьировать от 3 до 10 мм. Микроскопически нормальное строение печени нарушено, видны мелкие мономорфные узлы-регенераты (ложные дольки), разделенные узкими прослойками соединительной ткани. Гепатоциты в состоянии жировой и белковой дистрофии. В септах определяется инфильтрат, состав которого определяется этиологией, пролиферация желчных протоков. Портальный ЦП развивается медленно (в течение ряда лет). Для него характерны ранние признаки портальной гипертензии и поздняя ПН. Истинным портальным циррозом считают ПБЦ, морфологическую основу которого составляют негнойный деструктивный холангит и холангиолит.

•

Смешанный ЦП обладает признаками как постнекротического, так и портального ЦП.

Следует помнить, что хотя в парах терминов макронодулярный/постнекротический и микронодулярный/портальный есть корреляции, они не являются синонимами.

Клинико-морфологические особенности

Особенности цирроза печени вирусной этиологии

Вирусный ЦП встречается у людей всех возрастов, но значительно чаще в молодом и среднем возрасте. Среди больных преобладают мужчины. Вирусный ЦП может стать непосредственным исходом острого вирусного гепатита и проявиться спустя 2-15 лет после острого гепатита.

Клиническая картина в периоды обострений по симптоматике напоминает острую фазу вирусного гепатита: желтуха, астеновегетативный и диспептический синдромы, лихорадка. Желтуха при вирусном ЦП умеренная, но стойкая, гипербилирубинемия сохраняется, несмотря на проводимую терапию. Функциональная недостаточность печени при этой форме ЦП развивается рано и совпадает с периодами обострений процесса. Расширенные вены пищевода, кровотечения наблюдаются в стадии сформировавшегося ЦП значительно чаще, чем при алкогольной этиологии. Асцит появляется на поздних этапах болезни и реже, чем при алкогольном ЦП. У большинства больных обнаруживают спленомегалию и гиперспленизм.

Из лабораторных данных характерен высокий уровень белка плазмы, гипопротеинемия наблюдается лишь в конечной стадии. Значительно уменьшено содержание альбуминов, резко повышен уровень глобулиновых фракций, особенно ү- глобулинов. Уровень общего холестерина, холестерин-эстеров, протромбина, мукополисахаридов сыворотки крови обычно понижен. В развернутой стадии болезни высоких цифр достигают аминотрансферазы сыворотки, резко повышается активность специфических печеночных ферментов.

Течение вирусного ЦП бывает непрерывно прогрессирующим и медленно прогрессирующим с периодами длительной стабилизации. В развернутой стадии вирусных ЦП с системными проявлениями обнаруживают кожные высыпания, серозиты, аменорею, гипоплазию половых органов, гирсутизм, симптомы сахарного диабета. Заболевание сопровождается желтухой, лихорадкой, болями в животе, сосудистыми звездочками, гепато- и спленомегалией, гиперспленизмом. Переход в терминальную стадию характеризуется нарастанием ПН, развитием асцита, присоединением бактериальной инфекции.

Причиной смерти большинства больных становится печеночная кома, реже - осложнения портальной гипертензии.

Особенности алкогольного цирроза печени

Алкогольный ЦП - лаэннековский, мелкоузловой, монолобулярный. Развивается у 8- 20% людей, злоупотребляющих алкоголем, в сроки от 5 до 20 лет. Чаще заболевают мужчины. Болезнь характеризуется прогрессирующим фиброзом печени, при котором тонкие прослойки соединительной ткани (септы) вторгаются в ацинус как со стороны центральных вен, так и со стороны портальных трактов, дробя паренхиму на мелкие, одинаковых размеров (мономорфные) фрагменты. Эти фрагменты со всех сторон окружены соединительной тканью, в них нарушена радиальная ориентация балок, отсутствует центральная вена, отмечается узловая регенерация гепатоцитов. Их называют ложными дольками или узлами-регенератами. ЦП формируется быстро и протекает наиболее злокачественно при сочетании алкоголизма и вирусного гепатита. Установить алкогольный ЦП только на основании анамнестических данных трудно, так как многие больные скрывают свое пристрастие к алкоголю. Существенное значение имеют неврологические и соматические проявления алкоголизма, а также заключение психиатра.

Начальная стадия алкогольного ЦП чаще протекает бессимптомно, однако при осмотре выявляют увеличение печени, часто значительное. В клинике убольных алкогольным ЦП ведущим является синдром портальной гипертензии. Селезенка у больных алкогольным ЦП увеличивается позднее, чем при вирусном; у части больных даже в развернутой стадии болезни она не увеличена. Асцит наблюдается значительно раньше, чем при вирусном поражении. По некоторым данным, он встречается у 77% больных уже на стадии ЦП. У ряда больных асцит является причиной первого обращения к врачу.

Значительно раньше, чем при вирусном ЦП, присоединяются дистрофические явления, признаки гиповитаминоза, недостаточность экскреторной функции поджелудочной железы, нарушение всасывания в кишечнике и резкое похудание. ЦП при алкоголизме часто сочетается с полиневритом, миопатией, атрофией мышц, контрактурой Дюпюитрена, увеличением околоушных желез, выпадением волос, атрофией яичек, что обусловлено воздействием хронической алкогольной интоксикации на многие органы и системы.

Терминальная стадия алкогольного ЦП, как правило, характеризуется крайним истощением больных (кахексией), развитием тяжелой ПН с желтухой, геморрагическим синдромом, лихорадкой. Асцит приобретает постоянный характер и плохо поддается терапии. Серьезное осложнение алкогольного ЦП - кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, после которого часто развивается печеночная кома. В терминальной стадии также возможно развитие гепаторенального синдрома, присоединение пневмонии или перитонита. Функциональные пробы печени обычно изменяются незначительно. Отмечают гипопротеинемию, умеренную гипергаммаглобулинемию, повышение по сравнению с нормой не более чем в 3-4 раза активности аминотрансфераз. Характерно повышение уровня IgA.

Частым признаком алкогольного ЦП является анемия. Причины ее многообразны: кровопотери, обусловленные эрозивным гастритом, геморроем; токсическое действие алкоголя на кроветворение в костном мозге (гипопластический тип); нарушение всасывания, метаболизма и алиментарный дефицит фолиевой кислоты (мегалобластический тип); нарушение обмена пиридоксина и связанная с ним недостаточность синтеза гема (сидероахрестический тип); повышенный гемолиз.

Прогноз. Течение алкогольного ЦП может быть относительно благоприятным, особенно после прекращения приема алкоголя, налаживания адекватного питания и приема витаминов. 5-летняя выживаемость больных после диагностики алкогольного ЦП в значительной степени зависит от продолжения пьянства. Среди продолжающих злоупотреблять алкоголем 4-летняя выживаемость составляет менее 50%, а среди прекративших употребление алкоголя - более 70-75%. Однако даже в далеко зашедшей стадии болезни возможна компенсация тяжелых функциональных нарушений печени. Возможна также трансформация алкогольного ЦП в цирроз-рак с частотой от 5% до 15%.

Причиной смерти может быть кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода или желудка, тромбоз воротной вены, печеночная кома, вторичная инфекция.

Клинико-функциональная характеристика ЦП учитывает степень ПН, портальной гипертензии, активность процесса, характер течения заболевания. Учитывая первые два параметра, говорят о компенсированном и декомпенсированном ЦП. Об активности ЦП судят по данным гистологического исследования, клиническим проявлениям, результатам биохимического исследования. Активация ЦП обычно ведет к его декомпенсации.

Морфологические признаки активности ЦП выражаются в преобладании деструктивных процессов: появляется большое количество ступенчатых, пятнистых, сливающихся и мостовидных некрозов, значительно выражены гидропическая и баллонная дистрофия гепатоцитов, определяются розетки гепатоцитов, появляется большое количество очаговых и/или диффузных лимфогистиоцитарных инфильтратов, как в ложных дольках, так и в фиброзных септах. Возможно утолщение трабекул в результате регенерации гепатоцитов. Появляются новые соединительнотканные септы, дробящие ложные дольки на более мелкие фрагменты.

Осложнения

Осложнениями ЦП считают ПН, печеночную энцефалопатию и кому, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и/или желудка, кишечника, тромбоз в системе воротной вены, гепаторенальный синдром, развитие ГЦК. Нередко, особенно при алкогольном ЦП, наблюдаются инфекционные осложнения: пневмония, спонтанный перитонит при асците, сепсис.

Желудочно-кишечные кровотечения (у 45% больных ЦП) и печеночная энцефалопатия (у 67%) - самые частые осложнения ЦП. Источником кровотечения чаще становятся варикозно расширенные вены нижней трети пищевода или кардиального отдела желудка, реже - эрозивный гастрит, эзофагит, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Существенное значение имеют нарушения свертывающей системы крови и резкие повышения давления в системе воротной вены. У 34% больных смертельный исход может наступить после первого кровотечения.

Инфекционные осложнения наблюдаются на фоне гиперспленизма с гранулоцитопенией и метаболических нарушений. Синдромы течения инфекций обычно смазанные, атипичные. При появлении упорной лихорадки у больных ЦП следует помнить о возможности развития пневмонии, сепсиса, бактериального эндокардита или, в редких случаях, туберкулеза.

В последнее десятилетие увеличилась частота развития рака печени на фоне ЦП. По данным ряда исследователей, такая трансформация была выявлена у 29% больных, причем в 75% случаев был выявлен гепатоцеллюлярный, а в 25% - холангиоцеллюлярный рак (ХЦР).

Прогноз

Прогноз при ЦП определяется функциональным состоянием печени, этиологией процесса, наличием осложнений. ЦП принято считать необратимым заболеванием, однако в последнее время появились работы о возможности регрессии фиброзных септ, особенно у больных гемохроматозом. При декомпенсированном ЦП через 3 года остаются в живых 11-40% больных. Продолжительность жизни больных с асцитом редко превышает 3-5 лет. Летальность при развитии печеночной комы 80100%, при перитоните - 50%.

Прогноз при ЦП в исходе вирусного гепатита В: 5-летняя выживаемость составляет около 55%, а в случаях бессимптомного неактивного течения может превышать 70%. Причинами смерти обычно являются ПН (80%) и/или ГЦК (40%). Прогноз обычно ухудшается при присоединении HDV-инфекции.

Прогноз при ЦП в исходе вирусного гепатита С неопределенный. Прогрессирование происходит медленно. Летальность (2-5% в год) связана с развитием портальной гипертензии, печеночной недостаточности или ГЦК (частота опухоли - 3-4% в год). Декомпенсированный HCV-цирроз является одной из частых причин трансплантации печени (до 40% всех трансплатаций).

Прогноз при алкогольном ЦП. Средний срок выживаемости составляет 5 лет. Алкогольная абстиненция продлевает выживаемость на ранних стадиях заболевания у больных без кровотечений и резистентного асцита. 3

Терминология

ЦП — хроническое полиэтиологическое прогрессирующее заболевание печени, характеризующееся наличием паренхиматозных узелков, окружённых соединительнотканными септами, и перестройкой архитектоники органа

:contentReference[oaicite:0]{index=0}:contentReference[oaicite:1]{index=1}

термин «цирроз» (от греч. kirrhos «рыжий») введён Р. Лаэннеком в 1819 г., когда он описывал плотную бугристую печень у больного алкоголизмом

:contentReference[oaicite:2]{index=2}:contentReference[oaicite:3]{index=3}

Эпидемиология: смертность от ЦП входит в шестерку ведущих причин смерти в возрасте 35–64 лет; в США — 4 е место среди лиц старше 40 лет; в Европе колеблется от 10 до 20 на 100 000 населения в различных странах

:contentReference[oaicite:4]{index=4}:contentReference[oaicite:5]{index=5}

Классификация

Трудности: один и тот же морфологический тип может иметь разную этиологию, а одна причина — приводить к разным морфологическим изменениям

:contentReference[oaicite:6]{index=6}:contentReference[oaicite:7]{index=7}

Панамериканская (1956):

постнекротический

портальный

билиарный (с обтурацией внепечёночных желчных путей или без неё)

смешанный :contentReference[oaicite:8]{index=8}:contentReference[oaicite:9] {index=9}

ВОЗ (1974, 1978):

микронодулярный (узлы 1–3 мм, тонкие септы)

макронодулярный (узлы > 3 мм, широкие септы)

неполный септальный (тонкие незавершённые септы)

смешанный :contentReference[oaicite:10]{index=10}:contentReference[oaicite:11] {index=11}

Дополнение (1994): включение этиологической составляющей в диагноз, что позволяет точнее определить прогноз и тактику лечения

:contentReference[oaicite:12]{index=12}:contentReference[oaicite:13]{index=13}

Этиология

по роли наследственного фактора:

наследственные: гемохроматоз, болезнь Вильсона—Коновалова, дефицит α-

антитрипсина и др. :contentReference[oaicite:14] {index=14}:contentReference[oaicite:15]{index=15}

приобретённые (установленной этиологии):

токсический, чаще алкогольный (30–35 %)

инфекционный, чаще вирусный (15–20 %)

билиарный (внутри- и внепечёночный холестаз)

обменно алиментарный