1 Семестр / 11. Иммунопатология

Часто сочетается с гипоплазией вилочковой железы.

Характеристика:

Значительное уменьшение стволовых кроветворных клеток в костном мозге.

Блок созревания миело-, лимфо- и моноцитов.

Комбинированный дефицит:

А-клеток.

В-клеток.

Т-клеток.

Нейтрофилов.

Прогноз:

Смерть вскоре после рождения.

Основные причины:

Инфекции (сепсис).

Злокачественные опухоли.

Нарушение хемотаксиса нейтрофильных гранулоцитов, обусловленное дисфункцией актина и неспособностью клеток образовывать псевдоподии (синдром «ленивых лейкоцитов»);

Дефицит молекул адгезии (от лат. adhaesio — прилипание) нейтрофилов вследствие дефекта гена β2-цепи интегринов (CD18) или утраты клетками способности синтезировать молекулы селектинов, что приводит, в частности, к нарушению взаимодействий сиалогликопротеина Sgp50 с CD62L (лиганд для L- селектина лейкоцитов) и сиалилLewisх-олигосахарида с CD62E (лиганд для Е- селектина эндотелиальных клеток). В результате нейтрофилы утрачивают способность к адгезии и связанным с ней функциям — миграции и эндоцитозу;

Утрата нейтрофилами способности к киллингу при включении в их цитоплазму аномальных гранул (синдром Чедиака-Хигаси, аномалия Альдера-Рейли), дефиците вторичных (специфических) цитоплазматических гранул или нарушениях продукции факторов респираторного взрыва — активных метаболитов кислорода (супероксидного анион-радикала, перекиси водорода и др.) вследствие недостаточности синтеза внутриклеточных ферментов (НАДФН-оксидазы, миелопероксидазы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), обусловленной аномалиями генов в Х, 1-й, 7-й или 16-й хромосомах. Примером такого рода иммунодефицита является хроническая гранулематозная болезнь, при которой в результате дефекта киллинговой функции нейтрофилов микробы (Staphylococcus, Serratia, Klebsiella, грибы Nocarida, Aspergillus и др.) формируют хронические инфекционные гранулемы в лимфатических узлах, печени и легких.

2.Дефициты системы комплемента (см. ниже)

3.Дефициты антител (см. ниже)

Впервые врожденная недостаточность гуморального типа иммунитета была описана Бруттоном в 1952 году у мальчика, в крови которого отсутствовали γ-

глобулины.

Дети с таким дефектом склонны к повторяющимся гнойным инфекциям.

Обнаружена врожденная недостаточность IgA и IgG.

У детей выявляется склонность к инфекциям дыхательных путей.

Дефицит IgG также отмечен у недоношенных детей, у которых повышенная склонность к инфекциям хорошо известна.

Нарушения переключения синтеза IgM на IgG

Как первичный иммунодефицит, характеризуется длительным синтезом IgM.

Считается, что возбудители кишечных инфекций не обеспечивают длительный иммунитет, так как не формируются клетки иммунологической памяти.

4.Т-дефициты (см. ниже)

5.Комплексные иммунодефициты (см. ниже).

Нарушения гуморального и клеточного иммунитета, как правило, выявляются сразу после рождения или в первые годы жизни.

Недостаточность гуморального иммунитета проявляется рецидивирующими тяжело протекающими инфекционными процессами, вызванными инкапсулированными микроорганизмами.

Недостаточность клеточного иммунитета проявляется тяжёлыми, прежде всего оппортунистическими инфекциями, вирусными и грибковыми процессами.

При обследовании детей с иммунодефицитом обнаруживаются следующие симптомы:

Снижение массы тела

Задержка развития

Органомегалия

Дерматиты

Кандидоз слизистой оболочки рта.

При первичных дефицитах клеточного иммунитета превалируют вирусные и грибковые заболевания. Ослабление гуморальной защиты организма обычно проявляется повышенной чувствительностью к бактериальным агентам. Комбинированные иммунодефициты сопровождаются как вирусными, так и бактериальными осложнениями. 1

Манифестные формы первичных иммунодефицитных состояний проявляются на первом или втором году жизни гнойничковыми поражениями кожи и слизистых оболочек, рецидивирующими инфекциями органов дыхания, мочевыводящих путей, кишечника, которые в ряде случаев (тяжелые формы) при отсутствии адекватной терапии могут приводить к летальному исходу. Однако если рассмотреть проблему более широко, с учетом слабо диагностируемых минорных форм, и принять во внимание неустойчивость равновесия популяционных наборов HLA и наиболее часто встречающихся патогенов в среде обитания данной популяции (от чего зависит сила

иммунного ответа), то можно констатировать, что по большей части все иммунодефициты — первичные.

4. Вторичные (приобретенные) иммунодефицитные состояния. Патогенетическая классификация.

Definition

Вторичный (приобретённый) иммунодефицит – это патологическое состояние,

при котором дефект одного или нескольких механизмов иммунного ответа приводит к нарушению иммунной системы в целом. Оно развивается на фоне основного заболевания. 3

Вторичные (приобретенные) иммунодефициты наблюдаются:

1.При старении организма (после 60 лет возрастает склонность к инфекционным и опухолевым процессам).

2.При действии неблагоприятных экологических факторов (загрязнение воздуха, пищи) и производственных вредностей.

3.При недостаточном и избыточном питании, дефиците витаминов.

4.При инфицировании вирусом СПИДа.

5.При стрессе (у спортсменов), при шоке, опухолях.

6.При сахарном диабете.

7.При потере больших количеств белка (нефротический синдром, обширные ожоги, энтеропатии).

8.При голодании.

9.При действии ионизирующих излучений и интоксикациях (бензол, толуол).

10.При передозировке лечебных воздействий (γ-облучение, цитостатики, стероиды).

11.При хроническом лимфолейкозе, миеломе, макроглобулинемии Вальденстрема нарушается преимущественно В-система иммунитета.

12.При лимфогранулематозе, лепре, вирусных инфекциях страдает преимущественно Т- система иммунитета.

Вцелом по механизму развития иммунодефициты можно разделить на следующие группы:

1.В результате непосредственного поражения системы иммунитета (СПИД, действие цитостатиков, бензола, ионизирующих облучений, лейкозы).

Классический пример приобретенного иммунодефицита — инфицирование вирусом СПИДа, происходящее половым путем или при различных инъекциях жидкостей.

Definition

Гаммапатии – расстройства иммунной системы, наблюдаемые при различных патологических процессах и характризующиеся увеличением гамма-глобулинов в крови.

Причины увеличения гамма-глобулинов:

Появление клона клеток, синтезирующих:

Отдельные группы иммуноглобулинов.

Иммуноглобулины с измененной структурой.

Отдельные цепи иммуноглобулинов (Р.В. Петров).

Классификация иммуноглобулинов по происхождению:

Моноклональные иммуноглобулины:

Увеличивается один класс иммуноглобулинов или их цепи.

Клинические проявления:

Злокачественные новообразования:

Миелома Вальденстрема.

Злокачественная лимфома.

Плазмоцитома.

Преимущественное увеличение иммуноглобулинов:

IgG.

IgA.

Поликлональные иммуноглобулины:

Наблюдается множество участков плазмоклеточного перерождения костного мозга.

Клинические проявления и последствия:

Общие эффекты увеличения гамма-глобулинов

Повышение вязкости крови.

Кровоточивость (за счет связывания с плазменными факторами крови).

Нарушение микроциркуляции.

Усиление преципитации при температуре ниже 37 °C.

Протеинурия.

Возможные осложнения

Переломы костей.

Присоединение инфекций.

Диагностика дефицита гуморального звена иммунитета:

Диагноз ставится на основании:

определения уменьшения содержания IgG, IgA, IgM в сыворотке крови;

сопоставления лабораторных данных с клиническими:

анализ частых инфекционных заболеваний.

Спектр нарушений:

иммунологические нарушения и клинические проявления варьируют в значительных пределах.

Типичные клиниколабораторные признаки:

Гипоплазия и атрезия лимфоидных органов:

миндалин;

лимфатических узлов.

Снижение СОЭ:

вне связи с инфекцией.

Первичные дефекты гуморального звена иммунитета:

Агаммаглобулинемия с дефицитом В-клеток.

Общая вариабельная иммунная недостаточность.

Агаммаглобулинемия с гипер-IgM.

Редкие виды агаммаглобулинемии (MgA, mgA).

Транзиторная гипогаммаглобулинемия младенческого возраста.

Селективный дефицит IgA.

Агаммаглобулинемия с дефицитом В-клеток:

Частота:

составляет 61% всех случаев тотального дефицита антител.

Иммунологические характеристики:

стойкое снижение концентрации IgG в сыворотке (ниже 200 мг/дл);

отсутствие IgM, IgA, IgE, IgD;

глубокий дефицит В-клеток (CD19-CD22, CD72):

менее 1% от общего числа циркулирующих лимфоцитов.

Распространенность:

наиболее часто встречается Х-сцепленный тип заболевания (85%).

Генетика:

ген, локализованный на Xq21.3-22:

кодирует брутоновскую тирозинкиназу;

отвечает за развитие заболевания у мальчиков.

мутации в генах, кодирующих пре-В-клеточный рецептор:

приводят к развитию заболевания у девочек.

Клиническая картина:

повторные гнойные инфекции;

манифестация у детей со второго полугодия жизни.

Основные проявления:

бронхолегочные заболевания (практически в 100% случаев);

гнойные инфекции ЛОР-органов.

Объективные признаки:

гипоплазия нёбных миндалин;

гипоплазия периферических лимфатических узлов.

Общая вариабельная иммунная недостаточность:

Частота:

второе по частоте встречаемости заболевание среди тотального дефицита антител.

Иммунологические характеристики:

стойкое снижение суммарной концентрации иммуноглобулинов в сыворотке (ниже 300 мг/дл);

уровень IgG:

менее 250 мг/дл;

нормальное или умеренно сниженное количество В-клеток.

у части больных: В-клетки полностью отсутствуют.

клеточный иммунитет (Т-клетки) обычно сохранен

Генетика:

отсутствие общего генетического дефекта;

полиморфный характер иммунологических проявлений:

подтверждает гетерогенную природу болезни.

Возраст и пол:

манифестация возможна в любом возрасте;

поражает лиц обоих полов.

Клиническая картина:

сходна с проявлениями агаммаглобулинемии.

частые гнойные инфекции.

возможные аутоиммунные заболевания.

часто развиваются:

агранулоцитоз;

тромбоцитопения.

Агаммаглобулинемия с гипер-IgM:

Варианты:

аутосомно-рецессивный:

связан с мутацией в гене AID;

Х-сцепленный:

дефект гена на Xq26,27;

приводит к аномалии CD40-лиганда.

Наследование:

70% случаев – Х-сцепленный вариант;

остальные – аутосомно-рецессивный тип.

Иммунологические характеристики:

выраженное снижение концентрации IgG, IgA, IgE;

резко повышенный уровень IgM;

количество В-клеток (CD19-CD22):

нормальное или субнормальное.

Клинические проявления:

манифестация в раннем детском возрасте;

сходство с другими глубокими дефектами антителопродукции.

Частые осложнения:

аутоиммунные цитопении.

Транзиторная младенческая гипогаммаглобулинемия:

Клинические проявления:

мягкие;

преобладание «малых» инфекций:

повторные ОРЗ;

отиты;

фурункулез и др.

Иммунологическая диагностика:

снижение уровня одного или нескольких изотипов иммуноглобулинов у детей от 1 до 5 лет:

IgG – ниже 500 мг/дл;

IgA – ниже 20 мг/дл;

IgM – ниже 40 мг/дл.

Селективный дефицит IgA:

Клиническая картина:

повторные инфекции дыхательных путей;

поражения ЛОР-органов.

Осложнения:

повышенная частота аллергических заболеваний;

склонность к аутоиммунным патологиям.

Диагностические критерии:

изолированное снижение концентрации IgA в сыворотке (до 5 мг/дл);

нормальные уровни других изотипов иммуноглобулинов.

Особенности легких форм дефицита иммуноглобулинов

Отличие от синдромов тотального дефицита антител:

менее выраженная клиническая картина;

отсутствие тяжелых повторных инфекций.

Возможное течение:

транзиторная младенческая гипогаммаглобулинемия и селективный дефицит IgA:

могут не иметь клинических проявлений;

выявляются при случайном лабораторном обследовании у асимптоматичных детей.

6. Иммунодефицитные состояния, связанные с нарушениями в системе Т-лимфоцитов: причины, механизмы развития, проявления. Комбинированные иммунодефициты. Последствия.

Т-дефициты проявляются количественной и функциональной недостаточностью Т- лимфоцитов. Факторами такого рода иммунодефицитов являются:

аплазия или дисплазия тимуса на этапе эмбриогенеза (синдром Ди-Джорджи, синдром Незелофа);

нарушение пролиферации Т-лимфоцитов и Т-клеточной ДНК-репарации,

связанное с аномалией генов в хромосомах 11q22-23 (синдром Луи-Бар или атаксиятелеангиэктазия) или 10р;

дефицит внутриклеточных ферментов: аденозиндезаминазы (мутация гена в хромосоме 20q13-ter) и пуриннуклеозидфосфорилазы (мутация гена в хромосоме 14q13.1), при недостатке которых в Т-лимфоцитах накапливаются токсичные метаболиты метилирования (S-аденозилгомоцистеин) и пуринового обмена (dATP, dGTP), подавляющие пролиферацию и индуцирующие гибель (апоптоз) Т-клеток;

дефицит синтеза цитокинов и цитокиновых рецепторов (так называемые цитокиновые дефициты), связанные с мутациями гена в Х-хромосоме (Xq13), гена, кодирующего белок JAK (Янус-киназы) Т-лимфоцитов, передающий сигнал для γ-цепи рецепторов цитокинов (IL-2R, IL-4R, IL-7R, IL-9R, IL-15R, IL-21R) и гена IL-7Ra,

локализованного в хромосоме 5р13;

снижение экспрессии TCR — поверхностных антигенсвязывающих рецепторов на Т- лимфоцитах при мутациях генов RAG-1 и RAG-2 в хромосоме 11р13, кодирующих рекомбинацию генов V, D, J TCR;

дефицит CD45 (тирозинспецифическая фосфатаза) вследствие дефекта гена 1q3/PTPRC, что приводит к нарушению связывания TCR с корецепторами CD4 или CD8 Т-лимфоцитов и снижению эффективности прохождения антигенного сигнала внутрь клетки.

Синдром Незелофа

Группа первичных иммунодефицитных состояний:

Характеристика:

Повторные бактериальные, грибковые, протозойные, вирусные инфекции.

Гипоплазия вилочковой железы.

Угнетение клеточного (Т-клеточного) и гуморального (В-клеточного) иммунитета.

Содержание Ig может быть нормальным.

Синонимы:

Тимусная алимфоплазия незелофского типа.

Клеточный иммунодефицит с нарушением синтеза Ig.

Аплазия тимуса.

Комплексные иммунодефициты

Синдром Шедьяка-Хигаси

Причина:

Наследуемая аномалия Шедьяка Штайнбринка Хигаси (214450, 214500).

Блокада пролиферации миелостволовой клетки.

Последствия:

Дефекты фагоцитоза.

Гипогаммаглобулинемия.

Нейтропения.

Тромбоцитопения.

Характерные изменения:

Низкая активность миелопероксидазы.

Торможение хемотаксиса.

Патологические изменения гранул и ядер лейкоцитов.

Дефекты гранул с положительной пероксидазной реакцией.

Цитоплазматические включения (тельца Деле).

Клинические проявления: