2 Семестр / Занятие №10 +

особенности метастазирования рака, осложнения, исходы, клиническое значение. Иммуногистохимическая классификация рака молочной железы.

Терминология и предраковые изменения

Предрак — состояние, при котором происходит прогрессия от нормальной ткани к злокачественной:

доброкачественная дисплазия молочной железы

внутрипротоковая папиллома

сосочковое образование с фиброваскулярными выростами

покрыто двуслойной эпителиальной и миоэпителиальной выстилкой

при множественных папилломах риск рака повышается в 4–6 раз

Рак молочной железы — злокачественное новообразование, часто

развивающееся на фоне предраковых изменений

Предрасполагающие факторы и этиология

Гормональный дисбаланс

длительный репродуктивный период: ранняя менархе и поздняя менопауза экзогенное воздействие эстрогенов (заместительная терапия, гормональноактивные опухоли яичников)

что приводит к повышенной пролиферации и снижению апоптоза эпителия

Репродуктивные факторы

нерожавшие или родившие после 30 лет — повышенный риск

ранняя беременность и полноценное грудное вскармливание — снижают

риск

Образ жизни «западного» типа

высококалорийная диета, ожирение, низкая физическая активность

вследствие инсулинорезистентности и гиперинсулинемии

в результате повышенного периферического синтеза эстрогенов и снижения глобулина, связывающего половые гормоны

Экзогенные факторы

облучение грудной клетки, приём алкоголя, оральные контрацептивы

Генетические факторы

семейный анамнез: риск x2,6 при поражении матери/сестры до менопаузы мутации BRCA1 (17q21) и BRCA2 (13q12.3) — риск развития 50–60 %

соматические мутации p53 (50 %) и Rb (20 %)

амплификация HER2/neu, int-2, c-ras, c-tус

Патогенез

Гормонально-опосредованный путь

длительный репродуктивный период и повышенный уровень эстрогенов стимулируют пролиферацию эпителия молочных протоков и дольковых

однотипные светлоклеточные агрегаты в терминальных протоках и дольках

Инвазивные карциномы

протоковая (65–80 %)

скыррозная структура: плотная фиброзная строма с тяжами атипичных клеток

дольковая (3–10 %)

мономорфные­ мелкие клетки, выстраивающиеся в цепочки или солидные скопления

медуллярная

крупные полиморфные клетки с зонами некроза и выраженной лимфоцитарной инфильтрацией

коллоидная

«озёра» муцина, в которых погружены группы опухолевых клеток

Педжета соска

клетки Педжета с крупным ядром и светлой цитоплазмой среди плоского эпителия

Формы роста и инвазии

десмопластическая реакция стромы ведёт к плотности образования

прорыв базальной мембраны и прорастание в жировую и фасциальную ткани

Метастатические тропизмы

лимфогенный путь: подмышечные → подключичные → окологрудинные → шейные узлы

гематогенный путь: лёгкие, кости, печень, почки

Рецидивирование и исходы

рецидивы возможны через 5–20 лет после радикального удаления

отдалённые результаты зависят от размера, узлового статуса и молекулярного профиля опухоли

Метастазирование и осложнения

Лимфогенные метастазы

основной путь — подмышечные узлы далее — передние грудные, подключичные, надключичные, окологрудинные, шейные, подлопаточные

из внутренних квадрантов — средостение и даже брюшная полость

Гематогенные метастазы

лёгкие (60–70 %), кости (30–40 %), печень, почки

что приводит к ранней инвалидизации и болевому синдрому

Осложнения

лимфедема и симптом «лимонной корки» при поражении лимфатических сосудов изъязвление кожи, распад опухоли, вторичные инфекции

поздние рецидивы через 5–20 лет

Классификация по TNM и прогноз

T

T0 — carcinoma in situ

T1 — ≤ 2 см

T2 — 2–5 см

T3 — > 5 см

T4 — прорастание грудной стенки или кожи

N

N0 — без метастазов в регионарных узлах

N1 — подвижные увеличенные узлы

N2 — спаянные между собой или с тканями

N3 — над- и подключичные узлы

M

M0 — без отдалённых метастазов

M1 — наличие гематогенных метастазов

Прогностические данные

T 2 см + N0 — 5-летняя выживаемость 80 %

метастазы в 2–3 узла — 50 %; в 4–5 узлов — 21 %

30-летняя выживаемость: in situ — 74 %, папиллярный — 65 %, коллоидный — 58 %, инфильтрирующий протоковый — 34 %

высокий митотический индекс, анеуплоидия, амплификация c-erbB2 — плохой прогноз

Иммуногистохимическая классификация и маркёры

Гормональные рецепторы

ER и PR

их наличие связывают с лучшим ответом на антиэстрогенную терапию (тамоксифен, оофорэктомия)

HER2/neu

сверхэкспрессия определяет показания к моноклональным антителам

(трастузумаб)

метод: FISH или ИГХ

Дополнительные маркёры

цитокератины 8 и 18 — выявление микрометастазов в лимфоузлах рецепторы эпидермального ФР, TGF-α, bcl-2, p27

Клиническое значение

Раннее выявление и характеристика

пальпируемый узел, деформация, втяжение кожи и соска, выделения фиксированность к фасции и симптом «лимонной корки»

Тактика лечения

хирургическое удаление ± реконструкция адъювантная химио-, гормоно-, таргетная терапия

Долгосрочное наблюдение

пациенты не считаются выздоровевшими в течение 15–20 лет регулярный контроль рецидива и метастазирования

Sources ​

Рак молочной железы Рак молочной железы занимает первое место среди всех злокачественных

новообразований у женщин. В большинстве случаев он развивается на фоне предраковых изменений - доброкачественной дисплазии молочной железы и папилломы протоков.

Макроскопический рак молочной железы представлен узловатой и диффузной формами, раком соска и соскового поля (болезнь Педжета молочной железы). Узловатый рак - узел диаметром до нескольких сантиметров. В одних случаях узел плотный, пронизан белесоватыми прослойками ткани, проникающими в окружающую жировую клетчатку, в других мягкий, сочный на разрезе, легко распадается. Диффузный рак охватывает железу на значительном протяжении, контуры опухоли обозначены плохо (рис. 17-3, а). Иногда рак прорастает в кожу и образует на ее поверхности грибовидное распадающееся образование - раковую язву. В некоторых случаях опухоль распространяется по поверхности молочной железы, которая становится покрытой плотным панцирем, - панцирный рак (рис. 17-3, б).

Гистологические типы рака молочной железы:

неинфильтрирующий - внутридольковый и внутрипротоковый;

инфильтрирующий.

Неинфильтрирующий (неинвазивный) рак молочной железы - внутридольковый (дольковый рак in situ) (см. рис. 10-15) и внутрипротоковый (протоковый рак in situ) (см. рис. 10-16).

Инфильтрирующий (инвазивный) рак характеризуется разной степенью тканевого и клеточного атипизма, что позволяет выделить разные степени его злокачественности. К этому типу рака относят инфильтрирующий протоковый и дольковый рак, который обычно имеет строение скирра, а также болезнь Педжета (см. Опухоли эндокринных желез и эпителиальных покровов).

Распространение рака молочной железы связано с прорастанием в мягкие ткани. Лимфогенные метастазы появляются в регионарных лимфатических узлах: подмышечных, передних грудных, подключичных, надключичных, окологрудинных. Гематогенные метастазы обнаруживают часто в костях, легких, печени, почках. После удаления рака молочной железы рецидивы появляются поздно, через 5-10 лет.

Опухоли молочной железы Фиброаденома

Фиброаденома — наиболее частая доброкачественная опухоль молочных желез. Может встречаться начиная с подростковою возраста, но чаще всего выявляется у 30 —40-летних женщин.

Фиброаденома обычно представлена безболезненным плотным одиночным узлом с четкими границами. Опухоль растет медленно и, как правило, ее размеры не превышают 3 см. Она не имеет истинной капсулы, но обычно легко «вылущивается» из ткани молочной железы. В редких случаях фиброаденома бывает множественной, при этом некоторые узлы могут достигать 20 см в диаметре. На разрезе опухоль серовато-белая. В ней могут определяться очаги гиалиноза, ослизнения, кальцификаты. Микроскопически фиброаденома представлена протоками и фиброзной стромой. Выделяют 2 основных гистологических варианта фиброаденом молочной железы: интра-каналикулярный и периканаликулярный. При интраканаликулярном варианте пролиферирующая строма сдавливает железистые структуры, которые приобретают вид щелей или ветвящихся полос. В периканаликулярной аденоме строма концентрически окружает протоки, железистые полости при этом имеют округлую или овальную форму. В большинстве случаев при условии полного хирургического удаления фиброаденома не рецидивирует. Риск малигнизации фиброаденом низкий. Прогноз при интра- и периканаликулярной фиброаденоме одинаков.

Филлодная (листовидная) опухоль Филлодная (листовидная) опухоль, как и фиброаденома, имеет эпителиальный и

мезенхимальный компоненты, однако строма опухоли характеризуется повышенной клеточностью и образует листовидные структуры. Филлодная опухоль встречается относительно редко, составляя 0,3—1% от всех первичных опухолей молочной железы. Она обычно диагностируется у женщин 40-50 лет (в более старшем возрасте, чем фиброаденома). Макроскопически филлодная опухоль представлена хорошо отграниченными плотными массами, на разрезе она желто-коричневая или серая, с щелями, напоминающими прожилки листа. Микроскопически определяются протоки, выстланные эпителиальными и миоэпителиальными клетками, в которые интраканаликулярно врастает строма, образуя типичные листовидные структуры. В большинстве случаев опухоль имеет доброкачественный характер, однако нередко наблюдаются рецидивы. Описаны также пограничные и злокачественные филлодныс опухоли, хюкачественной трансформации при этом в большинстве

случаев подвергается стромальный компонент опухоли. Внутрипротоковая папиллома

Внутрипротоковая папиллома образуется в протоках молочной железы. Она имеет вид сосочкового образования с фиброваскулярными выростами, покрытыми двуслойной выстилкой, состоящей из эпителиальных и миоэпителиальных клеток. Клинически проявляется серозными или кровянистыми выделениями из соска. Опухоль чаще одиночная, прогноз при ней благоприятный. В ряде случаев, обычно в молодом возрасте, наблюдается образование множественных внутрипротоковых папиллом, при которых риск развития рака повышается в 4-6 раз.

Рак молочной железы Рак молочной железы является самой частой злокачественной опухолью женщин, он

составляет 22% всех случаев рака у женщин. Наиболее высок риск развития рака в странах с высоким уровнем жизни, где его частота превышает 26%. Чаще всего раком молочной железы заболевают женщины в возрасте 40—60 лет.

Этиология рака молочной железы многофакторная, она включает гормональный дисбаланс, репродуктивные факторы, особенности образа жизни. Риск развития рака молочной железы наиболее высок у женщин с длительным репродуктивным периодом (с ранним наступлением первой менструации и поздней менопаузой), у нерожавших или родивших после 30 лет, больных с гормонально-активными опухолями яичников и после лечения эстрогенами. Ранние беременность и роды, полноценное кормление грудью снижают риск развития рака молочной железы. Высокая частота рака молочной железы в развитых странах обусловлена комплексом факторов, которые эксперты ВОЗ объединяют в понятие «западный образ жизни». Это высококалорийная диета, богатая жирами и белками, низкая физическая активность и, как следствие, ожирение и развитие инсу-линорезистентности. Эти факторы опосредованно через повышение уровня инсулина и инсулиноподобного фактора роста приводят к увеличению периферического синтеза эстрогенов и снижению уровня глобулина, связывающего половые гормоны. Это, в свою очередь, приводит к увеличению содержания в плазме биодоступных эстрогенов. Западный образ жизни подразумевает под собой и ряд упомянутых выше репродуктивных факторов (поздние роды, отказ от кормления грудью).

Анализ факторов риска указывает на ведущую роль повышения уровня эстрогенов при развитии рака молочной железы, что стимулирует пролифера-цию и ингибирует апоптоз эпителия. Риск рака молочной железы повышается при некоторых экзогенных воздействиях (облучении, приеме алкоголя, приеме оральных контрацептивов, заместительной гормональной терапии в менопаузу и др.), но влияние этих факторов менее значимо.

При раке молочной железы велика роль генетических факторов. Семейный характер рака молочной железы прослеживается больше, чем при раках другой локализации. Вероятность развития рака молочной железы у женщины повышена в 2,6 раз, если у ее матери или сестры аналогичный рак развился до наступления менопаузы. При раке, развившемся в постменопаузе, риск повышен в 1,8 раз.

При развитии рака молочной железы придается важное значение генам BRCA1,

локализованному в 17q21, и BRCA2, локализованному в I3ql2.3. Продукты данных генов участвуют в репарации ДНК и в регуляции клеточного цикла. Суммарно риск развития рака молочной железы у женщины с мутацией генов RRCA1 или RRCA2 составляет 50-60%. У 50% больных раком молочной железы выявлены соматические мутации гена р53, у 20% — гена Rh. Высока также частота амплификации генов

HER2/neu, int-2, c-ras, с-тус.

Клиническая картина. Клинически рак молочной железы проявляется наличием пальпируемых узлов, иногда болезненных. При врастании в фасцию грудной клетки узел становится фиксированным. Прорастание опухоли в подкожную клетчатку сопровождается деформацией железы, появлением на коже грубых втяжений. Вовлечение в процесс лимфатических сосудов, дренирующих молочную железу, приводит к лимфедеме, что сопровождается появлением симптома «лимонной корки». Поражение большого числа лимфатических сосудов и узлов сопровождается выраженным отеком, гиперемией, болезненностью молочной железы. Относительно часто рак молочной железы сопровождается деформацией и втяжением соска, выделениями из него.

Основными формами рака молочной железы являются:

•не инфильтрирующий рак: вну! ри протоковый, дольковый рак in situ;

•инфильтрирующий рак;

•болезнь Педжета соска.

Внутри протоковый рак характеризуется ростом атипичного эпителия в пределах протоков. Опухолевые клетки не инвазируют окружающую строму, однако могут распространяться по протокам (интраканаликулярно). Выделяют несколько форм внутрипротокового рака в зависимости от характера роста, основные из них: солидный, папиллярный, криброзный рак и комедо-карцинома.

Дольковый рак in situ характеризуется пролиферацией однотипных клеток со светлой цитоплазмой и округлыми ядрами с отчетливо выраженными ядрышками. Округлые агрегаты таких клеток обнаруживаются в концевых отделах терминальных протоков. Инвазивный протоковый рак является самой частой формой инвазивного рака молочной железы, он составляет 65—80% раков данной локализации. Чаще всего он протекает в форме скирра (фиброзный рак). Опухоль имеет вид плотного узла, на разрезе напоминающего сырой картофель. Микроскопически группы атипичных клеток в виде пластов, тяжей, трубочек располагаются в фиброзной строме. Медуллярный рак представлен мягким серо-красным узлом с участками некроза. Микроскопически опухоль построена из крупных полиморфных клеток, образующих пласты и тяжи, разделенные небольшими прослойками стромы. Характерна выраженная лимфоцитарная инфильтрация стромы с примесью плазматических клеток.

Коллоидный рак относи тельно редок, он преобладает у пожилых женщин. Мягкий опухолевый узел имеет вид бледного голубовато-серого желатина. Микроскопически представлен «озерами» слизи, в которых видны группы опухолевых клеток. Инвазивный дольковый рак составляет, по разным данным, от 3 до 10% всех случаев рака молочной железы. Опухоль обычно плотноэластичная или плотная, на разрезе

серая или белая. В 20% поражение двустороннее. Микроскопически опухолевые клетки мелкие, относительно мономорфные, они формируют тяжи или цепочки, инфильтрирующие фиброзную строму, иногда образуют солидные скопления. Болезнь Педжета соска характеризуется наличием злокачественных эпителиальных клеток среди многослойного плоского эпителия соска и кожи око-лососковой области (ареолы). Опухолевые клетки (клетки Педжета) имеют крупное ядро и широкий ободок светлой или оптически пустой цитоплазмы. В большинстве случаев в подлежащей ткани молочной железы обнаруживается протоковый рак in situ или инвазивный протоковый рак, реже — дольковый рак. Иммуногистохимические исследования показали, что клетки Педжета имеют тот же фенотип, что и клетки подлежащего протокового рака, и отличаются от клеток многослойного плоского эпителия, в котором они расположены. Предполагается несколько механизмов появления опухолевых клеток в пласте многослойного эпителия: а) интраэпителиальная миграция раковых клеток в эпидермис; 6) непосредственное прорастание протокового рака в сосок и ареолу; в) неопластическая трансформация мультипотент-ных клеток, локализованных в базальном слое выстилки молочных протоков и эпидермиса.

Болезнь Педжета проявляется экземоподобными изменениями ареолы и соска, серозным и геморрагическим отделяемым из соска. Позже появляется изъязвление, иногда полностью разрушающее сосок.

Метастазирование рака молочной железы Основной путь оттока лимфы и, следовательно, распространения лимфогенных

метастазов — подмышечные лимфатические узлы. Кроме того, метастазы рака молочной железы обнаруживают в околоключичных, шейных, подлопаточных лимфоузлах. Из внутренних квадрантов грудной железы часть лимфы поступает в средостение в окологрудинные лимфоузлы, а при локализации опухоли в нижних отделах — даже в лимфоузлы брюшной полости.

Гематогенные метастазы в легкие наблюдаются у 60—70% больных. В 30— 40% поражаются печень и кости. Иногда отдаленные метастазы проявляются через много лет после радикального удаления опухоли. Пациенток нельзя считать выздоровевшими в течение 15—20 лет.

Классификация рака молочной железы (сталии рас врос гранения по TNM)

•То — карцинома in situ.

•Т( — опухоль не превышает 2 см в наибольшем поперечнике.

•Т2 — узел 2-5 см с фиксацией к грудной фасции или без таковой.

•Т, — опухоль превышает 5 см в наибольшем поперечнике.

•Т4 — новообразование любого размера, прорастающее стенку грудной клетки.

•N( — увеличенные подвижные лимфатические узлы на стороне пораженной молочной железы.

•N2 — увеличенные подмышечные лимфатические узлы на стороне пораженной молочной железы, спаянные друг с другом или с окружающими тканями.

•N3 — увеличенные над- и подключичные лимфатические узлы на стороне

пораженной молочной железы.

• М, —наличие гематогенных метастазов. Прогноз и отдаленные результаты лечения

Прогноз и отдаленные результаты лечения при раке молочной железы определяются многими факторами. Благоприятен протоз при размере первичной опухоли менее 2 см. Существенно влияет на прогноз характер вовлечения лимфоузлов. При раке без метастазов в подмышечные лимфоузлы 5-летняя выживаемость составляет 80%, при наличии метастазов в 2—3 лимфоузла — 50%, при метастазах в 4—5 лимфоузлов —

21 %.

Выживаемость больных значительно различается в зависимости от гистологического типа и степени зрелости рака. Так, 30-летняя выживаемость при внутрипротоковом раке составляет 74%, при папиллярном раке — 65%, при коллоидном — 58%, при инфильтрирующем протоковом — 34%.

Высокий индекс митотической активности, анэуплоидия раковых клеток являются индикаторами плохого прогноза. Худший прогноз имеют также опухоли с амплификацией онкогенов, особенно c-erb В2. Продукт гена c-erb В2 — онкопротеин HER-2/neu — является рецептором факторов роста из семейства тирозин киназных рецепторов. Сверхэкспрессия данного белка является индикатором плохого прогноза опухоли. «Золотым стандартом» для определения сверхэкспрессии HER-2/neu является реакция флюоресцентной гибридизации in situ (FISH), однако нередко на практике используется более простой и дешевый иммуногистохимический метод определения данного рецептора в ткани опухоли. Определение HER-2/neu необходимо также для решения вопроса о назначении лекарственного препарата, представляющего собой моноклональные антитела к HER-2/ncu.

На тактику лечения и прогноз влияет наличие или отсутствие в опухолевой ткани рецепторов к эстрогенам и прогестерону. Их определение производится в опухолевой ткани иммуногистохимическим метолом. Опухоли с высоким содержанием эстрогеновых рецепторов имеют лучший прогноз. Наличие рецепторов является важным прогностическим признаком для эффекта антиэстрогенной терапии (тамоксифен, оофорэктомия). Наилучший ответ на гормональную терапию наблюдается у опухолей, имеющих рецепторы как к эстрогенам, так и к прогестерону. Иммуногистохимический метод исследования с цитокератинами 8 и 18 используется для определения микрометастазов в лимфатических узлах. Другими возможными прогностическими маркерами при раке молочной железы являются рецепторы к эпидермальному фактору роста, ТФР-а, bcl-2, р27.

Заболевания грудных желез у мужчин Гинекомастия — увеличение грудных желез у мужчин — связано с неполной

регрессией ее закладки и воздействием эстрогенных гормонов. Может развиваться у подростков и пожилых людей на фоне дисбаланса половых гормонов, при синдроме Клайнфельтсра, у пациентов с раком предстательной железы при лечении эстрогенами. Другими частыми причинами гинекомастии являются гормонпродуцирующие опухоли яичек и болезни печени, которая в норме принимает участие в метаболизме эстрогенов. Гинекомастия часто бывает