2 Семестр / Занятие №8 +

Прогрессирует с выходом в мелкоузловой цирроз печени.

ГЕПАТИТ Гепатит заболевание печени, в основе которого лежит ее воспа ление, выражающееся

в дистрофии и некробиозе паренхимы, в воспа-лительной инфильтрации стромы. Гепатит может быть первичным самостоятельное заболевание, или вторичным как проявление другой болезни. В зависимости от характера течения различают острый и хро-нический гепатиты.

Патологическая анатомия острого и хронического гепатита Острый гепатит Острый гепатит может быть экссудативным и продуктивным.

При экссудативном гепатите в одних случаях (например, при тиреоток-сикозе) экссудат имеет серозный характер и пропитывает строму печени (серозный гепатит). В других экссудат гнойный (гнойный гепатит), может диффузно инфильтрировать портальные тракты (например, при гнойном холангите и холангиолите) или образовывать гнойники (пилефлебитиче-ские абсцессы печени при гнойном аппендиците, амебиазе; метастатические абсцессы при септикопиемии).

Острый продуктивный гепатит характеризуется дистрофией и некрозом гепатоцитов различных отделов дольки и реакцией ретикулоэндотелиальной системы печени. В результате образуются гнездные или разлитые инфиль-траты пролиферирующих звездчатых ретикулоэндотелиоцитов (купферов-ских клеток), эндотелия, к которым присоединяются гематогенные элементы.

Внешний вид печени при остром гепатите зависит от характера вос-паления. Хронический гепатит Хронический гепатит характеризуется деструкцией паренхиматозных элементов,

клеточной инфильтрацией стромы, склерозом и регенерацией печеночной ткани. Эти изменения возникают в различных сочетаниях, что позволяет выделить три морфологических вида хронического гепатита.

При активном хроническом гепатите дистрофия и некроз гепатоцитов (деструктивный гепатит) сочетаются с выраженной клеточной инфиль-трацией, которая охватывает склерозированные портальные и перипор-тальные поля и проникает внутрь дольки.

При хроническом персистирующем гепатите дистрофия гепатоцитов слабо выражена, характерна лишь диффузная клеточная инфильтрация портальных полей, реже внутридольковой стромы.

При хроническом холестатическом гепатите наиболее выражены холестаз, холангит и холангиолит, сочетающиеся с межуточной инфильтрацией и склерозом стромы, с дистрофией и некробиозом гепатоцитов.

Помимо этого некоторые исследователи при вирусных поражениях пече-ни выделяют хронический лобулярный гепатит, который характеризуется внутридольковыми некрозами групп гепатоцитов и лимфоидно-клеточной инфильтрацией. Термин «лобулярный гепатит» сугубо описательный

(гистотопографический), подчеркивающий лишь локализацию изменений внутри долек печени.

Печень при хроническом гепатите, как правило, увеличенная и плотная. Капсула ее очагово или диффузно утолщена, белесовата. Ткань печени на разрезе имеет пестрый вид.

Этиология и патогенез. Первичный гепатит часто связан с действием гепатотропного вируса (вирусный гепатит), алкоголя (алкогольный гепа-тит) или лекарственных средств (медикаментозный, или лекарственный, гепатит). Причины холестатического гепатита факторы, которые ведут к внеклеточному холестазу и подпеченочной желтухе; определенное значе-ние имеют и лекарственные препараты (метилтестостерон, производные фенотиозина). Из первичных гепатитов наибольшее значение имеют вирус-ный и алкогольный.

Этиология вторичного гепатита (неспецифического реактивного гепа-тита) разнообразна:

инфекция (желтая лихорадка, цитомегалия, брюшной тиф, дизентерия, малярия, туберкулез, сепсис); интоксикация (тиреотоксикоз, гепатотоксические яды); заболевания желудочно-кишечного тракта:

системные заболевания соединительной ткани.

Исход гепатита зависит от характера и течения, от распространенности процесса, степени поражения печени и ее репаративных возможностей. В легких случаях возможно полное восстановление структуры печеночной ткани. При остром массивном повреждении печени, как и при хроническом гепатите, возможно развитие цирроза.

Вирусный гепатит Вирусный гепатит вирусное заболевание с преимущественным поражени-ем печени

и пищеварительной системы. Болезнь названа именем С.П. Боткина (болезнь Боткина), который в 1888 г. впервые изложил научно обоснован-ную концепцию этиологии и патогенеза гепатита инфекционной желтухи.

Этнология и эпидемиология. Возбудители гепатита: вирусы А (HAV), B (HBV), C (HCV), дельта (HDV), E, F, G, вирус посттрансфузионного гепа-тита (TTV).

HAV PHK-содержащий вирус гепатита А, вызывает вирусный гепа-THT A болезнь Боткина. Путь передачи инфекции фекально-ораль-ный от больного человека или вирусоносителя инфекционный гепатит. Инкубационный период составляет 15-45 сут. Для этого гепатита характер-ны эпидемические вспышки эпидемический гепатит. Течение гепатита А, как правило, острое, он не ведет к циррозу печени. HBV вызывает вирусный гепатит В, для которого характерен чрескожный механизм передачи: переливание крови, инъекции, татуировка (сывороточ-ный гепатит). Источником инфекции служит больной человек или виру-соноситель. Инкубационный период продолжается 25-180 сут гепатит с длительным инкубационным периодом.

Вирусный гепатит В, острый и хронический, широко распространен во всех странах мира, причем отмечена тенденция к увеличению его частоты.

Он часто сопровождает СПИД. Острая форма HBV-инфекции возникает у 10% инфицированных больных и заканчивается выздоровлением даже при молниеносном течении инфекции. Наибольшую опасность представляет интегративная вирогения (включение вирусного генома в состав клеточных хромосом), которая и обусловливает хронический гепатит, а затем цирроз печени и печеночно-клеточную карциному.

Вирусный гепатит С вызывает НСѴ мелкий РНК-содержащий обо-лочечный вирус, обладающий гипермутабельностью в связи с часты-ми ошибками в репликации РНК. Гипермутабельность обеспечива-ет способность НСѴ уклоняться от иммунной системы хозяина. НСѴ-инфицированные гепатоциты становятся мишенями для CD8-и CD4-лимфоцитов. Однако это характерно только для больных, у кото-рых возникает острый гепатит С, завершающийся элиминацией воз-будителя и выздоровлением. НСѴ прямым цитопатическим эффектом не обладает, а ускользающие мутанты не вызывают клеточную или иммунокомплексную цитотоксичность. Этим обусловлены крайне скуд-но выраженный иммунный цитолиз гепатоцитов, отсутствие гиперфер-ментемии и ярких клинических проявлений (например, желтухи). НСѴ называют «ласковым убийцей». Латентная хроническая инфекция, ассо-циированная с повышенным риском гепатоцеллюлярной карциномы и цирроза печени, формируется у 50% инфицированных людей. Острая НСѴ-инфекция часто остается незамеченной. Особенность морфологической картины при НСѴ-инфекции жиро-вая дистрофия гепатоцитов при острой и хронической форме заболевания. Механизм ее развития не вполне ясен.

HDV - дефектный РНК-вирус, для его репликации необходима «вспомо-гательная функция» HBV или других гепатовирусов. Он вызывает вирусный дельта-гепатит, который может возникать одновременно с вирусным гепа-титом В или быть проявлением суперинфекции у носителей НВѴ. Протекая остро или хронически, дельта-гепатит усугубляет течение вирусного гепатита В.

Наибольшее эпидемиологическое и клиническое значение имеет вирус-ный гепатит В.

Термином «гепатит» обозначают диффузное воспаление ткани печени различной этиологии, проявляющееся дистрофическими и некротическими изменениями паренхимы и воспалительной инфильтрацией стромы и паренхимы. Среди гепатитов различают:

•

первичные (самостоятельные нозологические единицы);

•

вторичные (развивающиеся при других заболеваниях).

По этиологии первичные гепатиты чаще бывают вирусными, алкогольными, лекарственными, аутоиммунными. По течению различают острые (до 6 мес) и хронические (свыше 6 мес) гепатиты.

Патологическая анатомия

Патологическая анатомия острого и хронического гепатитов различна. Острый гепатит может быть экссудативным и продуктивным. При экссудативном гепатите экссудат может иметь серозный или гнойный характер. Например, при тиреотоксикозе отмечается серозный гепатит, экссудат распространяется по строме органа. При гнойном холангите инфильтрат имеет гнойный характер и может располагаться диффузно в портальных трактах или образовывать очаги (абсцессы), что чаще наблюдается как осложнение при гнойном аппендиците, амебиазе, септикопиемии. Острый продуктивный гепатит характеризуется дистрофией и некрозом гепатоцитов разных отделов ацинуса, реакцией клеток ретикулоэндотелиальной системы печени. Также при туберкулезе, саркоидозе, ПБЦ в разных отделах паренхимы и стромы возможно образование гранулем разного клеточного состава, который определяется этиологией процесса. Внешний вид печени при остром гепатите зависит от характера воспаления.

Хронические гепатиты вызывают, как правило, различные виды гепатотропных вирусов, они имеют манифестное или бессимптомное течение, продолжающееся более 6 мес, и морфологически характеризуются диффузным дистрофическим и воспалительным поражением печени с гистиолимфоцитарной инфильтрацией портальных полей, фиброзом междольковой и внутридольковой стромы, гиперплазией купферовских клеток с сохранением дольковой структуры печени. Печень при хроническом гепатите, как правило, увеличена и уплотнена. Капсула ее очагово или диффузно утолщена, белесовата. Ткань печени на разрезе имеет пестрый вид.

Новая классификация хронических гепатитов рекомендована Международным конгрессом гастроэнтерологов в Лос-Анджелесе в 1994 г. и учитывает 3 категории оценки: этиологию, степень активности процесса и стадию заболевания. Руководствуясь этиологическим фактором, выделяют хронический гепатит:

• •

вирусный;

аутоиммунный;

лекарственный;

•

криптогенный (неустановленной этиологии).

По мнению российских патологоанатомов, перечень этиологических факторов должен быть расширен. К хроническим гепатитам следует отнести также:

•алкогольный гепатит (АГ) (эта точка зрения разделяется не всеми патологоанатомами);

•

наследственный (при недостаточности а, -антитрипсина и болезни Вильсона);

•

гепатит смешанной этиологии.

Этиологический критерий оценки и систематизации хронических гепатитов дополняется двумя клинико-морфологическими - степенью активности процесса и стадией заболевания, определенными методом полуколичественного анализа. Все хронические гепатиты считаются активными. Степень активности процесса оценивается с помощью индекса гистологической активности (ИГА - индекса Knodell). В биоптате печени морфологом оцениваются:

•

перипортальные и мостовидные некрозы (0-10 баллов);

• внутридольковые фокальные некрозы и дистрофия гепатоцитов (0--4 балла);

•

воспалительный инфильтрат в портальных трактах (0-4 балла);

фиброз (0-4 балла).

ИГА от 1 до 3 баллов соответствует хроническому гепатиту с минимальной активностью. При нарастании активности (ИГА 4-8 баллов) говорят о мягком течении хронического гепатита. ИГА 9-12 баллов соответствует хронический гепатит умеренной активности, а 13-18 баллов - тяжелое течение хронического гепатита.

При определении степени активности процесса обычно учитывают проявления гепатита за пределами печени, особенно при вирусном и аутоиммунном гепатите. Внепеченочные (системные) проявления хронического гепатита, отражающие активность болезни, обусловлены как иммунокомплексными реакциями, так и сочетанием их с реакциями ГЗТ. У больных описаны узелковый периартериит, гломерулонефрит, артралгии, экзантема типа крапивницы, макулопапулезная сыпь. Порой такая разнообразная клиническая картина маскирует патологию печени.

Стадия хронического гепатита или стадия фиброза определяется полуколичественной оценкой выраженности фиброза печени. ЦП рассматривается как

необратимая стадия хронического гепатита. Следует также оценивать критерий активности ЦП (см. ниже).

В ряде случаев при хроническом гепатите имеют место выраженный в разной степени холестаз, признаки холангита и холангиолита (воспаление желчевыводящих путей - мельчайших и более крупных желчных протоков) наряду с инфильтрацией и склерозом паренхимы и стромы, дистрофическими и некротическими изменениями гепаттоцитов. Такой хронический гепатит называют холестатическим.

Этиология и патогенез

Возникновение первичного гепатита, т.е. гепатита как самостоятельного заболевания, чаще всего связано с гепатотропными вирусами (вирусный гепатит), действием алкоголя (АГ) или лекарств (лекарственный гепатит). Причиной холестатического гепатита являются факторы, ведущие к внутриили внепеченочному холестазу; иногда это могут быть побочные эффекты лекарственных препаратов (метилтестостерона, производных фенотиозина и др.). Среди первичных гепатитов наибольшее значение имеют вирусный и АГ.

Этиология вторичного гепатита, т.е. гепатита как проявления другой болезни (неспецифический реактивный гепатит), чрезвычайно разнообразна. Причиной такого гепатита может быть инфекция (цитомегаловирусная, желтая лихорадка, брюшной тиф, малярия, дизентерия, туберкулез, сепсис и др.), интоксикация (при тиреотоксикозе, контакте и употреблении гепатотропных ядов), поражение ЖКТ (гастриты, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, колиты), системные заболевания и др.

Исход

Исход гепатита зависит от характера и течения, распространенности процесса, степени поражения печени и ее репаративных возможностей. В легких случаях возможно полное восстановление структуры печеночной ткани. При субмассивном и массивном некрозе, как и при тяжелом течении хронического гепатита, возможно развитие ЦП.

Вирусные гепатиты

Вирусные гепатиты являются одной из сложнейших медицинских и социальных проблем, поскольку имеют широкое распространение и неблагоприятный исход. Часто после перенесенной острой инфекции формируется хронический гепатит (особенно часто при гепатите С); возможно развитие ЦП; доказана этиологическая связь между гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) и вирусами гепатита В и С.

В настоящее время известно 5 гепатотропных вирусов. Названы вирусы по буквам английского алфавита от А до Е. Ежегодно к этому списку прибавляются новые. Так, недавно были идентифицированы вирусы F, G, TTV, вызывающие парентеральный гепатит. Кроме того, существует группа неуточненных вирусных гепатитов, при

которых пока не удается идентифицировать ни один известный вирус. В таких случаях для обозначения заболевания используется термин «гепатит ни А ни В ни С».

Гепатиты А и Е относят к болезням с фекально-оральным (энтеральным) механизмом передачи, полностью обратимым течением. Носительства и хронического течения, как правило, не формируется.

Все вирусные гепатиты при манифестном течении проходят 4 периода:

• инкубационный (от 2 до 26 нед);

•

продромальный (преджелтушный), характеризуется неспецифическими симптомами;

•желтушный или развернутых клинических проявлений;

•реконвалесценции.

•

Выделяют несколько клинико-морфологических форм острого вирусного гепатита:

•

циклическая желтушная, классическое проявление вирусного гепатита A (ВГА);

• безжелтушная, 80% вирусных гепатитов С (ВГС) и 70% вирусных гепатитов В (ВГВ);

•

субклиническая (инаппарантная);

•молниеносная или фульминантная, с массивным прогрессирующим некрозом гепатоцитов;

•

холестатическая, с вовлечением в процесс мелких желчных протоков.

Вирусный гепатит А

Вирусный гепатит А (болезнь Боткина) - острая энтеровирусная циклическая инфекция с преимущественно фекально-оральным механизмом заражения.

Этиология. Вирус гепатита А (HAV) относится к семейству Picornaviridae.

Эпидемиология. Источником инфекции обычно являются больные с бессимптомной (субклинический или инаппарантный варианты) формой, безжелтушным и стертым

течением инфекции. Ведущий механизм заражения - фекально-оральный, реализуемый водным, пищевым и контактно-бы- товыми путями передачи.

Восприимчивость к ВГА всеобщая. Около 80% заболевших - дети моложе 15 лет. Распространен повсеместно. ВГА имеет сезонное повышение заболеваемости в летнеосенний период.

Патогенез. После заражения HAV из кишечника проникает в кровь и далее в печень, где после фиксации к рецепторам гепатоцитов проникает в них. Репликация вируса происходит в гепатоцитах. На стадии первичной репликации отчетливых повреждений гепатоцитов не обнаруживается. Новые поколения вирусов выделяются в желчные канальцы и далее поступают в кишечник и выделяются вместе с фекалиями во внешнюю среду. Часть вирусов проникает в кровь, приводя к развитию симптомов продромального периода. Повреждения гепатоцитов, возникающие в ходе дальнейшего течения ВГА, обусловлены, по-видимому, не репликацией и прямым цитопатическим действием вируса, а иммунопатологическими механизмами, запускаемыми ими. Активация всех звеньев иммунной системы (усиление продукции ИФН, активация естественных киллеров, продукция антител и активация антителозависимых киллеров) приводит к быстрому накоплению противовирусных антител, которые способствуют прекращению репликации вируса и очищению от него организма с полным выздоровлением.

Клиническая картина. ВГА характеризуется полиморфизмом клинических проявлений.

Болезнь обычно имеет легкое циклическое течение, сопровождаясь небольшой желтухой (холурией и ахолией кала - потемнением мочи и осветлением кала) и неспецифическими симптомами (токсическим, гриппоподобным, диспептическим, астеновегетативным). Печеночные тесты изменены. У большинства инфицированных лиц болезнь протекает в безжелтушной, часто субклинической форме. Молниеносная форма встречается в 0,1% случаев. Диагноз подтверждается при обнаружении в сыворотке крови специфических маркеров противовирусных антител класса IgM (анти-HAV IgM антитела) с помощью иммуноферментного анализа. Благодаря развитию молекулярно-биологиче- ских методов исследования стало возможным определение специфических вирусных нуклеиновых кислот - РНК ВГА, что также подтверждает диагноз. После заболевания остается пожизненный иммунитет, обусловленный антиHAV IgG-антителами. Иногда течение заболевания может изменяться в случаях коинфекции или суперинфекции другими гепатотропными вирусами.

Патологическая анатомия. В период разгара ВГА при морфологическом исследовании выявляются гидропическая дистрофия гепатоцитов, воспалительные (лимфомакрофагальные) инфильтраты преимущественно в перипортальной зоне печеночных долек и портальных трактах, некробиотические процессы, представленные коагуляционным и колликвационным некрозом гепатоцитов и

образованием апоптозных телец. В исходе процесса развивается склероз портальных трактов и очаговый внутридольковый склероз на месте погибших гепатоцитов.

Осложнения в виде рецидивов болезни, обострения, поражения желчевыводящих путей.

Исход обычно благоприятный. В 90% наблюдается полное выздоровление. У остальных отмечаются остаточные явления в виде склероза печени, астеновегетативного (постгепатитного) синдрома, поражения билиарной системы (дискинезия, холецистит) при неизмененных печеночных тестах.

Профилактика. Необходим комплекс санитарно-гигиенических и противоэпидемических мероприятий. Большое значение имеет санитарная культура населения. Контактным детям и беременным по эпидпоказаниям вводят донорский Ig. Существуют инактивированные моновакцины и дивакцины (А/В), предназначенные для активной профилактики ВГА.

Вирусный гепатит Е

Этиология. Возбудитель вирусного гепатита Е (ВГЕ) принадлежит к неклассифицированным вирусам (в прошлом его относили к семейству Caliciviridae), геном представлен одной нитью РНК.

Эпидемиология. Источником инфекции являются больные острой формой ВГЕ. Механизм передачи - фекально-оральный. Из путей передачи ведущее место принадлежит водному, когда фактором передачи становится питьевая вода, чаще из открытых водоемов. ВГЕ характеризуется неравномерностью распределения, чаще в виде эпидемий и вспышек. В Москве встречается редко в виде завозных спорадических случаев. Восприимчивость к ВГЕ всеобщая, однако заболевание чаще регистрируется в возрастной группе 15-29 лет.

Патогенез изучен недостаточно. Полагают, что основным звеном патогенеза является цитопатическое действие вируса. Не исключается участие иммунных механизмов в ходе болезни.

Клиническая картина. Болезнь напоминает ВГА. Может протекать как в манифестной (желтушной и безжелтушной), так и в бессимптомной формах. Инкубационный период 15-60 дней, продромальный - 1-10 дней. Желтушный период по сравнению с другими гепатитами достаточно короткий (до 15 дней). Заболевание обычно протекает в легкой форме, характеризуется наличием в первую неделю желтухи, ноющих болей в правом подреберье, признаками холестаза. Спустя 2-4 нед наблюдается обратное развитие симптомов и выздоровление.

Исходы. Хроническое течение не характерно. Смертность составляет 0,5- 3%. Исключением могут быть беременные женщины во II и в III триместрах. У них болезнь может протекать в тяжелой, даже фульминантной форме, смертность

достигает 20%. Неблагоприятное течение ВГЕ отмечается также у больных хроническими гепатитами В и С.

Гепатиты В, D и С имеют парентеральный механизм передачи (через кровь, ее продукты, секреты организма).

Вирусный гепатит В (ВГВ)

ВГВ может протекать в форме моноили микст-инфекции, если имеет место одновременное или последовательное заражение несколькими гепатотропными вирусами.

Этиология. ВГВ вызывает вирус гепатита В (HBV) из семейства Нepadnaviridae, диаметром 42-45 нм, содержащим циркулярную двухцепочечную ДНК. В состав полного вириона (частицы Дейна) входят наружная липопротеидная оболочка, внутренняя оболочка и нуклеокапсид. Последний включает ДНК, фермент ДНКполимеразу и несколько протеинов (вирусных антигенов): HBcAg - сердцевинный (ядерный) антиген, HBeAg - антиген репликации или инфекционности, HВxAg - наименее изучен.

HВcAg обладает протеинкиназной активностью, необходимой для фосфорилирования белков. Характеризуется высокой иммуногенностью, с которой связан адекватный иммунный ответ организма при циклическом течении острого ВГВ. HВeAg находится в связи с HВcAg и является маркером активной репликации вируса и высокой ДНК-полимеразной активности. НВxAg активирует экспрессию всех вирусных генов и усиливает синтез вирусных протеинов. Предположительно, он обусловливает злокачественную трансформацию клеток печени. Наружная оболочка вируса представлена HBsAg - поверхностным (австралийским, так как он впервые был обнаружен у австралийских аборигенов) антигеном. В зоне, предшествующей S- антигену, расположены pre-S1- и pre- S2-протеины. Эти белки ответственны за прикрепление и проникновение вируса в клетки печени. ВГВ обладает мутационной изменчивостью, с чем могут быть связаны некоторые случаи ациклического течения заболевания. Кроме нормального «дикого» HBV-варианта, существуют мутантные формы: вариант «Сенегал», при котором сохраняется продукция HBsAg, но не определяются антитела к Hbsag: HBVe (-), при котором не определяется HBeAg и др.

Только полный вирион (частица Дейна) несет инфекционное начало, именно его присутствие в крови и секретах организма делает их контагиозными. Вирус отличается чрезвычайно высокой устойчивостью к различным физическим и химическим факторам: низким и высоким температурам, многократному замораживанию и оттаиванию, УФО, длительному воздействию кислой среды.

Эпидемиология. Основными источниками инфекции при ВГВ являются люди с бессимптомными и клинически выраженными острыми и хроническими формами болезни, в том числе с ЦП, у которых вирус присутствует в крови и различных биосубстратах - слюне, моче, сперме, влагалищном секрете, менструальной крови и