1 Семестр / Рейтинг №1 +

активацией проапоптотических членов семейства Вс1-2 и снижением синтеза Вс1-2

и Bcl-XL.

Повреждение ДНК При повреждении ДНК протеин р53 аккумулируется в клетках, что приводит к

выходу клетки из клеточного цикла (в фазе G1), чтобы предоставить время для репарации ДНК. Однако, если повреждение слишком обширно и не поддается восстановлению, р53 запускает апоптоз, главным образом стимулируя сенсоры, которые активируют Вах и Вак, и синтез проапоптотических членов семейства Вс1- 2. При мутации или отсутствии р53 (как при определенных формах рака), этот протеин не способен стимулировать апоптоз, что позволяет клеткам с поврежденной ДНК оставаться в живых. В таких клетках повреждение ДНК может завершаться мутациями или транслокациями, приводящими к малигнизации. Накопление белков с нарушенным фолдингом Во время нормального синтеза протеина шапероны в ЭП Р контролируют

правильность фолдинга (упаковки) вновь синтезируемых протеинов. Однако, если неупакованные или неправильно упакованные белки аккумулируются в ЭПР из-за наследственных мутаций или стрессов, они индуцируют ЭПР-стресс, запускающий многие клеточные реакции, все вместе называемые реакцией на протеины с нарушенным фолдингом При этом происходит активация каспаз, ведущая к апоптозу. Внутриклеточное накопление протеинов с нарушенным фолдингом, вызванное мутациями, старением или неизвестными экологическими факторами, считается признаком многих нейродегенеративных заболеваний, включая болезни Альцгеймера, Гентингтона и Паркинсона и, возможно, сахарный диабет 2-го типа. Депривация глюкозы, кислорода и стресса (например, высокая температура) также завершаются неправильным фолдингом белка, приводящим в конечном итоге к клеточному повреждению и апоптозу.

Апоптоз аутореактивных лимфоцитов Лимфоциты, способные к распознаванию аутоантигенов, имеются у всех людей. Если

эти лимфоциты взаимодействуют с аутоантигенами, клетки погибают путем апоптоза. Нарушение апоптоза аутореактивных лимфоцитов – одна из причин аутоиммунных болезней.

Цитотоксический Т-лимфоцитарный апоптоз Цитотоксические Т-лимфоциты (цТЛ) распознают чужеродные антигены,

представленные на поверхности инфицированных клеток хозяина и опухолевых клеток. После активации протеаз, содержащихся в гранулах цТЛ и называемых гранзимами. они входят в клетки-мишени. Гранзимы расщепляют протеины в остатках аспартата и приобретают способность активировать клеточные каспазы. Таким образом, цТЛ уничтожают клетки-мишени прямо индуцируя эффекторную фазу апоптоза, без привлечения митохондрий или рецепторов смерти. цТЛ также экспрессируют FasL на поверхности клеток-мишеней и могут уничтожать клетки-мишени лигандированием Fas-рецепторов.

Нарушения регуляции апоптоза в патологии и его клиническое значение Нарушение регуляции апоптоза приводит к возникновению дисбаланса между

процессами митоза и гибели клеток в тканях, что воздействует на тканевой гомеостаз и обнаруживается при многих заболеваниях. Выделяют 3 варианта нарушений регуляции апоптоза при различных заболеваниях человека.

•Чрезмерный апоптоз по сравнению с пролиферацией, что приводит к избыточной клеточной гибели (например, ВИЧ-инфекция, фульминантные формы гепатитов В и С) или к атрофии (нейродегенеративные заболевания, хроническая ишемия миокарда.

•Недостаточный апоптоз по отношению к уровню пролиферативных процессов, что наблюдается при гиперпластических процессах, опухолевом росте, а также аутоиммунных болезнях. Снижение уровня апоптоза в тканях способствует выживанию мутированных клеток и может способствовать развитию опухолей, что наблюдается при мутациях р53 и в гормонально-зависимых карциномах молочной железы, предстательной железы и яичника. Недостаточный апоптоз «запрещенных» клонов, активированных по каким-либо причинам В-лимфоцитов, продуцирующих аутоантитела, может приводить к развитию аутоиммунных болезней.

•Незавершенный апоптоз в связи с отсутствием фагоцитоза апоптозных телец, что можно считать проявлением его патологии при опухолевом росте. В свою очередь незавершенный апоптоз с последующим аутолизом апоптозных телец, приводящим к выходу клеточных онкогенов, факторов роста, цитокинов может быть источником митогенетических факторов, стимулирующих пролиферацию живых опухолевых клеток.

Значение апоптоза для клиники велико, поскольку его развитие связано с большинством обшепатологических процессов. Особое значение апоптоз имеет для развития атрофии, иммунопатологических процессов, воспаления и опухолевого роста. Примерами апоптоза в условиях патологии могут служить процессы атрофии паренхимы органов после обтурации выводных протоков (атрофия поджелудочной и околоушной слюнной железы) или мочеточников (атрофия почек при гидронефрозе). Апоптоз может развиваться при повреждающем действии вирусов на клетки. Например, при вирусных гепатитах отмечается апоптоз гепатоцитов – тельца Каунсильме на. Апоптоз клеток воспалительного инфильтрата наблюдается в очагах иммунного (лимфоциты) и гнойного (полиморфно-ядерные лейкоциты) воспаления. Гибель В- и Т-лимфоцитов, а также смерть клеток-мишеней в ходе реакций клеточного иммунитета и отторжения трансплантата также происходит путем апоптоза. Апоптоз развивается в корковых клетках тимуса при воздействии кортикостероидных гормонов и формировании имуннологической толерантности. Большое значение апоптоз имеет при опухолевом росте и может быть искусственно усилен химиотерапевтическими и лучевыми воздействиями на опухоль.

Смерть клеток при ишемии Ишемия – снижение или полное прекрашение кровообращения в органах. В

зависимости от степени выраженности и продолжительности вызывает развитие разных вариантов смерти клеток. При незначительной степени ишемии, а также в случаях ее хронического течения ишемизированные клетки подвергаются атрофии и

апоптозу. При остро развивающейся выраженной ишемии в органах возникают различные варианты некроза: инфаркт (коагуляционный и колликвационный некроз) и гангрена (сухая и влажная). Ишемическая смерть клеток является наиболее часто встречающимся вариантом их гибели. Она закономерно развивается в органах и тканях при различных заболеваниях сердца и сосудов, прежде всею при ишемической болезни сердца (ИБС), цереброваскулярных заболеваниях, атеросклерозе, гипертонической болезни, васкулитах.

Морфогенетическая особенность смерти клеток при ишемии обусловлена тем, что разрушение ультраструктур в результате аноксии начинается с повреждения митохондрий, приводящего к энергетическому дефициту, активации анаэробного гликолиза, нарушению работы ионных помп и накоплению Са2 в клетках, активации Са2-зависимых фосфолипаз и протеаз, разрушающих мембраны.

Свободнорадикальная смерть клеток Свободные радикалы – нестабильные высокореактивные ионы или молекулы,

имеющие неспаренный электрон во внешнем электронном слое. Единожды образовавшись, они образуют новые свободные радикалы, сами выступая в роли катализаторов этих реакций. Наиболее известные свободные радикалы представляют производные кислорода. К ним относят супероксиданион-ради-кал (О, •), пероксид водорода (Н,О,) и гидроксильный радикал (ОН).

Кислородные радикты образуются в малых количествах в норме как побочный продукт клеточного дыхания. Однако, едва образовавшись, свободные радикалы в здоровой клетке связываются естественными антиоксидантами и нейтрализуются под действием защитных ферментов. Если эти физиологические защитные механизмы не срабатывают, то свободные радикалы на-капливаются в клетке, достигая токсической концентрации. Кислородные радикалы также образуются лейкоцитами, которые используют эти реактивные молекулы для уничтожения бактерий.

Супероксиданион-радикал инактивируется под действием супероксиддис-мутазы, а пероксид водорода – под действием каталазы и глутатион пероксидазы.

Свободные радикалы повреждают клетку различными способами, однако наиболее важные из них следующие:

•перекисное окисление липидов; результатом этого процесса становится повреждение мембран;

•«сшивание» белков, в результате чего происходит инактивация ферментов;

•разрыв молекул ДНК, что ведет к нарушению процесса транскрипции и к появлению мутаций.

Смерть клеток при действии ионизирующей радиации Радиационное поражение может быть прямое или косвенное. Прямое радиационное

поражение непосредственно вызывает повреждение клеточной ДНК, мембран, других структур клетки. Косвенное радиационное поражение в первую очередь вызывает продукцию активных радикалов кислорода в пораженной клетке, которые являются очень токсичными и повреждают не только радиоактивно пораженные клетки, но и соседние клетки тоже. Радиационное поражение высокой силы –

обычно смертельно и приводит к гибели клеток путем некроза и апоптоза. В то время как низкоэнергетическое радиационное поражение может вызывать гибель клеток или мутации, которые могут приводить к их злокачественному преобразованию. Существуют внешнее и внутреннее воздействия радиации на организм. Наибольшие трудности вызывает внутреннее облучение, когда радиоактивные вещества способны поступать в организм через легкие при дыхании, вместе с пищей, через повреждения

иразрывы на теле и непосредственно проникая через здоровую кожу. Попавшие в легкие радиоактивные частицы практически не выводятся из организма естественным путем и в зависимости от размеров ядерных частиц они могут оседать

изадерживаться в различных участках дыхательной системы. Частицы, диаметр которых меньше 0,5 мкм, в легких практически не задерживаются.

Излучение приводит к разрыву ДНК. В дополнение к молекулярным изменениям может развиваться воспалительный синдром, инициированный высвобождением свободных радикалов. Другой источник повреждения ткани при радиации представляют нейтрофилы, макрофаги и лимфоциты, которые поступают в интерстиций и альвеолярные пространства. Поражения кровеносных сосудов приводят к выходу белков плазмы в экстраваскулярные зоны, и этот транссудат может инициировать фиброз. Эти особенности инициального повреждения легочных тканей при радионуклидных поражениях и лежат в основе развивающихся в легких патологических процессов. В случае мелких размеров частиц и повреждения слизистой мелких бронхов, бронхиол и альвеол возникают бронхиты, бронхиолиты и идиопатический фиброзиру-юший альвеолит (ИФА). Накопление радионуклидов в интерстиции, а также хроническое воспаление приводят к возникновению очагового

идиффузного интерстициального пневмосклероза. Развивающийся фиброз также благоприятствует накоплению в легочной ткани радиоактивного материала, поскольку ведет к нарушениям лимфо- и кровообращения в легочной ткани.

41. Нарушения содержания тканевой жидкости: определение, виды, патогенетические факторы. Виды отеков в зависимости от причины заболевания. Клиническое значение.

Проявления хронической правожелудочковой сердечной недостаточности:

Отеки нижних конечностей

Мускатная печень

Цианотическая индурация почек и селезёнки

Водянки полостей (асцит – водянка брюшной полости, гидроторакс,

гидроперикардий)

Анасарка – генерализованные отеки подкожной клетчатки

Отек головного мозга

Причины:

Сердечная недостаточность

Инфекционные поражения (энцефалиты, менингит)

Инфаркты и кровоизлияния головного мозга

Травма головного мозга

Опухоли головного мозга

Отёки:

Четыре причины:

Повышенное гидростатическое давление – нарушение оттока

Сниженное онкотическое давление

Обструкция лимфатических путей

Нарушенное осмотическое давление (задержка натрия и воды)

Нарушения содержания тканевой жидкости:

Нарушение водного баланса организма называется дисгидрия. Вода составляет 60 —65% массы тела человека, и жизнь может происходить нормально только при сохранении водного баланса, когда количество выделяемой из организма воды соответствует количеству потребляемой воды. Дисгидрия может быть:

внеклеточной;

внутриклеточной.

Гипогидратация:

развивается когда выведение воды превышает её поступление и возникает отрицательный водный баланс, приводящий к обезвоживанию (эксикоз).

Гипергидратация:

развивается когда поступление воды превышает её выведение и возникает положительный водный баланс.

Отёк — избыточное накопление жидкости в тканях и полостях. Отёки могут быть:

местными (локализованными) — в ограниченном участке тела (в одной конечности или одном органе);

генерализованными (общими).

В зависимости от локализации отёков используют специальные названия:

Анасарка — скопление жидкости в межклеточных пространствах кожи и подкожной клетчатки;

Водянка — скопление жидкости в полостях тела:

Асцит — брюшная полость;

Гидроторакс — плевральная полость;

Гидроперикард — полость сердечной сумки.

Отёки бывают:

внеклеточные (внеклеточный отёк) — избыток жидкости во внеклеточном пространстве;

внутриклеточные (внутриклеточный отёк) — избыток жидкости внутри клеток.

Они обычно возникают либо при повышении осмотического и онкотического давления в клетках, либо при снижении осмотического и онкотического давления во внеклеточной среде.

При значительном накоплении жидкости повреждается цитолемма клеток и происходит их гибель.

Клиническое значение отёков:

При накоплении жидкости в тканях орган увеличивается в объёме, что влечёт снижение свободной ёмкости серозных полостей и нарушение функций отёчных органов и тканей.

Отёчная жидкость легко инфицируется.

Отёки органов дыхания и центральной нервной системы (гортань, лёгкие, головной мозг) могут представлять угрозу жизни больного.

Патогенетические факторы развития отёков:

Гидродинамический фактор:

При повышении давления в венозном отделе капилляра снижается резорбция жидкости из межклеточного пространства в сосудистое русло, что приводит к её накоплению в тканях и развитию механического (застойного) отёка.

Может наблюдаться при сердечной недостаточности:

Левожелудочковая недостаточность приводит к повышению давления в лёгочных венах и развитию отёка лёгких.

Правожелудочковая недостаточность вызывает генерализованные отёки вследствие возрастания давления в венах большого круга кровообращения.

Локальные отёки возникают при закупорке или сдавлении вен, где нарушается отток венозной крови.

Лимфогенный фактор:

Отёки развиваются вследствие нарушений лимфообразования и лимфооттока, что может быть обусловлено:

закупоркой лимфатических сосудов (тромбы, паразиты при филяриатозе, клетки опухоли);

сдавлением лимфососудов рубцами, жидкостью, увеличенными лимфатическими узлами;

врождённым сужением лимфатических сосудов.

Повышение центрального венозного давления препятствует оттоку лимфы, усиливая задержку жидкости в тканях.

Динамическая лимфатическая недостаточность возникает при усиленном образовании лимфы (голодание, нефротический синдром) при ограниченной возможности её оттока, часто приводя к генерализованным отёкам.

При длительном нарушении лимфооттока происходят необратимые фиброзные изменения кожи и подкожной клетчатки, развивается деформация органа — слоновость.

Онкотический фактор:

Отёки возникают при снижении онкотического давления крови (гипоонкотия плазмы) и/или при повышении онкотического давления межклеточной жидкости.

Гипоонкотия плазмы крови обусловлена гипопротеинемией, прежде всего снижением концентрации альбуминов:

гипопротеинемия может быть результатом нарушения синтеза белка (гепатиты, цирроз печени), белкового голодания;

потеря белка с мочой при нефротическом синдроме;

избыточное выделение белка с калом при нарушении переваривания и всасывания.

Гипоонкотия плазмы крови приводит к повышению фильтрационного давления на всём протяжении сосудистого русла, поэтому онкотические отёки чаще генерализованы, но проявляются наиболее выраженно там, где тканевое давление низкое.

Онкотический фактор играет первостепенную роль в развитии нефротических, печёночных, кахектических и других отёков.

Гиперонкотия межклеточной жидкости может возникать при:

повышении проницаемости сосудистой стенки и выходе в ткань богатого белком фильтрата;

усилении катаболических процессов, что увеличивает количество мелкодисперсных гидрофильных веществ.

Способность белков удерживать воду зависит от ионного состава — концентрации H , Cl , Ca² и др.

Осмотический фактор:

Отёк развивается в результате повышения осмотического давления в межклеточной жидкости.

Осмотическое давление плазмы крови остаётся постоянным, и его снижение, достаточное для развития отёка, несовместимо с жизнью.

Основная причина увеличения содержания натрия в межклеточной жидкости

— гиперсекреция альдостерона и дезоксикортикостерона, что способствует задержке натрия и воды в тканях.

Гиперосмия тканей эндокринного генеза может возникать при нарушениях микроциркуляции, снижении вымывания осмоактивных метаболитов (лактат, пируват) и ионов из тканей.

Повреждение клеток (гипоксия, ишемия) сопровождается выходом ионов и их накоплением в межклеточном пространстве.

Увеличение диссоциации солей (ацидоз) может привести к гиперосмии тканей.

Осмотический фактор важен в развитии нефритических, сердечных и других отёков.

Мембраногенный фактор:

Повышение проницаемости сосудистой стенки способствует выходу жидкости из микрососудов в межклеточное пространство.

Это происходит под действием биологически активных веществ (гистамин, серотонин, брадикинин, простагландины и др.), которые увеличивают межэндотелиальные щели.

Прямое повреждение эндотелия (физические, химические, биологические факторы) также повышает проницаемость стенки сосудов и быстро вызывает отёк.

Мембраногенный фактор является инициальным в развитии аллергических, токсических, ангионевротических и других отёков.

Виды отёков в зависимости от причины заболевания:

Сердечные отёки:

Являются следствием сердечной недостаточности.

Все перечисленные патогенетические факторы принимают участие, но ведущим является гидродинамический фактор, поэтому такие отёки часто называют застойными.

Почечные отёки:

Нефротические отёки:

Инициальный фактор — онкотический (гипоонкотия плазмы крови) вследствие избыточного выведения альбуминов с мочой (альбуминурия).

Усиленная фильтрация жидкости из капилляров в межклеточное пространство приводит к снижению объёма циркулирующей крови (гиповолемия).

Гиповолемия вызывает повышение секреции альдостерона и АДГ; что приводит к гипернатриемии и гиперволемии.

Может формироваться динамическая лимфатическая недостаточность, когда лимфатические сосуды не справляются с оттоком резко увеличенного объёма лимфы.

Нефритические отёки:

Возникают на ранней стадии острого диффузного гломерулонефрита — инфекционно-аллергического поражения почечных клубочков.

Характерно генерализованное поражение капилляров, что повышает проницаемость стенки микрососудов и формирует отёк.

Снижение почечного кровотока активирует систему ренин-ангиотензин- альдостерон, задержку натрия и воды в крови и тканях.

Снижение клубочкового кровотока уменьшает мочеобразование, вызывая гиперволемию.

Гиперволемия приводит к разведению белка в плазме крови; вместе с умеренной протеинурией это снижает онкотическое давление крови.

Повышенная проницаемость сосудистой стенки способствует выходу белка в ткани и усиливает гипоонкотию плазмы.

Кахектические отёки (при голодании):

Формируются в третьей стадии общего или белкового голодания, когда организм начинает использовать структурные белки для поддержания жизнедеятельности:

Сначала белки крови (альбумины), затем белки тканей, в том числе сосудистых мембран.

Таким образом, первичным является онкотический фактор: гипоонкотия плазмы крови.

В дальнейшем гиповолемия может активировать систему альдостерона и АДГ,

вовлекая осмотический фактор.

Распад белков сосудистой стенки и повышение их проницаемости включают

мембраногенный фактор.

В состоянии кахектической комы или голодного обморока при сердечнососудистой недостаточности подключается гидродинамический фактор.

Печёночные отёки:

Не описаны детально в представленном материале; не могут быть раскрыты из представленного материала.

Ангионевротические отёки:

Инициальным фактором является мембраногенный фактор, когда биологически активные вещества (гистамин, серотонин и др.) повышают проницаемость сосудистой стенки.

Детали механизма и клинических особенностей не представлены.

Аллергические отёки:

Также связаны с мембраногенным фактором, вызванным действием аллергических агентов, увеличивающих проницаемость сосудов.

Конкретные данные о локализации и особенностях отсутствуют.

Токсические отёки:

Развиваются под влиянием мембраногенного фактора при попадании токсических веществ, повреждающих эндотелий и повышающих проницаемость сосудистой стенки.

Детальная информация в материалах отсутствует.

Другие виды отёков:

Возможны иные виды (например, при инфекционных, онкологических заболеваниях), но в представленных фрагментах не описаны полностью. Не могут быть раскрыты из представленного материала.

Клиническое значение:

Отёки чаще всего свидетельствуют о серьёзных нарушениях в организме,

поскольку избыточное накопление жидкости:

вызывает увеличение объёма органов и нарушение их функций;

снижает свободную ёмкость серозных полостей, что может нарушать дыхание и сердечную деятельность;

повышает риск инфицирования отёчной жидкости.

Опасны отёки гортани, лёгких, мозга, так как они могут быстро привести к

угрозе жизни больного.

Генерализованные отёки при сердечной или почечной недостаточности ухудшают общее состояние и требуют своевременной диагностики и лечения.

Sources ​

Нарушение водного баланса Нарушение водного баланса организма называется дисгидрия. Вода составляет 60—

65% массы тела человека и высших животных, и жизнь может происходить нормально только при сохранении водного баланса, когда количество выделяемой из организма воды соответствует количеству потребляемой воды. Дисгидрия может быть:

•внеклеточной;

•внутриклеточной.

Основными видами нарушения водно-электролитного баланса являются.

•Гипогидратация, когда выведение воды из организма превышает ее поступление и развивается отрицательный водный баланс, приводящий к обезвоживанию (эксикозу).

•Гипергидратация, когда поступление воды в организм превышает ее выведение и развивается положительный водный баланс.

•Отек — избыточное накопление жидкости в тканях и полостях. Отеки могут быть:

— местными (локализованными) — в ограниченном участке тела (в одной конечности или одном органе);

— генерализованными (общими).

В зависимости от локализации отеки носят различные названия. Скопление жидкости в межклеточных пространствах кожи и подкожной клетчатки называется анасарка, в полостях — водянка. Патологическое накопление жидкости в брюшной полости получило название асцит, в плевральной полости — гидроторакс, в полости сердечной сумки — гидроперикард.

Хотя избыток жидкости обычно локализуется во внеклеточном пространстве (внеклеточный отек), вода в избытке может располагаться и/или в клетках (внутриклеточный отек). Внутриклеточные отеки обычно возникают либо при повышении осмотического и онкотического давления в клетках, либо при падении осмотического и онкотического давления во внеклеточной среде. Отек может быть настолько значительным, что приводит к разрыву цитолсммы клеток и их гибели. При накоплении жидкости в тканях орган увеличивается в объеме, скопление жидкости в серозных полостях сопровождается уменьшением их свободной емкости и нарушением функций отечных органов и тканей. Отечная жидкость легко инфицируется. Отеки гортани, легких, мозга могут представлять угрозу жизни больного.