2 Семестр / Занятие №8 +

др. Однако наибольшее эпидемиологическое значение имеют больные с хроническим течением ВГВ. Для заражения достаточно 10-6… 10-7 мл вируссодержащей крови.

Гепатитом В, по данным ВОЗ, страдают более 2 млн человек во всем мире, количество носителей - более 350 млн. Заболевание чаще встречается у взрослых людей (пик заболеваемости приходится на 20-49 лет). 3/, жителей Земли живет в регионах с высокой заболеваемостью: в развивающихся странах Африки и Азии большинство заболевших гепатитом В инфицируются в детстве. При этом вирусом гепатита В может быть заражено до 10% всего населения. В этих регионах рак печени как следствие гепатита В является одной из причин смертности от онкологических заболеваний. Погибают до 25% заболевших в детстве.

Ежегодно отмечается около 4 млн случаев острого гепатита В, а от последствий хронического гепатита В погибает 1 млн человек (25% носителей HBV). В последние годы благодаря проведению вакцинации от гепатита В наблюдается тенденция к снижению заболеваемости этой инфекцией.

Основной механизм передачи инфекции - парентеральный. Пути передачи могут быть естественными, благодаря которым ВГВ сохраняется в природе, и искусственными.

К естественным путям передачи вирусного гепатита В относятся:

•

половой - при половых контактах, особенно гомо- и бисексуальных (вероятность передачи вируса партнеру 30%);

•вертикальный - от матери (с бессимптомной или манифестной инфекцией) плоду (ребенку), инфицирование чаще происходит при прохождении ребенка через родовые пути;

•

бытовое парентеральное инфицирование через бритвенные приборы, маникюрные принадлежности, зубные щетки, мочалки и др.

Искусственный путь передачи - парентеральный - реализуется при проникновении вируса через поврежденную кожу, слизистые оболочки при лечебно- диагностических и других манипуляциях (инъекции, операции, трансфузии крови и ее препаратов, эндоскопические процедуры, пирсинг, татуаж).

В группу риска по гепатиту В включены:

•

лица, имеющие многих половых партнеров или с ранее установленным диагнозом инфекции, передающейся половым путем;

•

мужчины, практикующие гомосексуальные контакты;

• половые партнеры инфицированных лиц;

•лица, употребляющие внутривенно наркотики;

• •

члены семьи больного с хроническим гепатитом В;

дети, родившиеся от инфицированных матерей;

•работники здравоохранения (хирурги, акушеры-гинекологи, патологоанатомы, специалисты, работающие с кровью);

•больные, находящиеся на гемодиализе или получающие частые переливания крови или ее компонентов.

Восприимчивость людей к ВГВ высокая. Наиболее чувствительны дети первого года жизни. У реконвалесцентов вырабатывается длительный, возможно, пожизненный иммунитет.

Патогенез. При попадании HBV в организм развивается первичная виремия (циркуляция вируса в крови). Вирус накапливается в клетках печени (гепатоцитах и купферовских клетках), клетках системы мононуклеарных фагоцитов костного мозга, крови, лимфатических узлов, селезенки. ВГВ не обладает цитотоксичностью. После его внедрения в организм развивается первичный иммунный ответ. В случае адекватной его выраженности происходит элиминация вируса, у больного наблюдается безжелтушная форма ВГВ (в 70%).

При недостаточности иммунного ответа развивается вторичная генерализация процесса. Реализуется тропизм вируса к гепатоцитам. HBV с помощью белковых молекул HBsAg адсорбируется на гепатоцитах, и ДНК вируса проникает в клетку. В патогенезе ВГВ выделяют две формы течения: репликативную и интегративную. При 1-й форме репликация HBV в гепатоцитах происходит без встраивания генома вируса в геном клетки органа, при 2-й наблюдается встраивание фрагмента или всего генома вируса в геном гепатоцита.

Интеграция генома ВГВ в геном гепатоцита является одним из механизмов, обусловливающих развитие персистирующих (ациклических) форм течения ВГВ и первичной ГЦК.

В патогенезе повреждения гепатоцитов может иметь место перекрестная сенсибилизация клеток иммунной системы на собственные антигены гепатоцитов,

как за счет определенной схожести антигенов гепатоцита и вируса, так и за счет реакции клеток иммунной системы, как с вирусным белком, так и с белком гепатоцита, содержащим в себе вирусный белок. Все антигены HBV и образующиеся к ним антитела являются маркерами инфекционного процесса. Их различные сочетания характеризуют стадию течения болезни. Маркерами активно текущей инфекции являются HBsAg, HBeAg, анти-HВc IgM, специфическая вирусная ДНК и ДНК-полимераза. При завершившейся инфекции в крови определяются анти-Hbs и анти-HBс IgG. Длительная персистенция HBsAg и HBeAg свидетельствует о возможном развитии хронического процесса.

Патологическая анатомия. Печень становится большой и красной. Гистологически в ней видны некрозы гепатоцитов, которые могут быть пятнистыми, перипортальными, центрилобулярными, мостовидными, субмассивными и массивными. Гепатоциты находятся в состоянии гидропической и баллонной дистрофии (рис. 13.4). Часть гепатоцитов находится в состоянии апоптоза с образованием телец Каунсильмена (рис. 13.5). В портальных трактах и в ацинусах выявляется обильная инфильтрация, представленная преимущественно лимфоцитами и макрофагами, с примесью небольшого количества лейкоцитов (рис. 13.6). Отмечается гиперплазия и очаговая пролиферация купферовских клеток. Наблюдаются регенерирующие гепатоциты. Возможен холестаз.

В части случаев в печени при ВГВ развиваются субмассивные и массивные некрозы гепатоцитов. Эта форма болезни называется фульминантной, или быстропрогрессирующей. Клинически она характеризуется развитием острой ПН и часто приводит к смерти больного. Если пациент выживает, в дальнейшем у него формируется постнекротический ЦП.

Холестатические варианты ВГВ сопровождаются поражением внутрипеченочных желчных протоков (холангитом) с образованием в них желчных тромбов, накоплением билирубина в гепатоцитах (пенистый вид цитоплазмы). Присутствие вируса в клетке может быть обнаружено с помощью следующих маркеров:

• иммуногистохимических (при реакции со специфическими антителами);

•

гистохимических (орсеин по Шиката) - выявляется HBsAg в цитоплазме инфицированных гепатоцитов;

•морфологических (гематоксилин и эозин) - матовостекловидная цитоплазма гепатоцитов при накоплении избытка HBsAg в эндоплазматической сети, «песочные» ядра гепатоцитов - при наличии НВcAg в ядрах определяются вакуоли с мелкими эозинофильными включениями.

Клиническая картина. По цикличности течения различают следующие формы ВГВ:

•циклическую;

•персистирующую;

прогрессирующую;

•

сочетание (микст) с другими гепатотропными вирусами.

К циклической относят формы острого ВГВ: бессимптомную, безжелтушную, желтушную и с холестатическим синдромом. К персистирующей форме относят носительство ВГВ и хронический ВГВ в интегративной фазе. К прогрессирующей форме относят молниеносный (фульминантный) гепатит, подострый гепатит и хронический ВГВ в репликативной фазе, в том числе с ЦП.

Инаппарантный и субклинический варианты диагностируются случайно при обследовании человека по другому поводу. При инаппарантном варианте в крови больных могут быть обнаружены ДНК-ВГВ, антигены ВГВ и антитела к ним. При субклиническом варианте кроме этого могут выявляться биохимические признаки поражения печени.

Осложнения включают обострения, рецидивы, геморрагический и отечноасцитический синдромы, острую ПН - печеночную энцефалопатию (прекому, кому), ассоциированную инфекцию (воспаление желчных протоков, пневмонию, флегмону кишки, сепсис и др.).

Варианты течения HBV-инфекции и исходы вирусного гепатита В

Возможно выздоровление полное или с остаточными явлениями (постгепатитный синдром, дискинезия желчных путей, гепатофиброз). Заболевание принимает хроническое течение у 5-10% больных, преимущественно мужчин. Существует риск развития ЦП и ГЦК. В США ежегодно регистрируют около 1200 случаев ВГВиндуцированной ГЦК. Факторами высокого риска хронизации ВГВ считаются: легкое течение заболевания, высокая репликативная способность вируса (HBV-ДНК в высоком титре, HBeAg), низкий иммунный ответ (CD4+/CD8+<3).

Профилактика направлена на прерывание естественных и искусственных путей передачи инфекции. Эпидемический процесс можно регулировать только с помощью вакцин (плазменных и генно-инженерных). Вакцинация против ВГВ включена в календарь детских прививок, кроме того, вакцинации подлежат люди, входящие в группы риска.

Хронический гепатит В (ХГВ)

ХГВ наиболее изучен. Он может трансформироваться из острого, клинически выраженного гепатита, продолжающегося длительное время в виде обострений и рецидивов. Однако чаще ХГВ развивается из безжелтушных, стертых и

бессимптомных форм болезни, в этих случаях трудно выделить острую фазу инфекционного процесса.

В патогенезе ХГВ ведущую роль играют интеграция вируса в геном клетки, его активная репликация в периоде обострения и характер иммунного ответа организма. Больные ХГВ наряду со «здоровыми» носителями HBsAg, которые в большинстве случаев при тщательном обследовании оказываются больными, являются основным источником инфекции.

Клиническая картина. Хронический гепатит В низкой или умеренной активности имеет умеренно выраженную клиническую симптоматику. Заболевание может протекать с обострениями, когда клинико-лабораторные показатели становятся более выраженными, и ремиссиями, в период которых клинические симптомы отсутствуют или выражены незначительно.

Патологическая анатомия. Хронический гепатит низкой активности и умеренной активности соответствует прежнему определению - хронический персистирующий гепатит. Гистологически такой ХГВ характеризуется сочетанием следующих признаков: выраженный полиморфизм гепатоцитов, слабоили умеренно выраженная гидропическая и баллонная дистрофия гепатоцитов; немногочисленные апоптозные тельца (тельца Каунсильмена); пятнистые и/или перипортальные некрозы гепатоцитов; слабая или умеренная лимфомакрофагальная инфильтрация как в паренхиме, так и в портальных трактах; гипертрофия и пролиферация купферовских клеток, а также выраженный в разной степени склероз (фиброз) портальных трактов.

Хронический гепатит высокой активности соответствует устаревшему термину «хронический активный гепатит». Гистологически он характеризуется выраженной гидропической и баллонной дистрофией гепатоцитов; многочисленными апоптозными тельцами; пятнистыми, сливающимися, мостовидными и перипортальными некрозами гепатоцитов; выраженной гипертрофией и пролиферацией купферовских клеток, а также выраженным в разной степени склерозом (фиброзом) портальных трактов.

При всех вариантах течения ХГВ можно обнаружить также прямые маркеры HBVинфекции (матовостекловидные гепатоциты и «песочные» ядра гепатоцитов) (рис. 13.7).

Осложнения. Печеночная энцефалопатия, различные кровотечения (из расширенных вен пищевода, желудочно-кишечное, геморроидальное), флегмона кишки, асцит-перитонит, сепсис и др.

Вирусный гепатит D (дельта)

Этиология. Вирусный гепатит D (ВГD) вызывает мелкий (30-37 нм) сферический вирус (HDV), состоящий из генома (PHK ВГD) и белка, кодирующего синтез

специфического дельта-антигена. Уникальность HDV состоит в том, что он дефектен и его репликация зависит от вируса-помощника - HBV. по существу, это вирус вируса. Репродукция HDV и реализация его патогенных свойств осуществляется лишь в организме, инфицированном HBV. Поэтому больные хроническим ВГВ и носители HBsAg имеют повышенный риск инфицирования HDV. Молекула HDV создается из оболочки HBV (HBsAg) и нити PНК ВГD. При этом активность HBV уменьшается, так как он лишается своих поверхностных компонент.

Эпидемиология. Источниками инфекции являются больные острыми и хроническими формами инфекции, протекающими как в манифестной, так и в субклинической формах. Механизм и пути передачи, по-видимому, такие же, как при ВГВ. Наибольшее количество инфицированных среди наркоманов (52%) и больных гемофилией. Есть сведения о высоком риске заражения при сексуальных контактах.

Патогенез. HDV обладает выраженным цитопатическим действием и разрушает гепатоциты.

Клиническая картина. ВГD встречается только у лиц, инфицированных ВГВ, и протекает в виде острой коинфекции или суперинфекции.

При одновременном инфицировании HBV и HDV развивается коинфекция, заболевание протекает тяжелее, чем моноинфекция, преимущественно в среднетяжелой форме. Однако увеличивается риск развития тяжелой и фульминантной форм заболевания. Существенной особенностью является двухфазное течение болезни с клинико-ферментным обострением. Выражен цитолитический синдром. Период реконвалесценции более длительный. Выздоравливают 90% больных, у 10% развивается хронический гепатит В+D.

Острая дельта-вирусная инфекция у вирусоносителя или больного ВГВ называется суперинфекцией. При этом развивается наиболее тяжелый и прогностически неблагоприятный гепатит. Характерны отечно-асцитический и геморрагический синдромы, гепатоспленомегалия, нарушение белково-син- тетической функции печени, многоволновой характер течения болезни с повторными обострениями, ранние признаки хронизации, которая наблюдается в 70-80% случаев и приводит к быстрому формированию ЦП, в 20% - болезнь имеет фульминантное течение с летальным исходом. Летальность может достигать 5-20%.

Профилактика. Не отличается от профилактики ВГВ. Вакцина против ВГВ защищает и от ВГD. Лица, имеющие антитела к HBsAg в результате перенесенного заболевания или вакцинации, не заболевают ВГD.

Вирусный гепатит С

Этиология. ВГС вызывает мелкий вирус семейства Flaviviridae, содержащий одну цепочку PНК. Геном вируса гепатита С (HCV) кодирует образование структурных и неструктурных белков вируса. К первым относятся нуклеокапсидный белок С (core

protein) и оболочечные (envelope) - E, и E,/NS, гликопротеины. Всостав неструктурных белков (NS -NS,) входят ферментативно активные протеины. На все эти белки в организме больного вырабатываются антитела (анти-НCV), которые определяются иммунохимическими методами. Согласно существующим классификациям, выделяют 6, 11 и более генотипов HCV и более 100 его субтипов.

Эпидемиология. Источники инфекции, механизм и пути передачи во многом сходны с ВГВ. Источники ВГС - больные острыми и хроническими формами инфекции. Наибольшее эпидемиологическое значение имеет парентеральный путь передачи. Чаще всего заражение происходит при переливании крови и ее препаратов. Считают, что HCV является одним из основных факторов посттрансфузионного гепатита. Нередко инфекция встречается у больных гемофилией. Тестирование доноров, консервированной крови и ее препаратов на HCV обязательно.

Особое значение ВГС имеет у наркоманов, использующих наркотики парентерально. В настоящее время это одна из самых многочисленных и эпидемиологически значимых групп риска инфицирования ВГС. В разных регионах России обнаружение анти-HCV среди внутривенных потребителей наркотиков составляет 75-83%.

Передача возбудителя в быту, при гетеро- и гомосексуальных контактах, от инфицированной матери к новорожденному может иметь место, но реализуется значительно реже, чем при ВГВ.

Патогенез. Вирус проникает в организм так же, как и HBV, хотя, по некоторым данным, может проникать через неповрежденную кожу. После проникновения в организм человека HCV, обладая гепатотропностью, реплицируется преимущественно в гепатоцитах. Вирус может оказывать на них прямое цитопатическое действие. Белки HCV могут индуцировать апоптоз гепатоцитов. Повреждение гепатоцитов также может быть связано со специфическим или неспецифическим иммунным ответом организма. Некоторая часть вирусов может реплицироваться, как и при ВГВ, в клетках системы мононуклеарных фагоцитов, в частности, в мононуклеарных клетках периферической крови.

HCV обладает слабой иммуногенностью, что определяет замедленный, неинтенсивный Т-клеточный и гуморальный ответ иммунной системы на инфекцию. В острой стадии ВГС сероконверсия возникает на 1-2 мес позже появления признаков цитолиза (повышение АЛТ). Лишь через 2-10 нед от начала заболевания в крови больных начинают определяться сначала антитела к ядерному антигену вируса класса М, затем G. Однако они обладают слабым вируснейтрализующим действием. Антитела к неструктурным белкам HCV в острой фазе инфекции обычно не выявляют. В крови в течение острой стадии болезни (и при реактивации - в хронической) определяется вирусная PHK. Антиген HCV - HCAg - в сыворотке крови не обнаруживается. Устойчивость HCV к специфическим факторам иммунитета обусловлена его высокой способностью к «ускользанию» от иммунологического надзора. Одним из механизмов этого является реплицирование

HCV с высоким уровнем мутаций, что определяет присутствие в организме множества постоянно изменяющихся антигенных вариантов вируса (квазивидов). Таким образом, слабость иммунного реагирования и мутационная изменчивость вируса во многом обусловливают высокий хроногенный потенциал данного заболевания. Хронизация болезни отмечается примерно у 50-70% больных, преимущественно женщин.

Патологическая анатомия. Гистологически ВГС характеризуется сочетанием следующих признаков: умеренная гетерогенность (полиморфизм) гепатоцитов, жировая дистрофия гепатоцитов, наряду с гидропической и баллонной, апоптозные тельца, некрозы гепатоцитов выражены слабо, преобладают перипортальные и пятнистые, в портальных трактах и в паренхиме могут определяться лимфоидные агрегаты, иногда со светлыми зародышевыми центрами, гипертрофия и пролиферация купферовских клеток, увеличение количества лимфоцитов в синусоидах, иногда лимфоциты располагаются в виде цепочек (рис. 13.8, 13.9), поражение желчных протоков с их деструкцией и последующей пролиферацией, редко встречаются эпителиоидно-кле- точные гранулемы.

Клиническая картина. Инкубационный период в среднем 6-8 нед. В течении ВГС выделяют острую и хроническую стадии болезни, причем хроническая стадия включает 2 фазы: латентную и реактивации. Острая стадия ВГС чаще протекает в бессимптомной форме. Манифестное течение острой стадии ВГС наблюдается лишь в 10-20% случаев. Своевременная диагностика ее значительно затруднена. Острая стадия ВГС может закончиться выздоровлением со стабильным исчезновением HCVRNA. Однако у большинства больных (в 75-80%) развивается хроническая стадия ВГС, при которой латентная фаза чаще всего предшествует фазе реактивации. Продолжительность латентной фазы составляет 10-20 лет. В этот период какие-либо объективные признаки хронического гепатита отсутствуют. В крови больных обнаруживают IgG анти-HCV, анти-HCV NS, и периодически - HCV-RNA.

Фаза реактивации обусловлена повышением репликативной активности HCV и клинически соответствует манифестному течению острой стадии болезни. У больных отмечают признаки астеновегетативного синдрома, нередко субфебрилитет. Выявляются гепатоспленомегалия, волнообразное 2-5-крат- ное повышение активности аминотрансфераз сыворотки крови, в ряде случаев внепеченочные поражения. Так же как и HBV, HCV имеет значение в формировании ЦП и возникновении ГЦК.

Хронический гепатит С

Хронический гепатит С (ХГС) имеет широкий диапазон клинических и морфологических проявлений - от форм с минимальной активностью до тяжелых прогрессирующих форм с развитием ЦП и ГЦК. У 50% пациентов ХГС фор-мируется после перенесенного острого гепатита С. При этом четко прослеживается закономерность: острый гепатит - хронический гепатит - ЦП - рак печени. У 30%

больных в анамнезе отсутствует эпизод острой инфекции. ХГС длительное время протекает с минимально выраженными клиническими и биохимическими признаками активности процесса, что является причиной поздней диагностики. Большинство специалистов считают, что от момента заражения до появления первых признаков инфекции проходит длительный латентный период.

Клиническая картина и диагностика. Первые клинические и лабораторные признаки хронического гепатита обнаруживают через 10-15 лет после заражения, ЦП - через 2021 год, ГЦК - через 23-29 лет. Определены факторы, способствующие более быстрому прогрессированию болезни: возраст старше 50 лет, угнетенное состояние иммунной системы, хронический алкоголизм, наркомания, инфекция другими гепатотропными вирусами (В, D, C), вирусом Эпштейна-Барр, ВИЧ. При прогрессировании инфекции заболевание протекает с признаками выраженной гистологической активности. ВГС в 3 раза чаще является причиной гепатоцеллюлярного рака, чем ВГВ. У 50-55% больных наблюдаются признаки хронического поражения печени - гепатомегалия, астенический синдром, периодическое повышение активности АЛТ в 1,5-2 раза. Однако у 40-45% больных отмечаются также внепеченочные проявления.

Морфологические изменения в печени при ХГС нередко не соответствуют клиникобиохимическим, и даже ЦП может протекать бессимптомно. Поэтому для уточнения выраженности гистологической активности и стадии фиброза всем пациентам проводят биопсию печени.

Профилактика. Мероприятия, направленные на прерывание путей передачи, такие же, как при гепатите В. Доноров, у которых обнаружены анти-HCV, отстраняют от донорства пожизненно.

Вакцины против ВГС не разработаны. Эффективность использования специфического lg изучается.

Вирусный гепатит G

Этиология. Вирусный гепатит G (ВГG) вызывает вирус гепатита G (HGV), который содержит в геноме одноцепочечную PНК, характеризуется значительно меньшей изменчивостью, чем HCV. Выделяют 5 генотипов HGV.

Эпидемиология. Источниками инфекции являются больные острыми и хроническими формами ВГG. ВГG имеет парентеральный путь передачи. ВГG значительно чаще встречается в сочетании с гепатитами В, С и D (24 37%), при этом не отягощая течение болезни, чем в виде моноинфекции. К группе повышенного риска относят прежде всего инъекционных наркоманов и лиц, украшающих себя татуировкой. Распространен ВГG повсеместно, но для некоторых регионов мира (Западная Африка) эта инфекция эндемична.