2 Семестр / Занятие №9 +
.pdf
Хронический гломерулонефрит Эта сборная группа ряда заболеваний и патологических процессов по-чек.
Клинически она проявляется следующими формами: латентной, гематурической, гипертонической, нефротической, смешанной (нефроти-чески-гипертонической). Морфологически чаще всего выявляют два типа: мембранопролиферативный (МПГН) и мезангиопролиферативный гломеру-лонефрит.
Мембранопролиферативный гломерулонефрит МПГН включает в себя группу заболеваний, характеризующихся утолще-нием ГБМ и
пролиферацией мезангиальных клеток. Так как клеточная про-лиферация наблюдается наиболее часто в мезангии, используют синоним МПГН — мезангиокапиллярный гломерулонефрит. МПГН встречается в 5-10% наблюдений идиопатического нефротического синдрома у детей и взрослых, вызванного повреждениями ГБМ. Выраженная клеточная пролиферация часто сопровождается гематурией. Как и во многих других случаях гломеру-лонефрита, это поражение может быть связано с другими системными забо-леваниями и известными этиологическими факторами (например, вторичный МПГИН при СКВ). На основе ультраструктурных, иммуногистохимических и, возможно, патогенетических признаков различают три типа МПГН:
1 тип МПГН с субэндотелиальными депозитами; ІІ тип МПΓΗ с плотными депозитами внутри ГБМ «болезнь плотных депозитов»;
ІІІ тип МΠΓΗ с субэндотелиальными и субэпителиальными депози-тами. Патогенез. В большинстве случаев МПГН І типа обнаруживаются иммун-ные комплексы в клубочках, а также активация системы комплемента по клас-сическому пути. И, наоборот, у большинства больных со ІІ типом МПΓΗ обнаружены признаки активации комплемента по альтернативному пути. У этих больных постоянно снижено содержание С-комплемента в сыворотке крови. ІІІ тип МПГН занимает промежуточное место.
Патологическая анатомия. При световой микроскопии морфология всех типов гломерулонефрита похожа. Почечные клубочки крупные, многокле-точные, имеют дольчатый (лобулярный) вид (рис. 14.13), что связано с про-лиферацией мезангиальных клеток и увеличением мезангиального матрикса, хотя в ряде случаев обнаруживается инфильтрация почечных клубочков лей-коцитами, а также полулуния из париетального эпителия. ГБМ диффузно утолщена, особенно на периферии капиллярных петель. При окрашива-нии серебром и при ШИК-реакции стенка гломерулярных капилляров часто имеет двухконтурность, которую называют «трамвайными путями», расще-плением, удвоением ГБМ. Этот эффект связан с проникновением отростков мезангиальных клеток на периферию капиллярных петель (интерпозиция ме-зангия) под эндотелием и синтезом ими компонентов внеклеточного матрик-са. В результате между мезангиальными клетками и эндотелием формируется как бы дополнительная мембрана.
Разные типы МПГН имеют ультраструктурные и иммуногистохими-ческие отличия. І тип МПГН в 2/, случаев характеризуется наличием су-бэндотелиальных электронноплотных депозитов. Встречаются также мезангиальные депозиты (рис.
14.14). Иммуногистохимически часто об-наруживаются гранулярные депозиты С, и IgG (рис. 14.15). При ІІ типе ΜΠΓΗ lamina densa ГБМ трансформируется в неправильную лентовидную электронноплотную структуру, появление которой связано с осаждением плотного вещества неизвестного происхождения. В связи с этим такой тип гломерулонефрита получил название «болезни плотных депозитов». При ІІ типе МПГН комплемент С, встречается на любой стороне неровных гло- мерулярно-линейных участков базальной мембраны, но не в плотных де-позитах. Суфракция комплемента определяется также в мезангии в виде характерных округлых включений (мезангиальные кольца). IgG обычно от-сутствует. ІІІ тип МПГН характеризуется сочетанием субэпителиальных и субэндотелиальных депозитов. Вторичный МПГН обычно представлен І и ІІІ типами. Болезнь развива-ется при СКВ, гепатите В и С, идиопатической криоглобулинемии, инфи-цированных желудочковопредсердных шунтах, шистосомиазе, дефиците а-антитрипсина и некоторых злокачественных новообразованиях.
Мезангиопролиферативный гломерулонефрит Мезангиопролиферативный гломерулонефрит как самостоятельное забо-левание в
настоящее время не рассматривается. Это скорее групповое поня-тие, объединяющее ряд заболеваний, в частности первичный затянувшийся острый гломерулонефрит, СКВ (мезангиальная форма), синдром Шенлей-на-Геноха, инфекционный эндокардит, ревматоидный артрит, гепатит А, IgМ-нефропатию, заболевания печени и некоторые другие.
IgA-нефропатия
IgA-нефропатия (болезнь Берже; J. Berger) входит в группу мезангиопролиферативного гломерулонефрита и характеризуется депозитами IgA в мезангии, выявляемыми с помощью иммунофлюоресцентной микро-скопии. Болезнь можно заподозрить и при светооптическом исследова-нии биоптатов почек, однако поставить диагноз можно только с помощью иммуногистохимической техники. IgAнефропатия частая причина ре-цидивирующей макро- и микрогематурии и, возможно, является самым распространенным типом гломерулонефрита. Обычно выявляется и сла-бая протеинурия, может появиться нефротический синдром. В редких слу чаях в исходе IgA-нефропатии развивается БПГН. Хотя IgA-нефропатия является изолированным почечным заболеванием, депозиты IgA встреча-ются и при системных заболеваниях у детей, например, при пурпуре Шен-лейна-Геноха (Schoenlein J.L., Genoch E.Н.), которая имеет много общего с IgA-нефропатией. Кроме того, вторичная IgА-нефропатия наблюдается при заболеваниях печени и кишечника.
Патогенез. IgA - основной Ід, который встречается в секрете слизи-стых оболочек. В норме IgA выявляется в сыворотке крови в незначи-тельных количествах, где он находится главным образом в мономерной форме, так как полимерные формы катаболизируются в печени. У больных с IgA-нефропатией содержание полимерного IgA, (но не IgA ) в сыворотке крови увеличивается. Кроме того, у некоторых больных обнаруживаются циркулирующие иммунные комплексы IgA,. Выраженное отложение IgA в мезангии позволяет предполагать захват иммунных комплексов IgA,
а от-сутствие Ст, и С, в клубочках свидетельствует об активации альтернативного пути активации комплемента. Все это позволяет думать о врожденной или приобретенной аномалии иммунной регуляции, приводящей к усилению синтеза IgA слизистой оболочкой в ответ на экспозицию в дыхательной си-стеме или ЖКТ факторов окружающей среды (например, вирусов, бактерий, пищевых белков). Патологическая анатомия. Гистологически в клубочках очень часто расширена зона мезангия за счет пролиферации мезангиальных кле-ток (рис. 14.16). В некоторых клубочках встречается сегментарная про-лиферация (по типу фокального пролиферативного гломерулонефрита), в других диффузная пролиферация мезангиальных клеток (по типу мезангиопролиферативного гломерулонефрита) или, реже, полулунный гломерулонефрит. Рубцевание
фокальных пролиферативных изменений может привести к фокальному склерозу. Для заболевания характерна им муногистохимически картина мезангиальных депозитов IgA (рис. 14.17), нередко вместе с комплементом С3, пропердином и небольшими количествами IgG или IgМ. Другие компоненты комплемента обычно не встречаются. При электронной микроскопии, в большинстве случаев, встречаются электронноплотные депозиты в мезангии (рис. 14.18).
Фокальный пролиферативный и некротизирующий гломерулонефрит Фокальный пролиферативный и некротизирующий гломерулонефрит представляет гистологический вариант заболевания, при котором пролифе-рация захватывает сегменты отдельных клубочков, вовлекая лишь часть по-чечных клубочков.
Повреждение носит преимущественно пролиферативный характер и отличается от такового при фокальном склерозе. Часто встречает-ся фокальный некроз и выпадение фибрина в зоне повреждения. Фокальный гломерулонефрит характеризуется тремя особенностями:
он может быть ранним проявлением системного заболевания, при кото-ром в процесс вовлечены все клубочки (СКВ, узелковый периартериит, пурпура ШенлейнаГеноха, синдром Гудпасчера, подострый бактери-альный эндокардит, гранулематоз Вегенера); способен становиться компонентом известных гломерулярных заболева-ний, таких
как IgA-нефропатия;
может представлять собой форму первичного идиопатического фокаль-ного гломерулонефрита.
Фокальный пролиферативный и некротизирующий гломерулонефрит Фокальный пролиферативный и некротизирующий гломерулонефрит представляет гистологический вариант заболевания, при котором пролифе-рация захватывает сегменты отдельных клубочков, вовлекая лишь часть по-чечных клубочков.
Повреждение носит преимущественно пролиферативный характер и отличается от такового при фокальном склерозе. Часто встречает-ся фокальный некроз и выпадение фибрина в зоне повреждения. Фокальный гломерулонефрит характеризуется тремя особенностями:
он может быть ранним проявлением системного заболевания, при кото-ром в процесс вовлечены все клубочки (СКВ, узелковый периартериит, пурпура Шенлейна-
Геноха, синдром Гудпасчера, подострый бактери-альный эндокардит, гранулематоз Вегенера); способен становиться компонентом известных гломерулярных заболева-ний, таких
как IgA-нефропатия;
может представлять собой форму первичного идиопатического фокаль-ного гломерулонефрита.
Классификация гломерулонефритов
По нозологической принадлежности
первичный гломерулонефрит
почечные клубочки являются единственным или доминирующим органным поражением
встречаются формы с различными тканевыми реакциями (пролиферативные, мезангиальные)
вторичный гломерулонефрит
развивается вследствие системных заболеваний:
иммунологические: системная красная волчанка, васкулиты
метаболические: сахарный диабет
сосудистые: артериальная гипертензия
инфекционные: хронический эндокардит
По морфологическому охвату клубочков
диффузный
вовлечены все клубочки обеих почек
фокальный
воспалительные или склеротические изменения в отдельных клубочках
тотальный
поражение каждого клубочка полностью
сегментарный
вовлечена часть каждого поражённого клубочка
По преобладающей тканевой реакции
пролиферативный
гиперклеточность что приводит к облитерации капиллярных петель пролиферация мезангиальных, эндотелиальных, эпителиальных клеток
экссудативный
инфильтрация вследствие выхода медиаторов и фибрина
смешанный
сочетание пролиферации и экссудации
склерозирующий (фибропластический)
накопление гиалиновых масс, расширение мезангиального матрикса
По клиническому течению
острый (до 1 года)
внезапное начало, выраженные нефритические признаки
подострый/быстропрогрессирующий (до 1,5 лет)
быстрое ухудшение функции почек, часто полулунный тип
хронический (свыше 1 года)
латентное течение, постепенное склерозирование клубочков
Этиология
бактериальные агенты
β-гемолитический стрептококк группы A – нефритогенные штаммы
(ОПСГН)
стафилококк, пневмококк – при эндокардите, пневмониях
вирусные и паразитарные инфекции
вирусы: гепатит B, С, вирусы Эпштейна–Барр
паразиты: малярия, токсоплазмоз
аутоиммунные процессы
аутоантитела к коллагену IV типа ГБМ – Goodpasture syndrome
иммунокомплексные заболевания (СКВ, ревматоидный артрит)
наследственные факторы
синдром Альпорта – дефект α-цепей коллагена IV, Х-сцеплённый болезнь Фабри – нарушение метаболизма гликолипидов
эндогенные и экзогенные нефротоксины
амилоид, липиды, этанол и другие токсины
метаболические и сосудистые патологии
сахарный диабет, артериальная гипертензия – что приводит к хроническому повреждению клубочков
Патогенез
Иммунные механизмы
иммунокомплексное воспаление
циркулирующие иммунные комплексы осаждаются в разных зонах клубочка (субэндотелиально, мезангиально, субэпителиально)
вследствие этого гранулярное свечение IgG, IgM и С3 при ИФ-маркёре активация комплемента → образование анафилотоксинов (C3a, C5a) → приток нейтрофилов и моноцитов
in situ-антитела к ГБМ
антитела связываются с коллагеном IV типа в базальной мембране → что приводит к линейному иммунофлуоресцентному рисунку пример – синдром Гудпасчера: одновременное поражение лёгких и почек
клеточно-опосредованный иммунитет
сенсибилизированные Т-лимфоциты взаимодействуют с антигенами клубочка
макрофаги и CD4 -клетки выделяют IL-1, TNF-α, IFN-γ → поддержка хронического воспаления
Медиаторы и эффекты повреждения
комплемент и протеазы
фибриноидный некроз капиллярных петель и мезангия
метаболиты кислорода и свободные радикалы
повреждают гломерулярный эндотелий и эпителий → повышение проницаемости
эйкозаноиды и цитокины
усиливают вазодилатацию и изменение сосудистой проницаемости
тромбоцитарные агрегаты
образование микротромбов внутри капсул клубочков → ишемия нефрона
мезангиальные клетки
продуцируют факторы роста (TGF-β, PDGF) → увеличение матрикса, в
результате склероз
Фазы воспалительной реакции
экссудативная фаза
нейтрофильная инфильтрация, фибриноидный некроз, отложение фибрина
экссудативно-пролиферативная
сочетание лейкоцитарной инфильтрации с начинающейся пролиферацией клеток
пролиферативная фаза
преимущественная пролиферация эндотелия и мезангия → гиперклеточность
экстракапиллярная (полулунная) реакция
пролиферация нефротелия и подоцитов в просвете капсулы → образование полулуний
Специфические формы патогенеза
ОПСГН
иммунокомплексы образуются после стрептококковой инфекции → осаждение субэпителиально
МПГН
интерпозиция мезангия под эндотелием → “трамвайные пути” классический путь комплемента (тип I) vs альтернативный (тип II)
IgA-нефропатия
повышенный синтез полимерного IgA и образование комплексов → мезангиальные депозиты
Антительный ГН
антитела к ГБМ in situ → быстро прогрессирующая недостаточность
Патологоанатомическая характеристика
Макроскопия
Острый ГН
почки увеличены, плотность сохранена; кора пёстрая (серо-красная) с мелким крапом
Подострый (быстропрогрессирующий) ГН
большие, дряблые почки; кора набухшая, жёлто-серая с красным крапом (“большая пестрая почка”)
Хронический ГН
уменьшенные, плотные почки; поверхность зернистая, мелкоточечная сморщенность вторичное сморщивание: чередование западений (склероз) и выбуханий
(гипертрофированные нефроны)
Световая микроскопия
гиперклеточность
диффузная или сегментарная пролиферация мезангиальных и эндотелиальных клеток
утолщение базальной мембраны
субэпителиальные “горбы”, субэндотелиальные депозитные полоски, интрамембранозные осадки
склероз и гиалиноз
гиалиновые массы вне клеток, расширение мезангиального матрикса → облитерация капилляров
полулуния
экстракапиллярная продукция нефротелия и макрофагов в капсуле клубочка
мембранопролиферативные изменения
лобулярный (дольчатый) вид клубочка, двойная контурность ГБМ (“трамвайные пути”)
мезангиопролиферативные изменения
интерпозиция мезангия, расщепление базальной мембраны, расширение мезангия
Иммуногистохимия и ИФ
гранулярное свечение IgG, IgM, C3 в зоне депозитов
линейное свечение IgG вдоль ГБМ при антительном ГН
мезангиальные кольца C3 при МПГН II типа
монотипные депозиты IgA в мезангии при IgA-нефропатии
Электронная микроскопия
“горбы” субэпителиальных депозитов при ОПСГН
ламина densa трансформируется в плотную лентовидную структуру при МПГН II
мезангиальные электронноплотные включения при IgA-нефропатии
Клиническая картина
Нефритический синдром
гематурия, эритроцитарные цилиндры
протеинурия (умеренная)
олигурия, азотемия
гипертензия (умеренная – выраженная)
Нефротический синдром
массивная протеинурия (> 3,5 г/сут)
тяжёлые отёки, гипопротеинемия, гиперхолестеринемия
Смешанный нефрито-нефротический синдром
сочетание признаков нефритического и нефротического синдромов
Внепочечные проявления
артериальная гипертензия – что приводит к ЛЖ-гипертрофии
диспротеинемия, отёки, уремия
Осложнения и исходы
Осложнения
острая почечная недостаточность – резкое снижение клубочковой фильтрации хроническая почечная недостаточность – прогрессирующее снижение функции, уремия сердечно-сосудистые события – левожелудочковая недостаточность, цереброваскулярные осложнения
Исходы
острый ГН – часто полная ремиссия вследствие обратимости морфологических изменений
подострый/хронический ГН – неблагоприятный прогноз, развитие вторичного сморщивания почек
конечные мероприятия – пересадка почки, хронический гемодиализ
1. Острые гломерулонефриты: принципы классификации, морфологическая характеристика, ведущие клинические симптомы, осложнения.
Принципы классификации острых гломерулонефритов
По этиологическому фактору
Постстрептококковый острый гломерулонефрит
Возбудитель: нефритогенные штаммы β-гемолитического стрептококка группы А
Захватывает детей 6–10 лет и взрослых
Иммунокомплексный механизм – депонирование стрептококковых антигенов и иммунных комплексов на эпителиальной стороне базальной мембраны клубочков (ГБМ)
Нестрептококковый острый гломерулонефрит
Ассоциируется с другими инфекциями: стафилококковый эндокардит, пневмококковая пневмония, гепатит В, свинка, малярия и др.
Иммунокомплексный механизм – схож с постстрептококковым, но антигеном служат компоненты иных инфекционных агентов
Абактериальный острый гломерулонефрит
Не связан с инфекцией (например, алкогольный гломерулонефрит)
Аллергическая или токсическая стимуляция – что приводит к…
сенсибилизации и отложению иммунных комплексов
По патогенезу
Иммунокомплексный острый гломерулонефрит
Гранулярное свечение IgG, IgM и комплемента вдоль ГБМ при иммунофлюоресценции
Место отложения: субэпителиальные («горбы») и субэндотелиальные депозиты – что приводит к… утолщению стенок капилляров
Клеточно-опосредованный
Участие сенсибилизированных Т-лимфоцитов и макрофагов – вследствие этого развивается гиперклеточность и повреждение паренхимы
По морфологическому признаку
Интракапиллярный пролиферативный (продуктивный)
Пролиферация мезангиальных и эндотелиальных клеток
Инфильтрация нейтрофилами в просвет капилляров
Облитерация капиллярных петель – в результате набухания и лейкоцитарной инфильтрации
Экссудативно-пролиферативный
Сочетание лейкоцитарного инфильтрата и пролиферации клеток
Некротический
Фибриноидный некроз капилляров и приносящей артериолы Тромбоз капиллярных петель – что приводит к… точечной ишемии клубочков
По локализации воспаления
Диффузный – вовлечены все клубочки
Очаговый – поражены отдельные клубочки
По продолжительности
Острый – течение от 1,5 до 12 месяцев
Острый затянувшийся – длительность > 12 месяцев – вследствие этого
возможен переход в хроническую форму
Морфологическая характеристика (примерные изменения при остром гломерулонефрите)
Микроскопические признаки
Диффузная гиперклеточность клубочков
Пролиферация мезангиальных, эндотелиальных и париетальных эпителиальных (подоцитов) клеток
Набухание клеток – сужение просвета капилляров
Инфильтрация нейтрофилами и моноцитами
Наличие нефритных клеток – лейкоцитарные инфильтраты в капиллярных петлях
Иммунные депозиты на ГБМ
Гранулярные расположения IgG, IgM, комплемента С при иммунофлюоресценции
Субэпителиальные «горбы» при электронной микроскопии
Фибриноидный некроз (при тяжёлом течении)
Деструкция клеток, фибриновые тромбы в капиллярах – что приводит к… нарушению микроциркуляции
Макроскопические признаки
Увеличенные, дряблые почки
Широкий, густо васкуляризованный корковый слой
Пестрая окраска: мелкие красные (или сероватые) крапинки на поверхности и в корковом веществе
В первые дни – почки могут выглядеть неизменёнными, несмотря на диффузный гломерулонефрит (требуется гистология)
При затянувшемся течении – большие пестрые либо большие красные почки (жёлто-серый корковый слой, хорошо отграниченный от тёмно-красного мозгового вещества)
Ведущие клинические симптомы
Почечные симптомы
Гематурия
Макро- и микрогематурия, цилиндры из эритроцитов
Наличие циркуляции эритроцитов в клубочках – что приводит к…
осаждению в канальцах
Олигурия
Снижение суточного диуреза – вследствие этого задержка азотистых шлаков
Протеинурия
Умеренная или выраженная – что приводит к… диспротеинемии